Способ получения производных цефалоспорина или их солей

Способ получения производных цефалоспорина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1

11к Рг .=:

-А-.Ф

1 =,= - 5 001 (i(Я) M. Кл. . 3 04 (C 07 т) 501/04 г 07 13 501/60

1 //Г 81 К .»!5 5 ("-" 8 "3i УП1(.547. 881 1. .07 (088. 8) ! =анв

Э нд;-в

: :-а-и; ) Н - >АЛ:3(ВАР((НА

: 1 — алкины и алкнлены з ..н.. н одера от 1 до

Б том, что цег J (П) г0 0

ОООН

:-о.,=ер:., . вззгмо;,еиствию с соответз:.каптосоединением или азит-..-:,:,- —:.;:;; -„:";äèном в водной .: р:: - 0-80 С в;-рисутствии акти"ак Од д ичи тиоциа» ",,:.: с ." е ci металла < с последующим

-".-. —:-х "--;-;:. —::оо- ";тов в свободном виде ,з=одные цефалоспорина согласно к=..=,,-,--. æ-..-ю могут быть в известных — о ;.::ще..-ы такими физическими ме.-:.:оматография или кристалобщей роом лы (Е) могут

-.:„-:сведены и соли металлов или в к=торые образуется при взаимо :,: вЂ.-:::-в. .=. с;а=-o=co-ержащими основании -- .-: " - -. †:.:::."..- 1= -:.:.л-, Ф;- --.-.: ;..- ор::-; . ро,, ;зйер Наум Мессер

597340 ол-2-он — 4-ил) -ацета14идо. -3- ((1,3,4тиадиазол-2-ил1 -тиометил -5-тиа-1-аэабицикло },.4,2,0 октенй-2, сольватиро" ванного 1ОЪ-ным этилацетатом.

Натриевую соль 2-карбокси-8-оксо-7- ((1,3-дитиол-2-он-4-ил)-ацетамидо

-3- ((1,3,4-тиадиазол-2-нл)-тиометиф5-тиа-l-азабицикло-.)4,2,0}октенa-2 получают, растворяя соответствующую кислоту в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия и подвергая лиофильиой сушке. Ы + 26 + 10о (с l,-диметил©ОСМаМИД }

Байдено Ь С 35 3 Н 2 5 и 10 2;.

О 17,6,-. 5 330 6.

Вычислено %: С 3» .; Я 2 17„.

П р и M d p 3:К ств. ру Ьд. це о ксиметил — 3 — 1, аобо сси-8 — охpo- 7 — } (, -1итиол-2-он-4-ил) -ацетамидо) -5-тиа-1-азабипикло Г4,2,0) -октена-2 и 1, 72 г бикарбона=а натрия н 100 мп дистиллированной воды- прибавляют раствор

237 г 2-метил-5--тиоксо-113,4 -тиадиазолйна и 1,72 г би4apGGH TB НВТрМН в

100 мл дистиллированной воды. ПолученQ ный раствор нагревают б час при 60 С, а после охлаждения подки ляют 4 н. соРВНоН кислотой до рН 5„5 и рагируют дважды 100 см этилацетата, ъ

Затем продолжают подкислять до рН 2 н прису етний 200 сМ p>ил"цетата,После дркантирования органи-;à-=cêîé фазы водную эхстрагируют дважды этилацета— том. Общий объем 200 см .Органические

35 экстракты про ".-.:вают дважды 200 мл воды c áат над cульфатом магния и обра" батый ают активированным унт ем, Затем фильтруют и концентрируют в вакууме

I О мм р- ст, д окончательного объе"

Ц 1а 25 см,Далее фильтрованием отделяют твердую фазу и промываат ее дважды

25 см диизопропилоного эфира. После сушки н Вакууме (ОР5 1Я4 рт,.""ò..) получают 5,.5 2-карбокси-3- ((5-метил-.l 3;

4-тиадиазол-2-ил}-тиометил -8-оксо-7-г(1,3-дитиол-2-он-4-ил)-ацетамидо -5Q

-иа-l-азабицикло}4,.2,-0) октена-2)

-89,9 + 1,5 (с l,диметилформамид) .

Ьаидео, : С 38,7; Н 2р8; И 0 р-; О 17,6; Б 31,5.

Вычислено -o: C 38,7; Н 3,8у kf 11,0;

О 17рб; Ь 3175= ями, по известным методикам. Такие соли могут быть получены действием основания щелочного и щелочпоэемельного металла, гидрата окиси аммония или амина на соедивение общей формулы (1} в таком растворителе, как спирт, эфир,. кетон или вода, или реакцией обмена с солью органической кислоты.При соответствующей концентрации раствора соль образует осадок и ее отделяют фильтрацией, декантацией или лиофилизацией.

