Способ получения производных алканаламина или их солей в форме рацемата или оптическиактивного антипода

Способ получения производных алканаламина или их солей в форме рацемата или оптическиактивного антипода

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАУЕНвУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 596161 (61) Дополнительный к патенту

2 (51) М. Кл.

С 07 С 93/04 (22) Заявлено 10.02.76 (21) 2129513/2319295/

/23-04 (23) Приоритет 0904 75 t (32) 30 ° 04 ° 74

Гоордарвтввпнын комнтвт

Совета Ынннотров СССР по долам нэобрвтоннй н отнрытпй (31) (33)Великобритания (53) УДК 547.233.07 (088.8) (43) Опубликовано 2802 8. Бюллетень ¹8 (45) Дата опубликования описания06.02.78 (72) Авторы

Иностранцы

Ивобретения Ласзло Бережи, Пьер Югон, Жак дЮоль.и Мишель Буланже (Франция) Иностранная фирма

p1l) заявители "сьянс юньон э ко и . сосьете Франсэз де Решерш введикаль (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА или их сОлей B ФОРие рАНКМАТА ивти Оптически

AKTHBHOI O АНТИПОДА

РоС

С)1г-сН - Мв -(с 4)„- отвт

СН, Изобретение относится к способу пспучения новых производных алканоламина общей формулы где и и Р2 одинаковые или разi личные — алкил с 1-4 атомами угле10 рода с линейной или разветвленной цепью или R„ Rг,й — пиперидин нли азабицикло(3,3,01октил;

)т — 2 или 3, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известны многочисленные производные фенфлюрамина, которые обладают анорексическими свойствами, например фенфлюрамин- М -этил- Ф -метил-(м-три- щ фторметил)-фенолэтиламин, получаемые гидрированием соответствующего оксима в присутствии никеля Ренея в спиртовой среде с последующим М -алкилированием. 25

В настоящее время наиболее известными соединениями, обладающими анорексическими свойствами, являются трифторметилпроизводные фениламинопропана общей формулы 30 где R — водород или алкилт

%1 — водород или СОйг, где алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или арильный карбоцикльческий моно- или дициклический радикал; п — 2 или 3, получаемые взаимодействием фенилизопропиламина с окисью этилена или окисью пропилена с последующей обработкой полученных соединений ангидридами или галогенангидридами кислот.

Однако указанные соединения, как и другие известные соединения подобной структуры несмотря на наличие значительной фармакологической активности, обладают значительным седативным действием и токсичностью.

Соединения общей формулы (1 ), их свойства и способы получения в литературе не описаны.

С целью синтеза производных алканоламина общей формулы (1 ) обладающих значительной фармакологйческой

596161 активностью и низкой токсичностью,, предлагается способ получения их путем взаимодействия соединений формулы С <Н,- CH -N - CM -C00H

I 1 сн, сн,. в виде рацемата или оптического изо- мера с аминоспиртом общей формулы (С}«,>) — Og

"" к

-<<}< (Ш > где >< .}<1 1<:; имеют указанные

1 > зна >ения, в п1эи<>уlicTF }<и безводного растворителя, например тетрагидроФурана, ири 120-, 180"< .. Процесс проводят в присутствии безводного тре". тичного ам} на, например триметиламина, и этилхлорфармиата.

Целевой продукт вь>деляют B свабодНОМ BI>JIB ИЛИ i ВИКЕ <".ОЛИ > В g>OPML» рацемата илк III}l lеск}< активного изомера .

Рац<е>:<ические соедин..ния и их Опткчес к<<<э «13 I>.r}e j}i1 г>бщей фоомулы <, 1 ) а. также нх Физио>}огиче<,ки дап}>сткмые- кислые соли 6JIBJldют фармакологическими к терапевтическими свойствами.

Их токсич<}ос} ь является н значит< льной и <"реднелетальная дозами<.,определенная на мышах, изменяется от

600 до 1600 мг/кг лри пероральном введении соединения.

Пример 1. d -1-(трифтор< }ет}л-З-фенил)-1-бензиламина-2-пропан.

В течение.5 мкн прибавляют

850 ве ° .ч. d 3 †(трифторметил-3-Фенил)— 1-бензиламинс>-2-пропана к суспензии

725 e=-с,ч. d †- (+1-камфосульфонавой кисло-;ы в 3000 вес.ч. этила}„-етата.

