Способ получения производных 2-бензоил-3-амино-6- галоидпиридинов или их солей

Способ получения производных 2-бензоил-3-амино-6- галоидпиридинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Сеюэ Советскиэ

Социапнсткческкх

Респубпкк (11) 59 +338

?

? !

? (6l) Дополнительный к натенту-г (51) М. Кл, (22) Заявлено170б.74 (21)1914703/2043814/

/23-04 (23) Приоритет гб,0473 (32)10. 05. 72 С 07 Ю 213//3

07 73 213/30

Гвврбврвтввннв(1 нв@нтвт

6вввтв Мннввтрвв 666Р нв,двнвм нзвбрвтвнн6 н Отнрытвй (31)A 4113/72 (33) Австрия: (53) УДК 547.822.7.07 (088 ° 8) (43) Опубликовано 050378. Бюллетень № 9 (45) Дата опубликования описания 170278 (72) Авторы

Иностранцы

ИЗобретения Вальтер фон Бебенбург и Хериберт Офферманнс (ФРГ) Иностранная фирма

"Дегусса" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-БЕНЗОИЛ-3-АИИНО-б-ГАЛОИДПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ИОг

1 р(и — а

e g / (И)

ЮНг

I — г

С (z)

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридина или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения аминов восстановлением соответствующих нитропроиэводных водородом в момент выделения или каталитическим гидрированием 111.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 2-бензоил-3-амино-б-галоидпиоийинов общей Формулы где и — галоид;

Рв - водород, галоид, триформетнл или С1-С4-алкил, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы где и и Рг имеют указанные значения, восстанавливают водородом в момент выделения или в присутствии нике-.

10 ля Ренея, или платинового катализатора в инертном органическом растворителе при температуре 0-150 C и давлении водорода 0-150 ати и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Способ наиболее целесообразно осуществлять в среде растворителя, в качестве которого могут быть использованы, например, метанол, этанол, диокQ0 сан или тетрагидрофуран, и при температуре 0-.150 С. Соединение общей формулы 11 восстанавливают водородом в присутствии металлического катализатора, в качестве которого могут быть

26 использованы никель Ренея или катализаторы на основе благородных металлов (платина), нанесенные при необходимости на подходящий носитель, причем реакцию. осуществляют при давлении 030 150 ати.

59733В бами хлорируют смесью треххлористого и пятихлористого фосфора.

Пример 1. 2-Бензоил-3- амино-6-хлорпиридин.

75 r 2-бенэоил- 3- нитро-6-хлорпиридина гидрируют в 500 мл диоксана в присутствии 20 r никеля Ренея при давлении 50 ать! и температуре 30 - 50 С.

Полученную по окончании реакции реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток трижды перекристаллизовывают иэ этанола. Выход 52 г, т.пл. 160 С, Исходное вещество получают следующим образом.

К охлаждаемому и перемешиваемому раствору, содержащему 190 r 2,6-дихлор-3-нитропиридина и 117 г бензил- цианида в 2 л диоксана, постепенно прибавляют 64 r гидрида натрия (80% в вазелиновом масле). Реакционная смесь сразу окрашивается в глубокий темно-синий цвет, и при этом постепенно начинает выпадать в осадок мелкозернистый продукт. Температура реакционной смеси повышается (прй охлаждении водой со льдом) до 30 С. Через

3 час добавляют примерно 20 мя спирта, перемешивают 20 мин и фильтруют. Окрашенную в интенсивный синий цвет натриевую соль растворяют в 1 л воды и смешивают с разбавленным раствором уксусной кислоты до исчезновения характерной окраски. Образовавшийся 2"(ос -цианобенэил)-3- нитро- б-хлорпиридин выкристаллизовывается в чистом состоянии. Выход 146 r, т.пл.165 С.

Смесь 200 r 2- (о(, -цианобенэил)—

-3- нитро- б- хлорпиридина, 500 мл ацетона и 160 мл 303-ного раствора перекиси водорода перемешивают прй 3540 С, а затем прикапывают концентриО рованный раствор едкого кали (приго.товленный из 75 г едкого кали и 50 мл воды) с такой скоростью, чтобы окраска не изменялась. Сразу после полного изменения окраски, что указывает на завершение реакции, реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают выпавшее в осадок кристаллическое вещество.

Это вещество (30-40 r) представляет собой 2-бенэоил- 3- нитро-б-хлорпириднн, который перекристаллизовывают из метанола. Температура плавления полученного вещества 106 С. Фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой и получают 120-140 r 2-бензоил- 3-нитро-6- окснпиридина, т.пл.211 С.

Это соединение переводят хлорированием в 2-бенэоил-3-нитро-6-хлорпиридин. 1(ля этого 190 г 2-бензоил-3-нитро-6-оксипиридина прибавляют к смеси 200 мл треххлористого Фосфора, 500 мл хлорокиси фосфора и 190 r пятихлористого фосфора и перемешивают о

4 час при 72 С. Затем на роторном испарителе в вакууме отгоняют галогениды фосфора, а остаток растворяют в 1 л

Если производят химическое восста-; новление, то может быть использован водород в момент выделения, например, при взаимодействии цинка, олова или железа с разбавленными кислотами.Кро6 ме того, могут быть применены амальгама алюминия (вода или гидриды щелочных металлов, или комплексные гидриды металлов, например литийалюминийгидрид, гидрид лития, натрийтриэтоксиалюминийгидрид, натрийгидрид-бис-(2-метоксиалюминат) или сероводород сернистый аммоннй или .сульфиды щелочных метал-лов.

Основания соединений общей Формулы

Т могут быть переведены известными способами в соли.

