Способ получения 6-аминопенициллановой или 7- аминоцефалоспорановой кислоты

Способ получения 6-аминопенициллановой или 7- аминоцефалоспорановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(6!) Доно.1нительный к пяте-iòó (22) Заявлено07.08. 75 (21) 2163058/04 (23) Приоритет — (32) 07, 08. 74 (5l) М. Кл.

С 07

C 07

С 07

С 07

//А 61

А 61 (БЛ) 7 А<54 7, .0

D 499/10

D 499/42 D 501/04

1) 501/60 к 31/41

К 31/545

789. 1 86.

7 (088. 8) (31) Бели кобри тани я

{3l) 34754/74

ГнсуднрвтввннИ ннинтвт йвввтн Мпнннтрон ййОР нн,нвннн ннв1ртвнвт н втн утнн (43) Опубликовано 05,03. 78. Áioëëåòåiiü № 9 (45) Дата опубликования описаний 170278 (72) ABTopbj изобретенитт

"ностранцы

Эрнесто Оппичи н Анаклето KaHaiiтонио (Италия) Иностранная фирма Группо Лепетит С.П,А, (Италия) (54 спОсОБ пОлучения б-АнтинОпенипиллАнОБОЙ

ИЛИ 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОРОЯ КИСЛОТЫ.Изобретение относится к новому с; о= собу получения 6-аминопенициллановой или 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которые являются полупродуктами при

СИНТЕЗЕ РаЗЛИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛлинового и цефалоспоринового рядов

Из литературы о" пенициллина= цсфа-. лоспоринах и их производных известно, что гидролиз ациламиногруппы в положении б или 7 проводят в зависимости от 10 того, какие. производные пенициллинов ,или цефалоспоринов применяют.Эта реакция осуществляется с трудом и требу-ет строгого Соблюдения условий, поскольку иэ-за .неустойчивости субстра = тов могут протекать нежелательные побочные реакции.

ПрямОй кислОтный гидрОлиз цефало спОрина С или бензилпенициллинар получейных из ферментационной смеси, 20 проходит практически без успеха и приводит лишь к незначительным общим выходам (ниже 1%).

Другой известный способ расшепления амидной связи гроизводных цефало- 25 спорина пригоден и для производных пенициллина и включает следующие стадии: преврашение амидной группы в иминогалогенид; последующее и евращение иминогалогенида в простой имино- 80 =-фир,: гидролитическое расцепление ..ростого иминоэфира т11.

По такому способу можно получить с хорошими выходами 6-аминопенициллановую (á-АПК) и 7- аминоцефало--поранову0 (7-AIJE} кислоты или их прОизводI ные с ра=.л-ичными заместителями в поло. вини 3 3 благоприят! ых условиях TIpH которых очень неустойчивая гетероциклическая система не изменяется. На практике это возможно лишь, когда карбоксильная группа у гетероциклической =:àñòè данного субс-ра= à блокируется пригндным для этого защитным средством„- с целью предотвращения ее превращения B карбонилгGJioEBHH< HB стадии образования иминогалогенида

Таким образом, для получения высоких выходов целевого продукта защита карбоксильной группы, а также выбор пригоцного защитного средства имеют решающее значение. Из литературы известны способь1 защиты карбоксильной группы у гетероциклической части пени. циллин- или цефалослоринпроизводных, но практически все эти способы имеют недостатки, и таким образом проведение извест ых до сих пор способов получения б-аминопенициллановой или 7аминоцефалоспорановой кислоты или прс597339

1Я

БЛОкирОВание карбоKсильнОЙ BpупI!BI путем образования сложных силилоных эфирон позволяет значительно улучшить способ $3,,4 г но все же он имеет значительные недостатки, которые, в первую „

Очередь„ Относятся K Виду эащитнОГО средства, Галогеналкилсиланы, BJ!IKHJсилазаны и аналогичные силиконовые производные, применяемые н качестве защитных Групп карбоксильной функции, требуют особой осторожности при их применении, поскольку легко воспламеняются. В этом случае защиту следует осуществлять в абсолютно безводных ус" ловиях, TBK как эти соединения гигроскОпичны и при MBëeE!üèõ следах ВОды быстро разрушаются.

КООМЕ Тогог ПРИМЕНЯТЬ В ПРОМЖШЕНном масштабе способ, по которому на

ПЕРНОй СТадии для З ашнты 11BP0o!<силЬНОЙ Группы испОльзуют сих1аны и силаза ны, неныГОднО из-за ВЫСОкой стОимОсти средств. Это н значительной cTeHeHН

Относится к пениц11ллин и цефалоспоринпропзнодным, содержащим др:,Гие функции, например аг"« Но- Окси- с. - " ьВ- гО

Гидрил- и т.п. Группй, которые также нуждаются н защите BG избежание неже" лаемых побочных реакций.