Смес ь к}<пят Ят 1 0 мин с Обратн61м хола» дильником и выдерживают 10 мин до

40 С при перемешивании. Осадок отфиль тровывают, промывают этилацетатам (2 х 200 вес.ч),сушат. на воздухе и получают 588 вес.ч. d -(+)-камфосульфоната, т.пл. 133-137<>С (здесь и далее т.пл. определена на нагревательном устройстве Кофлера}. После перекрксталлкзации кз этилацетата получают 475 вес.ч чистой соли (т.лл. 143144<>С), которую суспендируют в

2000 вес.ч воды. После подщелачивания 500 вес.ч. натрового щелока в присутствии 2000 вес.z. эФира отделяют органический слой. Оставшийся водный слой экстрагкруют 1000 вес.ч. эФира, затем смешивают органические слои, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме.

После иерегонки при пониженном данлен}<и иолу <ают 241 вес. ч. целевого Ilj- i>дукта, т.кип. 120-122 С/0,3 мм рт.ст. (ос) + 27,25 (чистое основание, трубка 10 см).

Пример 2. 0 †(3-трифтор5 метил-3-фенил)-1-бензиламино-2-про ан.

Като Жую жидкость, полученную по примеру 1, выпаривают при пониженном давлении и обрабатывают остаток

3000 вес.ч, воды и 1000 вес.ч. гидроокиси натрия, затем экстрагируют эфиром (2 х 1500 вес.ч.). После сушки отгоняют растворитель, разгоняют остаток и получают 469,5 вес.ч. Осно вания, т.кии. 122-126<>С /0,3 мм рт.ст, Г®) - + 14,7 (истое основание, трубка 10 см), 438 вес.ч. которого выливают в течен}<е 8 мин в раствор

617 вес.ч.- d -(-)-дибензаилвиннай кислоты в 2500 вес.ч. безводного этаНОла, Пот}j-<енный ОсадОк Отфильтровывают, . промывают этанолом (2 х 100 вес.ч.) к сушат на воздухе.

Получают 532 вес.ч. d †.()-дибензоилтартрат":., т.пл. 191-192 С. После

2(> трех перекрксталлизаций из этанола псл >-Ia}<>r 192 пес.ч. чистой соли с т.пл. 193-194" С, которук. Оуспендкруют в 1000 вес ч. воды, 500 вес.ч, гидроокиси натр-:я к 1000 вес.ч. эфира, ар30 панический слой отделяют и оставшийся водный слой экстрагируют 500 вес.ч. эфира.

Органические слои смешивают,, сушат и концентрируют при пониженном давле8. нии. После перегонки при пониженном давлении получают 93,5 вес.ч. целевого прод- кта (<><(+ 26,7 (чистое основание„ трубка 10 cM).

10 Пример 3. Этиловый эфир

:d l — )(— ((3-трифтарметкл-3-фенкл)- 1-пропил-2) — N ---бечзилглицина.

Смесь 92 вес.ч. (тркфторметил--3-Фенил) — 1-бензиламино-2-пропана, 57,6 вес.ч, этилбромацетата, 47,6 вес.ч. карбоната калия и

300 вес.ч. этанала кипятят с обратным холодильником 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают образовавшуюся соль. При разгонке жидкого остатка получают 85 вес.ч целевого этилового эфира, т.кип.

160-162ОС/0,2 мм рт.ст.

П р.и м е р ы 4, 5. Аналогично примеру 3 получают этиловый эфир с(— и — }(трифторметил-3-Фенил)-1-пропил-2(— << -бензилглицина, т.кип.

149-150 С/0,15-0,2 мм рт.ст., и этиловый эфир — К вЂ” )(трифторметкл-3-фенил)-1-пропил-2) — )(-бензилглицина, т.кип. 163-165 С/0,2 мм рт.ст., из †(трифторметкл-3-Фенкл) — 1-бензиламино-2-пропана к 1 †(3-трифторметил-3-Фенил}-1-бензиламкно-2-пропана

65 соответственно.

596161

1 87 — 19 1/О с 35

186 — 192/О, 2

Т.кип. C/мм рт . ст.

176-181/0,3-0,4

Пример 6. JE -Й -p(TPH@ToPметил-3-фенил)-l-пропил-2)- Ч -бензилглицин.