Производные цефалосцорина общей формулы (1) обладают сильными антибактериальными свойствами= Они обнаруживают высокую активность и,, --},го и п v

Пример i.Ê раствору Зг 3-ацетоксиметил-2-карбокси-8-оксо-7- ((1, 3-дитиол-2-он-4-ил) -ацетамидо -5-тиа-1-азабицикло 4, 2, О) - октен а-2 и 0588 бикарбоната натрия, в 60 мл воды прибавляют 0,871 г азида натрия и нагренают 16 час при 50 С.CMåñT. останляют охлаждаться, а затем вводят и нее 0,4 г бикарбоната натрия. Далее эк"трагируют дважды 40 см этилацета= тз .Водную фазу обрабатывают активиров анным углем и, добавляя 6 н. раствор соляной кислоты, доводят рБ до 2,.Осаж" денный продукт экстрагируют. 240 см этилацетата. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концент. рируют в вакууме (20 мм рт,ст.).1,9. г остатка иерекристаллизонывают из 8cIA ацетонитрила.. Получают 1,29 г 3- азидометил-2-карбокси-8-оксо-7-, (-;,. 3тио- lf, -2-» н-4 ""èë) -ацета-„.,щдо - 5 тиа:

-1-азабицикло- (4,2,0}октена-2, который после перекристаллизации в ацетонитри е плавит я при i60- С . сх.(- +71,4

О 1 0

I,3 (c l,диметилформамид) .

Пример 2.К раствору 7г3-ацетоксиметил-2-карбокси-8-оксо-7- Т(1 3.дитиол-.2-он-,3-ил) -ацетамидо) - "-тиа-i.

-азабицикло )4,2,0j -октена-2 и 1,46 г бикарбоната натрия в 100 мл дистилли= рованной воды добавляют раствор 1,92г

2-тиоксо-1,3,4-тиадйазолина и 1„46 г бикарбоната натрия в 60 мл дистиллированной воды. Полученный раствор нагревают б час iipH 60 С. После охлаждения подкисляют 4 н, соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют дважды 100см" этилацетата. Органические экстракты удаляют, Затем продолжают подкис,лять до рН2 в присутствии 250смЗэтил. ацетата. После декантирования органической фазы водную экстрагируют дважды этилацетатом. Общий объем 200 см

Собранные органические экстракты промывают дважды 200 мл воды, сушат над сульфатом магния„ обрабатывают BRTIIBxi рованным углем, а затем концентрируют в вакууме (20 мм рт.ст.}.Получают .4,5 г 2-карбоксн-8-оксо-7- I(1,3-дити-П р и г4 =- p 4.К раствору 7г З=ацетоксиметил-2-карбокси-8-оксо-7-(.(1 ° 3-ди тиол-2-ан-4-ил)-ацетамидо(-5-тиа-1---азабицикло (4„2,0) октена-2 и 1,46 г бикарбоната натрия в 100 мл дистиллированной воды прибавляют раствор 2,63 г

5-этил-2-тиоксо-1,3,4-тиадиазолина s

60 мл дистиллированной воды Й 1„46 г

"- 4 бикарбоната натрия. Полученный раствор нагревают б час при 60 C.- а после охлаждения подкисляют 4 н. Соляной кислотой до рК 5,5 и затем экстрагируют дважды 100 см- этилацетата.Органичес3

65 кие экстгакты отделяют. Затем родол59/340

-он-4-кл) -ацетамидо)-5-тиа-1-аэабицккло (4,2,0 (октена-2, а затем 36 г гиоцианата калия. Реакционную смесь на греаают 4 час 30 мин при 60 С.Смесь оставляют охлаждаться, раэбааляют до объема 300 см водой и доводят рН до

2 пркливанием 4н. соляной кислоты.

Выпавший а осадок продукт отделяют фильтрованием и промывают 150 мл воды. Получают первую порцию твердого продукта — 5,7 г.фильтрат экстрагируют 400 с" : этилацетата, органический

Пример 8.В раствор 552г бикарбоната натрия а 50мл воды вносят 4,8г

5-амино-1-тиоксо-1,3,4-тиадиаэолина, 12,9 3-ацетоксиметил-2-карбокси-8-оксо

-7- f(1,3-дитиол-2-он-4-ил) -ацтетаьидо1

-5-тиа-1-аэабицикло (4,2,0 октена-2, а затем 58 г тиоцианата. натрия. Реакционную смесь нагревают 7 час прк 60 C„ а затем оставляют охлаждаться. Полученную смесь промывают 180 см этила3 цетата. Далее добавляют 100 см этил 3 ацетата и при перемешивании приливают 4 н ° соляную кислоту„доводя рН до 3. Образовавшийся осадок отфильтровывают. После шестикратной экстракции метанолом по 100 см получают

12,8 г твердого продукта. При концентрировании досуха метанольных фильтраТОв в вакууме (20 MM pT ° ñò ° ) Образу ется 4,2 z Остатка, который церекркс таллиэовывают иэ смеси 85 см этанола и 15 мл воды. Получают 2 1 3- („(5-аминО-1? 3, 4.-тиазОл-2 "ил) -тиометил (:-2Л . А

-карбокси-8-Оксо-7-((1, 3-дитиол-2-он

4H3I) ацетамидо) — 5-ТНа1 аэабицик ?о 4,2,О Октеиа-2 ° Ф -103, 5" (с 1,диметилформамид).