Для реализации этого способа необходим строгий выбор исходных поодуктон — пенициллинов и цефалоспоринон.

Известен также способ получения аминосоединений, например 7-АЦК, Взаимодейстнием соответствующего ацилсо" единения с галоидангидридом кислоты общей формулы ЯСОНО2, где Я- низший алкил и т.п.; НаМ - атом галогена, н присутствии аминов с последующей обработкой полученного соединения, например, пятихлористым фосфором при температуре около — 15 C н присутствии

И акцептора кислоты и затем низшим алканолом,.или эфиром при {-30) — (-50) С в присутствии акцептора кислоты и поЛУЧЕННЫй ЭФИР ГИДРОЛИЗУЮТ Н СМЕСИ НОды и низшего алканола (5).

Для получения свободных кислот указанные сложные эфиры необходимо подвергать дапьнейшей обработке — кислотНОМУ ИЛИ МЕЛОЧНОМУ ГИДРОЛИЗУ, ГИДРОГЕнолизу или фотолиэу. эти реакции Обыч-65 изводных 7-аминоцефалоспораноной кислоты в положении 3 н промышленном масштабе связано н трудностями.

Так, например, применяя защиту посредством образования органических и неорганических сложных эфиров с последующим гидролизом 6-. или 7- ациламиногруппы по вышеуказанному способу 2, можно получить желаемые кислоты в виде соответствующих органических или неорганических сложных эфиров, 1О причем образующиеся в условиях гидролиза в качестве промежутбчных продуктов простьге иминоэфиры н общем устойчивы. но проводят B очень жестких условиях (что является недостатком) иэ-эа неустОЙчинОсти ГетероциклическОЙ cHcTEMid пенициллинов и цефалоспоринОВ . Резуль татом этого являются нежелательные побочйые продукты и низкие общие Выходы.

Целью изобретения является повышение выхода 6-аминопеницилланоной или

7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Цель достигается тем, что в качестВе Галиодангидрида используют оксалилХЛОРИДг,И BзанггOДЕЙСТНИЕ С ПОСЛЕДНИМ проводят при (-10) - (-60)" C н среде органического растворителя=

СпОсоб получени: б=-71ЦК или 7-АЦ1К согласно изобретению заключается В том,- что соответствующее 6= или 7-ациламиносоедн".EHHF,- н 1 oTGpoM ацил.» бензилкарбонил HJIH Bpy ПНB обшеи фопгЯ7»гы

ИОМ-С11 i 1,N,1 I O=-.

0В где И вЂ” водород, натрий,- цинк или циклогексиламмониеная Группа: Р(— амино-у бензоиламино- 11ХЩ n—

-нитробензоиламиногруппа,или еГО соль поднерГают Bэаимодейстнию с ОксалилГалОГенидОм В ОрГаниЧЕСКО11 Ра г ВОРИТс лЕ та КО р К, g " J!O-» ристый метилен, при (=10) - (-60) С н присутстВии акцептора кислОты и по лученный продукт обпабатьгнают пятихлбристым фосфором при (-30) — (-50) С н п»оисутствии акцептора кислоты такоао,. как тр- этилаггин,г,М= диметиланилин или их смеси, а затем С--С.-алканолом

Я

GpH {-30) — (- 50) C н !!pHc+TOTBHH эакноГО выше акцептОра кислоты и ПОЛУ ченньй иминоэфир подвергаю.:" гидролизу

В смеси воды и Ci-Ñ4 -алканола или зтилортоформиаTB при (. — 5) †(+ 10) С и значении рБ 3-5.

В качестве оксалилГалогенида ис пользуюT хлористый или брогЯмстый Оксалил преедпОчтительHo хлОристый Р»ОУГ< " пу ССОгг можно легко превратить н соотНЕТСТВУЮЩУИ ГРУППУ вЂ” СОО-СОСОИаг ГдЕ

HB2 - гайоген, предпОчтительнО xJIop

ХлОристый Оксалил Впервые применяется

ДлЯ за.гиты каобохсильнсй Гоуппы. ДО сих пор оН был известен В качестве Га логенируюн. его средства, причем его

ХЛОР ИОУ1ЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОЯВЛЯЕТСЯ IIPH тсмпературе От. 0 до 10 С, устанОнлено

EITo В этОм пределе температур хлористый оксалил может.действовать в качестве защитного средства, не оказывая хлорирующе о действия на реакционный субстрат.