356 вес.ч. этилового эфирами ††((трифторметил-3-фенил) — 1-пропил-2+. 6

М -бензилглицина, полученного в примере 3, прибавляют к 990 вес.ч.

2,5 н раствора гидроокиси натрия и 1000 вес.ч. этанола, кипятят с обратным холодильником 1 ч, выпа- 10 ривают растворитель при пониженном давлении, остаток обрабатывают

1500 вес.ч. и подкисляют 930 вес.ч. раствора 2,7 н. соляной кислоты.

Полученное масло экстрагируют хлороформом (2 х 1000 вес.ч.). После сушки отгоняют растворитель и обрабатывают 100 вес.ч. этилацетата и 1500 вес.ч. петролейного эфира.

Осадок отфильтровывают, сушат в вакуу- 20 ме и получают 329 вес.ч. целевого продукта, т.пл. 80 С, хлоргидрат, т.пл. 174-176 С (изопропанол).

Пример ы 7, 8. Аналогично примеру б получают Д вЂ” К вЂ” ((трифтор25 метил-3-фенил) — 1-пропил-2)- Ц -бензилглицин, т.пл. 92-94 С этилацетатпетролейный эфир), Qgj + 25 5 (с 20; уксусная кислота),Pcs) 4 + 23,7 (с 20; диметилформамид), E — М вЂ” 1(трифторметил-3-фенил)-1- К -пропил-2 30 — М -бензилглицин, т.пл. 92-94 С (Этилацетат-петролейный эфир).

Пример 9. р -Диметиламиноэтиловый эфир d — Й вЂ 1{трифторметил-3-фенил)-1-пропил-2$ — И -бензилглицина.

8 вес.ч. безводного триэтиламина йрибавляют к раствору 28 вес.ч.

d — - 1(— ((трифторметил-3-фенил)-1-пропил-2) — Й -бензилглицина в 40

150 вес.ч. тетрагидрофурана, полученный раствор прибавляют в течение 1 ч к раствору 8,7 вес.ч. этилхлорформиата в 40 мл безводного тетрагидрофурана, который выдерживают при 0-5 С. 45

Затем прибавляют 7,1 вес.ч= Р -диметиламиноэтанола при перемешивании и комнатной температуре. Смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч и отфильтровывают образовавшийся 50 солянокислый триэтиламин. Жидкий остаток концентрируют в вакууме, перегоняют и получают 26,5 вес.ч. целевого продукта, т.кип. l80 186 С/0,6 мм рт.ст.

Пример ы 10-17. Аналогично примеру 9 получают следующие производные.

Соединение

Р -Диметиламиноэтиловый эфир 2 — )(— †((трифторметил-3-фенил) — 1-пропил-2 (— И

-бензилглицина

), г-Диметиламиноэтиловый эфирдà — г( — ((трифторметил-3-фенил) — 1-пропил-2)— )(-бензилглицина 168-171/О, 1 -Диметиламинопропиловый эфир11- )(— — )(трифторметил-3-фенил) -1-пропил-2) — Н—

-бензилглицина р -Диэтиламиноэтиловый эфир d 3 — N — )(трифторметил-3-фенил) -1-пропил-2) — Н—

-бензилглицина 185-188/0,4

fh --Пиперидиноэтиловый эфир Я (— Я— †((трифторметил-3-фенил) -1-пропил-2 — )t(-бен зилглицин а

/5 -Диизопропиламиноэтиловый эфир d 3— — Й вЂ” ) {трифторметил-3-фенил)-1-пропил-23—

К -бензилглицина 184-205/0,4-0,6

Р -Диизопропиламиноэтиловый эфир

М вЂ” ((трифторметил-3-фенил)-1-пропил-21— — К -бензилглицина

) .г — (3-азабициклоГ3, 3, О) -3-октил) -этиловый эфир d (— М— — ((трифторметил-3-фенил) -1-пропи+2 - Н

-бензилглицина, 200-210/0,15

Пример 18. р -Диметиламиноэтиловый эфир с (— Н - 1(трифторметил-3-фенил) -1-пропил-2) — глицина.

26,5 вес.ч. Я -диметиламиноэтилового эфира d с — N — ((трифторметил-3-фенил)-1-пропил-2) — К -бензилглицина в растворе 120 вес.ч. безводного диметилформамида гидрируют под дав;eнием 6 кг/см в присутствии 4 вес.ч.

