-метил- "/4-(5 амино-1,2,4триазолил-3)-бутил/-тиомочевина, проявляющая антигистаминовую активность, и способ ее получения

-метил- "/4-(5 амино-1,2,4триазолил-3)-бутил/-тиомочевина, проявляющая антигистаминовую активность, и способ ее получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик (11).59б 577

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (6l) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 2302.76 (21) 2326275/23-04

2 (51) М. Кл.

С 07 С 157/02

С 07 Il 249/08

A 61 К 31/17 с присоединением заявки Ph

Гвщврвтввнннр квянтвт

Ввввтн Инннвтрвв CCCP кв лнлва кзвврвтвннй и вткрмтнй (23) Приоритет (43) Опубликовано 050378.Бюллетень ЭЙ 9 (5З) УДХ 547.495.2 (088 ° 8) (45) Дата опубликования описания 070278 (72) Авторы изобретения

Л.Л.Гречишкин, В.Л.Гольдфарб и Л.К.Гавровская

Pl) Заявитель

Ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт экспериментальной медицины (54 ) . х -метил- т(— (4- (5-Амин0-1, 2, 4-тРиАЭОлил-3)—

БУТИЛ - ТИОМОЧЕВИНА, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АНТИГИСТАМИНОВУЮ

АКТИВНОСТЬтИ СПОСОБ EE ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к И1

-метил- К - f4- (5-амино-1,2,4-триазолил-3) -бутил)-тиомочевине формулы

СНв-7щ С ВнСНв(СНв) СНв - " +MHл

N — МК и .к способу ее получения. я -Метил- М вЂ” 14- {5-амино-;4- 10

-триазолил-3) -бутил)-тиомочевина представляет собой фармакологически ак тивное вещество — блокатор Н вЂ” рецепторов гистамина. Указанные соединения, их свойства и способ получения (5 в литературе не описаны.

Известны блокаторы Н вЂ” рецепторов гистамина, представляющие собой новый класс лекарственных веществ. (1J . Эти соединения подавляют стимулируемую К) гистамином и пентагастрином секрецию желудка,.предупреждают образование язв.желудка и подавляют алЛергические реакции.

Первой группой соединений, блоки- 25 рующих H2 — рецепторы гистамина (Н блокаторы), является группа общей формулы х- q-(Сн,) — мн-С-мну . я

$ 30 где В - алкил, арил или аралкилт ({ - пяти- или шестичленный ге тероциклический радикал (азотосодержащий) т (заместитель гетероциклического кольца) Н, АРк, НаР, AEVI;

)т = 3-5.

Из этой группы соединений был вы.бран препарат, получивший название буримамид .

СН ЯН- С вЂ” МНСН, СН, СН, ЯН

Буримамид был испытан в клиниках и показал положительные результаты.

Малая величина активности буримамида побудила к созданию более высокоактивных препаратов. Так был создан препарат метиамид . (Н3 ХН-С-ННСНнСнн Снг 5 Снл — т ?та

СН, по своей активности превосходящий буримамид в 8-10 раз $2).

Недостатком метиамида является низкая растворимость в воде (0,35%), вследствие чего препарат можно ис596577 пользовать только в виде пересыщенных растворов.

Цель изобретения — синтез Я -метил- М -(4-(5-амино-1,2,4-триазолил-3)-бутил|-тиомочевины, которая может быть использована в качестве блокатора H> - рецепторов гистамина.

В отличие от соединений группы буримамида, указанное соединение содержит аминогруппу у гетероциклического (1,2,4-триаэольного) ядра, что существенно увеличивает фармакологическую активность по сравнению с фармакологической активностью буримамида (по своей активности предлагаемое соединение близко к метиамиду), К -Метил- К - j4-(5-амино-1,2,41

-триазолил-3) -бутил)-тиомочевину получают путем взаимодействия 5-амино-3-(4-аминобутил)-12,4 -триазола с метилизотиоцианатом в среде органического растворителя, например метанола, при температуре 10-30 С в те,чение 30-60 мин.