Из солей соединений обычным способом могут быть, выделены свободные основания, например в результате обработки раствора соли в органическом g} растворителе, в качестве которого может быть использован спирт (метанол), водой или гидратом окиси натрия.

Исходные продукты могут быть получены иэ арилацетонитрилов или эфиров ея арилуксусных кислот, которые сначала вводят во взаимодействие с активным щелочным соединением, например с амидом натрия, амидом калия, гидридом натрия, натрием в тонкодисперсной Фор-З0 ме, причем реакцию проводят в среде инертного растворителя, такого как

Ф диоксан, диметилформамид, бенэол, пос ле чего к реакционной смеси при перемешивании, в атмосфере .азота прикапывают рассчитанное количество 2,б-ди35 хлор-3-нитропиридина, растворенного в том же растворителе. В некоторых случаях лучше изменить последовательность добавления, например к раствору фенилуксусной кислоты или бенэилцианида и

2,6-дихлор. 3-нитропиридина прибавляют щелочное сОединение. Протекающая в большинстве случаев с экэотермическим эффектом реакция приводит к получению щелочной соли 2-(сс-циано- или аС-кар" балкоксибензил)-3-нитро-б- хлорпиридина, которую окисляют в соединенйе общей формулы П.

В качестве окислителя может быть использована двуокись селена в диок». 00 сане илн тетрагндрофуране при 50о

150 С. Реакция окисления может быть также осуществлена с использованием

30%-ного раствора перекиси водорода при температуре ниже 100 С, предпочти-55 тельно при 20-50 С, в смеси ацетона и вод,причем непосредственно прибавляют стехиометрическое количество водного концентрированного раствора едко. го кали с такой скоростью чтобы не

У 60 наблюдалось изменение окраски. В этом .случае гидролитическя отщепляется атом хлова, который находится.в положении б, ° поэтому, кроме цепевого соединения

I выделяется также 6- оксиппоизводиое.

Последнее соединение известными опосо- +

597338

Исходное вещестно получают по примеру 1, П р и и е р 6.2-(о-фторбенэоил)- 3амино-б-хлорпиридин.

49 r 2- (a-фторбензоил) -3-ннтро-6-хлорпиридина гндрируют в 500 мл диоксана при добавлении 10 г никеля Ренея при давлении 40 ати и температуре 4060 С, Полученный раствор фильтруют, 0 фильтрат упаривают в вакууме до объема 100 мл» после чего продукт реакции кристаллизуется. После перекристаллизации из этилового спирта получают

36 r вещества, т.пл.180-181 С.

Формула изобретения

Составитель В.Ковтун

Техред О,Андрейко: Корректор С.Шекмар

Редактср 3.Бородкина

739/2

ЦНИИПИ

Тираж 558 Подписное

Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113Ь35, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ

Филиал ППП Патент, г-Ужгород, ул.Проектная, 4 хлороформа, раствор промывают водой, дважды разбавленным раствором едкого натра и дважды водой. Хлороформный раствор сушат и упаринают в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из метилового спирта. Выход 145 г» т.пл.

106 С.

П р и и е р 2.2-Бензоил-3-амино-б-хлорпиридин.

Гидрируют 15 r 2-бензоил-3-нитро-б-хлорпиридина в 500 мл этанола с 1 r

10%-ной платины на активном угле при

50 С и нормальном давлении. Из отфильтрованного после гидрирования рас. твора после упаривания выкристаллизовывается чистый продукт. Выход 12 r, т.пл.160 C..

П р и и е р 3.2-Бензоил-3-амино-б:хлорпиридин.

10 г гранулированного алюминия активируют в 70 мл 10%-ного- раствора 20 цианида ртути и 200 мл 30%-ного раствора едкого натра. Затем 20 г 2-бензоил-3-нитро- б- хлорпириДина растворяют в 500 мл.тетрагидрофурана, после чего добавляют активированный алю- 25 миний и приливают при перемешивании

15 мл воды при температуре ниже 30 О

Далее перемешивают 2 час, фильтруют и к фильтрату приливают 500 мл воды, Получают целеной продукт, Выход 15 г, 30 т.цл.160 С.

Пример 4.2-Бензоил-3-амино-б-хлорпиридин..

К, смеси 60 г гидрата хлорида олова (D), 200 мл ледяной уксусной кислоты и 50 ил концентрированной соляной кисЛоты при перемешивании добавляют порциями 20 г 2-бензоил-3-нитро-б-хлорпиридина, затем перемешивают еще 2 час при 100 С и доливают воды до 1 л.

Выпавшее в осадок вещество отсасывают и перекристаллизовывают иэ этанола.

Выход 12 г, т«пл.161 С.

- Пример 5.2-(o-Хлорбензоил-3-амино«б-хлорпиридин.79 г 2-(о-хлорбензоил) -3-нитро-6-хлорпиридина гидрируют в 500 мл диоксана в присутствии 20 г никеля Ренея при дайлении 50 ати и температуре 3050 С, раствор фильтруют, Фильтрат упривают в вакууме и остаток перекрис - 50 таллизовывают из этилового спирта.

Выход 55 г, т.пл.170 С °

Способ получения производных 2-бензоил-3-амино-6-галоидпиридинов общей формулы где P; .- галоид;

4 - водород,галоид, трнфторметил или алкил с 1-4 атомами углерода, или их солей, о т л и чающий с я тем, что соедннение общей формулы где Я и Р имеют указанные выше знаl чения, носстанавлинают водородом н момент выделения или н присутствии ни келя Ренея, или платинового катализатора в инертном органическом растворителе при температуре 0-150 С и давлении водорода 0-150 ати и целевой продукт выделяют в виде основания нли соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1 Г(е сйее ь1 у of age аж ко р -сцр, ХН,будке, 3nkevg <(ence РиЬйь Ье g, 1968, с.бб.