5Ъ-ного палладия на угле для отделения бензильной группы. Затем выпаривают растворитель при пониженном давлении., остаток перегоняют и получают целевой продукт,. т.кип. 136-138 С/

/0,5 мм рт.ст., полугидрат дихлоргид" рата, т.пл. 212 С (изопропанол);

П р е р ы 19-27. Аналогично примеру 18 получают следующие производные. P -Диметиламиноэтиловый эфир

Ц вЂ” (трифторметил-3-фенил) — 1-пропил-2)-глицина, z.êèï. 13)-133 С/

/0„4 мм. рт ст., (ос) + 7 90 (чистое основание, трубка 10 cM); дихлоргидрат, T rr 215 †2 С (изопропанол), х)25 + бо(с 10; уксусная кислота). (1 -Диметиламиноэтиловый эфир 3 - К—

- 1(трифторметил-3-фенил) — 1-пропил-21-глицина, т.кип. 128-130 C/ 0,25 мм о, рт. ст., |ск (— 7, 3 (чистое основа-.

28 ние, трубка .10 см), дихлоргидрат, 596161

Формула изобретения

Составитель Л. Иоффе

Редактор В. Мирзаджанова Техред З.Фанта Корректор

Заказ 716/1 тираж 559 Подписное . ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4/5 с а г А

С. Шекмар

Филиал ППП Патент, г. ужгород., ул. Проектная, 4 т пл. 215 216 С, (e ) — 6,5 (с 10; уксусная кислота). ф .-Диэтиламиноэтиловый эфир J p — Н— — ((трифторметил-3-фенил)-1-пропил-2)-глицина, т.кип. 142-144 C/0,1 мм о рт.ст., дихлоргндрат, т.пл. 224-225 С (изопропанол).

/3 - Диэтиламиноэтиловый эфир (f - -И " — 1(трнфторметил-3-фенил) -1-пропил-2(-глнцина, т.кип. 142-143 С/0,3 мм о рт.ст., (о ) 4 +7,9 (чистое основание, трубка 10 см).

Р --Диэтиламиноэтиловый эфир 3 - К— ((трифторметил-3-фенил)-1-пропил-2)-глнцина, т.кип. 142-143 C/0,1 мм рт.ст., «ес) -7,6 (.чистое основание, трубка 10 см). р -Пиперидиноэтиловый эфир d 3 - Н -., — ) (трифторметил-3-фенил) -1-пропил-2,(-глицина, т.кип. 154-156 С/О, 15 мм рт.ст., палугндрат дихлоргидрата, т.пл. 152-154 С (ацетон).

/3 -Диизопропиламиноэтиловый эфир

d 3 — К вЂ” ((трифторметил-3-Фенил) -1-пропил-2) -глицина, т.пл. 194-197 С

0 (возгонка) .

fb-(3-азабицикло 13,3,0)-3-октил)-этиловый эфнрд Р— И вЂ” 1(трифторметил-3-феннл) -l-ïðîïèë-2) -глнцина, т-кип. 175-177 "С/0,3 мм рт.ст., g --Днметиламинопропиловый эфир дГ - и - (трифторметил-3-фенил) -1-, -пропил-2)-глицина, т.пл. 206-208 С (возгонка).

Способ получения производных алканоламина общей формулы

Rx

С

)ч — (,Сн „-о -Со -сн2-кн- Сн- Сн, я;, (1) где п, — 2 или 3; P и Я одинаковйе или различные— алкил д>1-4 атомами углерода или

Р,, )(,Н вЂ” пиперидин или азабицикло

Р р 3 р О Октил а также их солей или оптических изомеров, с .т л q ч а ю шийся тем, что d0 —, d - илиР -И (трифторметилфенил-1-пропил-2) — Ц-бензилглицин формулы

Pi3Q

-eH;-ся- Ы вЂ” СН -соотг

СН, СН подвергают взаимодействию с аминоалканолом общей формулы

25 1-(С)1,)„— Ojf (g y 1) где %, Д. и и имеют указанные значения, в безводном растворителе, например тетрагндрофуране, в присутствии безводного третичного амина и этилхлорформиата при 120-180ОС с последующим гидрнрованием полученного бензилглицина в присутствии палладиевого катализатора на угле в среде безводного растворителя, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, в форме рацемата или оптически активного антипода.