13ОСЛЕ Осуща ТВЛ;--Чия ЭащИТЫ ГрУПггг ацильную групп удаляют изВестнымж приемагЯ1, т.е. CooTВетствующий субстpàò обрабатывают галогенирующим средством,::1апример фосфорпентагалогенидом, получая соотне"ствующий иминогаЛОГЕНИД. ЦОСЛЕДНИй,. Н СЛОЮ ОЧЕРЕДЬ с, I«I, "B !, Г1|(! -11« . с

65 подверга1ат B3BHмодей<:твню c !!I)ill- )дк .1

ДЛЯ этОГО cliff PTQr i н ОбРазсв аз<11)1,он

ИМИНQЭФИР ГИДРОЛИ3 УЮТ H3Á!BCТКЫМН С!I"! - . Обами, Ба этой стадии осуще=твля;. также Гидролиз Группы — СО) СОС011=2! пслучая практичеcKH <оличеств **;"li.-:o 5-аминопенициллановую илн 7-аминоцефа-лОспоранОВую кислОT)s fipRMQ из pBBKifи-=

ОНИOH СМЕСИ .

8 Отличи= от ГалОГеналк& л Кланов

BJ1KHJ1CHJ!B3Çf1GB 1 КB) О, HИНЫ . ) : «)и =.=.

Водных Оксалилгалогенидь),- ПРИ;.1екяе —;: е

В предлага емо1. Способе,. о-аекь де.:е:.::е и более или менее безопасные вещест:::Кр )ме 1ог") . Ip ft.|ен к, B ок< !HHJI а, !1>

Нид;.)В il!0380) — tSICт -31< ан:iтЕ;1ЬКО,—.;;;р.—,—, -,.; —, -, прод лжительчос гь реBI

Ms< как образование сло))<но о cHëHHGBQго эфира происходит при 1<ОМНB -HGA

11еРат уре, а дрчг Ic cTBBHИ тоеоу;а-с

П«)еДла). ае1 ° 1ый способ по в л sf «)i зовать широкий ассортимекT 1 1сходны:: 95

ВЕЩЕСТВ=

Способ с.;Гласно изобрете1п«па 000:-:е.-. HQ пригоден для применен-<я В пр..:.. Ь-ь)ленном маса)ТBáå,. те.. более,, ч-о суь- марн ый Выход О амин О пени цит1лан ов 011

7-аминоцефалоспорановой кислот coста " .-аяет более 95- ...

СОГЛаСНО ПрЕДПОЧтИТЕ) ЬНОМу Ваpfсаи-ту проведения предлагаеь ого способа соответствующие соединения или их к.--аIoTHQ аддитиВные соли раствогя1ат и суспендируют В инертно; орган:- 3 .:с

HHTpGúþTBHеq ГалсГенировакных С--f углеводородах, особенно в хлористо;:

МЕТИЛЕНЕ И ХЛОРОФОРМЕ„- В ИРИСУT=TBHH акцептора кислоты, такого,- как тРет1 -=--. нье органические основани- напр:=".ер тРк-С. -С1-алкиламикы,Й,Н -днметилани-:

ЛИН> ХИНОЛИНs ПИРИДИН< ЛУТИДИН, ПИКОлин и аналогичные cQBIIHHeHHR. Пр:cyT«стви)е акцептора кислоты необходимо как ДлЯ блокирОеаниЯ произвол сй QT

ИсхОднОГО продукта кист Отыg если Она имеется в ка естве ки лотно аддитив=ИОЙ СОЛИ а1< И ДЛЯ СВЯЗЫваиия Гагс1 Е:, новодородной кислоты, что представ †tR

СОбОЙ ПОСЛЕДУЮЩУЮ Стади)а Защиты -<а,)боксильной группы оксалилгалогенидом.