Исходное соединение, 5-амино-3†(4-аминобутил)-1,2,.4-триазол, со- 25 держит две аминогруппы, способные взаимодействовать с метилизотиоцианатом. Вследствие этого разработан способ, согласно которому взаимодействует только одна аминогруппа, а именно 30 аминогруппа при алкильной цепи. Это достигается благодаря проведению реакции в узком температурном (10-30 С) и временном (30-60 мин) интервалах.

Эти условия дают возможность, основываясь на различии в реакционной способности аминогрупп, получать исключительно предлагаемое соединение.

При более высокой температуре и более длительной выдержке реакционной массы40 образуется смесь моно- и дипроиэводных.

Пример получения М -метил- и

- (4-(5-амино- 1,2,4-триазолил-3)-бутил)-тиомочевины.

К раствору 2,28 г (0,01 моль) дихлоргидрата 5-амино-3 -(4-аминобутил)-1,2,4-триазола в 10 мп.метанола добавляют 10 мл 2М раствора гидроокиси натрия в метаноле. Смесь перемешивают» метанол удаляют z вакууме, остаток суспендируют в 15 мл абсолютного спирта, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл . метанола, добавляют 1 r метилизотиоцианата, перемешивают 30-60 мин при @» охлаждении холодной водой так, чтобы температура реакционной смеси находилась в пределах 10-30 С. Затем раствор нейтрализуют несколькими каплями разбавленной соляной кислоты и при 60 перемешивании выдерживают 3-4 ч при комнатной температуре. Осадок отфильTpoBUBBB)T H промывают на фильтре метанолом. Выход продукта 1,6 г (70%)i т.пл 136-137 С (из метанола) . 65

Найдено,Ъ: С 42,12; 41,90; Н 7,43, 7,31; Ж 36,80, 36,80; & 13,79, 13,55.

С8Н„И, Ь.

Вычислено,Ъ: С 42,08; Н 7,06;

М 36,81; g 14,04.

Проведенные фармакологические исследования свидетельствуют о том, что полученное соединение обладает выраженными Н вЂ” блокирующими антигиста2 минными свойствами. Соединение угнетает действие гистамина на эти рецепторы, расположенные в слизистой оболочке желудка, матке, сердце, при этом не оказывая влияния на Н вЂ” рецепторы гладкой мускулатуры кишечника. Это . указывает на высокую избирательность

Í2 - гистаминоблокирующих свойств соединения. Кроме того, оно обладает выраженным предупреждающим действием на образование экспериментальных яэв желудка крыс. Во всех исследуемых тестах новое соединение не уступает по силе действия препарату метиамиду. Поскольку предлагаемое соединение имеет более низкую токсичность, широта терапевтического действия его значительно выше, что может оказаться существенйым преимуществом при.его клиническом применении.

В опытах на крысах Й -метил- Й

-)4-(5-амино-1,2,4-триаэолил-3)-бутил)-тиомочевина в дозах 2,5-60 мг/кг блокирует гистамин-стимулируемую желудочную секрецию и- предупреждает образование язв, блокирует действие гистамина на .изал»ированное предсердие морской свинки" »(„0 = 4.000 M /KI (на мышах, внутрибрюшийно), что значительно меньше величины метиамида и буримамида. Растворимость препарата ) 10%, растворы устойчивы.

Формула изобретения

1. Н -Метил- И вЂ” (4- (5-амино-1,2,4)

-триазолил-3)-бутил)-тиомочевина формулы

СН вЂ” КН вЂ” С вЂ” К аСа (411<),СН2 -1 НА

И вЂ” КН проявляющая анти гистаминовую активность °

2. Способ получения соединения по п.1, о т л и.ч а ю шийся тем, что 5-амино-3-(4-аминобутил) — 1,2,4-, триазол подвергают взаимодействию с метилиэотиоцианатом в среде метанола при температуре 10-30 С в течение 3060 мин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Заявка ФРГ 92131625, кл. 12р 9, 1971.

2. Заявка ФРГ 92320131, кл.ЗОН,2/36, 1973.