На этой стадии полученный раствор сильо

HG охлажда)ат (до -40 <:) и прибавляю нему молярный избыток (Относительно исходных coe:HÁÂHHÉ) ОксалнлГалоГен 1-"

Да.р предпочтительно ОксалилхлориДа„-Количество Оксалнлгалогенида зависит, в первую очередь, от исходного соединения, поскольку оно<может содержать другие функцион«.в<нные Г, уппь1, котоРые необходимо за1ач:,-1ать во избежание чехе -:а т — аь1!ыx <101 Оч кь . ". Г)е а кцк и напрнмь1, ПР11:-. =)я<1 1 Н1 Т1р, ГО!. ха рбок<.H III íîé Груп -; о Г: J B а 1111 Л ь н а я Г р у 111IB о 3 к а ч а е т

Гд :-:.(11 I,- 1 Имеют уKB.ЗBHНые Вьс))е ЗHB

П)рн НBIH;ых -scf!QBI-;Ях реакцHH Оксапредставляют собой Отлич= =-; —.:..-э Тру п ы также для назван:кц:. :.„Ко Ор =. конце способа

::к)гут рег:)ь рироват ся. . :- С:-1. *"-:IICB IGГ«а-НЫ ПРИМЕНЯЮТ В КОЛИ

::!Bcò3: — HpHбли3нтелько QT ДвукратнОГО

-ь- -.: ..::.p: ".: К01- молярногG количества, .;::;ОВ1- .: —::- соединений.

Ре::сч -а по вЂ,:вергают взаимодейст::11а об:, о В,те-=ен fe 25-40 мик при (.-10) - ; -60 "С: — ðåäïî÷òí Tåëüíî при (-50) = (--45) - С: после чего проводят ра<: .е-."TBI- .Ке амидной связи. .H= †:-..-. В— о:=: cTBöf--: предлагаемого споcQt5B .: . ще :=-!RIBT реакцию с ГалОГени

Ф

pv.. iii: --:ед-: s GI," !!pH (- 30 ) — (-50 ) С

В:. ечеHHB 1«-2 час В ":pHÑ TcTBHH ОДНО

ГО 3:=. =-.:ЕУ <аз;:ных акцептсров КисВ -,<аче:-..=-. Галогекирующнх средств пятихлоРистый фосфор, пя= 5pcf- с т:и < сфор р тионилхлор11д р тРех 2. . =.Дк а я рупп = иcходн01 О Вещества ПРе» в =-..---=-TQR В и1 †."Нно:а-логенидную группу,.

Оп=я, в сво)а очеРедь: в Результа-е

- :BBI „- и с пер=ичны ..1 Илн вторичным

Gi или с С"-С, »алки IopTotf)opMHBтс1 с - (-25 .-.-(-50) С ПРевраш ется в

c-.c: e; â€,тв -а".:й простой имикоэоир.Из

1<0 -:. ..-. ??????1:=iр ??????????????, ????????????, npoic= с . - !i????????????????????„- ?????????????? ?????? ???????????? ????????.> феннл- С ° — алканОлы, напри

Г<ер бензнлалканол„- С7 циклоалканО т ."., В частносTH цикло ексанол или

С --- .-- Влкандислы, например зтиленгликоль,- 1:б-гексадиол и аналогичные со" един<и-ня. Пр 1мером ортоформиата являЕТСЯ =- ТИЛОРТОФОР IHBT

Бсе указан -iûå стад.- и проводят в приc="::-)TBH-.. од1-ого из Выщеприведенных акЦеllторОВ кнслОты= К пОлученным прОс ты«1 Н1 !HHQэфнрам и )ибавлЯют смесь ВОДЫ и -. -.,1 "алкаколОВ ОбРазОВ авшийсЯ pB<-" твор выдерживают 9-14 час при (-5)— (+10 C. Получают кристаллический осадс)< Высокой степени чи стоты, который отф1.:льтровыв ают. и и- е Р 1 К с< спе" зии 1г (О 00177

MoBü) )1. -(П ННТРОбекзОил) Цефалоспори»

HB С 3 15 мл хлористого метилека добавляют а,25 мл триэтиламина H 0,45 мл

)1,11 — Диметиланилина Полученный расО твор охлаждают до -40 С, после чего к

Ь1ему:1рикапывают т1, 5 мл (0 р 0 1 7 1 моль ) 597339 спорина С. Получают 0,490 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты (выход почти количественный) со степенью чистоты 96Ъ.

Пример 8.Способ проводят по примеру l,исходя иэ 165г (((00221моль) дициклогексиламиновой соли Ю

-(г(-нитробензоил)-цефалоспорина С. Выход 7-аминоцефалоспорановой кислоты

0,578 г (96Ъ), степень чистоты 96Ъ.

Пример 9.Способ проводят,как в. гримере 1, используя 2 r (0,00562 ь оль)натриевой соли бензилпенициллкна.

Выход б-аминопенициллановой кислоты

1 178 r (97Ъ)„ степень чистоты 97Ъ. оксалилхлорида. Образовавшуюся смесь выдерживают 30 мин при -40 С. После .прибавления 890 мг пятихлористого фосфора и 1,1 мл И,N -диметиланилина раствор охлаждают приблизительно до б

-60 С, после чего к нему приливают

9,5 мл (0,0985 моль) свежеперегнанного бутанола, содержа)цего 0,2 млг(,Й -диметиланилина, и выдерживают 90 мин при -40 С. Реакционную смесь выливают в смесь 9 мл воды и 4,5 мл этаноjQ ла, а затем прибавлением 20Ъ-ного водного раствора гидрооккси аммония доводят рН раствора от 05 до 3-5.После выдерживания в течение ночи при темпеуре От 0 до 5 С выдел етс кристал ф лический продукт, который отфильтровывают, промывают метанолом и ацетоном и высушивают. Выход 7-аминоцефалоспорановой кислоты 0,471 г (98,2Ъ), степень чистоты 96Ъ. и

Пример 2.АнаЛоГично примеру 1 можно проводить реакцию с цефалоспорином C,íåïoñpåäñòâåíío выделенным из ферментационного раствора в виде )(†()1-нитробензоата) со степенью чистоты

8ОЪ. Используя 1 г Я вЂ (г(-нктробензоил). цефалоспорина С, получают 0,367 r (95Ъ) 7-аминоцефалоспорановой кислоты, степень чистоты которой 97Ъ.

П р к "и е р 3.Согласно примеруl,ис-ф) пользуя 1,6 r (0,00282 моль) К вЂ () ( робензоил)-цефалосгорина С и 0,00855 моль оксалилхлорида, получают 0,743 r (97Ъ) 7-аминоцефалоспорановой кислоты со степенью чистоты 96o-. 85

Пример 4,1гф †(И -нитробензоил)цефалоспорина С со степенью чистоты

80Ъ обрабатывают по примеру 1 0,0171 мОль ОксалилхлОрида и пятихлОркстОГО фосфора. Затем реакционную смесь обра-„0 батывают при -40аС 4 мл этклортоформиата, содержащего каталитическое количество 20Ъ-ного водного раствора соляной кислоты вместо бутанола, и при этой температуре выдерживают 80-100 мин. Целевой продукт получают по примеру 1. Выход 7-амкноцефалоспорановой кислоты 0,375 г (97,5;-), степень чистоты 96Ъ.

Пример 5.Повторяютспособ по примеру l,èñõoäÿ из 0915r (000191моль) цйкковой соли цефалоспорина C. .Выход

7-аминоцефалоспорановой кислоты почти колкчественный, степень чистоты 96Ъ..

Пример 6.Способ проводят по примеру l,используя 0930r (000179моль) 50

)(-бензоилцефалоспорина С. Получают

0,466 г (Э6Ъ) 7-аминоцефалоспорановой кислоты со степенью чистоты 97Ъ.

Пример 7.Аналогично примеру i, применяя 1,09г (000178моль) динатрие- 60 вой соли г(†(Л -нитробензоил)-цефало"

Формула изобретения

Способ получения 6-аминопенициллановой или 7-аминоцефалоспорановой кислоты обработкой соответствующего 6или 7-ациламиносоединения, в котором ацильная группа является бензилкарбонильной илк группой формулы

М()ОС-СН(СН, СО— з

21

N-ввдорсд, натрий, цинк или цкклогексиламмониевая групп ;B; -амино,бензоиламино илк к -нитробензоиламиногруппа,Мли его соли галоиденгидридом кислоты в присутствии амина, полученный ангидрид подвергают взаимодействию с пятихлористьы фосфором при (-30)-(-501 С в присутствии акцептора кислоты, та= кого, как триэтиламин,й;М-диметиланилин или их смеси, и затем c Cj -С4

-алканолом при (-30) †(-50) С в прйсутствии указанно-о выше акцептора кислоты к образовавшийся иминоэфир подвергают гкдролизу в смеси воды и С1-С алканола или этилортоформиата при (-5) -(+10) С и значении .рН 3 5, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве галоидангицрида кислоты используют оксалилхлорид к взаимолействие с последним проводят при (-10)а (-60) С в среде органического растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1,Патент Бельгии Р628494,кл.C 073

16.08.63.

2.Патент США Р 3697515 кл.260-243, 10.10.72.

З.Патент США Р 3499909,260-306.7, 10.03.70.

4.Патент СИА 9 3575970,260-243, 20.04.71.

5.Патент СССР по заявке Р 1490795/

/04,кл, С 07 Х) 501/04<13;11 69 °

ЦНИИПИ Заказ 739/2

Тираж 558

Годцисное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород„ ул,Проектная, 4