Найдено„Ъ: С 35,53; Н 2,991 Я 13,,19;

0 16„05; Ь 31,13.

Вычислено,Ъ: С 35,78; Н ="-,60; Ц

13,91; О 15?88," & 31,83. 80

П р и м е 1» 9.Смесь 129г 3"ацетоксиметил-2-карбокск-8-оксо-7- )(1?Ç-дити.

Gy4-2-ОН-.4-ИЛ) -атттата1НХдт» (- -5-Тиа-1 -ааа бкцикло 4,2,0 1 октена-2 в 50 см воды„

5,2 г бикарбоната натрия, 6,3 г 5-аце ЗЬ тил-амико-2-ткоксо-1, 3,. 4-тиадказолина и 58 r тиоцианата калил нагревают 10

О час при 60 С, Смесь оставляют охлаждаться, йосле Hel G разбавляют 1 = BD"

ДЬ1 ЗаТЕМ ОТДЕЛЯтВТ НЕРаСтаОО»т тттЮ @О

Чаотв фИЛЬТРОВатткЕМ т1а СУ ттЕРтт Е»та ч пр, аают- IIiIH т»асслоения 750 ацетата. Далее добавляют 4 н=соляную кислОту в присутствии 250 см" эттклатте< . тата до рН2 и отделяют фильтрованием

6, 3 r reepvoro 1тродуктта, KGTGpl Обрабатывают 200 см кипяцего метанола. з

Нерастворимую ас-ь отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют а вакууме (20 мм рт.ст.).Твердый остаток промывают 5 см метанола. По".óHàþT

2,9г 3- $(5-ацетиламино-l, 3,4-тиадказсл-2-ил)-тиометил(-2-карбокси-8-оксо-7- (1,3-дитиол-2-он-4-ил) -ацета?ткдо).

-5-тра-1-аэабицикло- 14,2,0) октена-2.

108,5 + 20 (с 1,дкметилформа; мид) .

Найдено,Ъ: С 37,00; Н 2,89;)(12?74

Ю 18,51," б 28,84.

Вычислено,Ъ: С 37?42;. Н 2,7 ; я

12,84; .О 17,59; б 29,38.

Пример 10.К раствору 177г бккар- боната натрия в 32 мл воды добавляют

2,24 г 5-тиоксо-l,2,3,4-тетразолина, 7,4 r натриевой соли 3-ацетоксиметил-2-карбокги-8-оксо-7- ((1,3-дитиол-2- 65 экстракт промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия 1 концентрируют досуха в вакуум (20 мм рт.ст.),Остараств.»ряют в 50 с-;;,- тетрагттдт»офуэ рана и пол jченнъгй растаОО при к апывают к 1 л дииэоттропилоаога эфира. Выпавшии а Осадок продукт Отделяют фильтрованием. Получэтот вторую порцию:твердого продукта - 2 г. Затем первую и вторую порции смешивают,. растворяют

B 100 смз ацетона в г лученный растBGp вносят 15 =. двуокиси кремния и а ааКууМЕ (20 ММ рт.CT,) ОтГОНяЮт аттЕтон. Полученный порошок- загружают в колонку, содтержащую ЗО г; двуокиси .кремния. Далее проводят элюи.»ование (.Зг этилацетата и элюат концентрируют вЂ,îñóõà в вакууме (20 мм рт.ст.) .

Остаток (6,2 г) т»астао1»яют з 50 см .3

ТЕТРаГИДРОфУРака H ПОЛУЧЕННЫтй РаСТВОР прккапыаают к 750 см диизопропилового эфира. Выпавшт-кй в осщок продукт отдаляют фильтрованием. Получают 4,51.

2-карбскси-8-оксо-7- т(1,3-дктиол-2-GH:-4-ил) -ацтета?идо )" -3- ((1, 7 3, 4-тетразол-5-ил) -тио(кети1Д-5--тка-1-аз э бицикlIo (4,, 2,0j GKтена-7 ",а?g -46 + 1» (C пи ме Тк -тфот»? тв?ттт т1)

Найдено,- .: С 35,87; Н 2,64; И 16,72;

0 15,59; 5 27,01.

)(17,78; 0 16,93; S 27,1 .

П р к- и е р 11.Смесь 78Г натркеВОй

GQiiH g-ацтетокскметнл-2-карбокси-7- f (1 3

-BETIIoi= -oH-4-ил) -gireTa?ih iIG3-5-тиат

-З-оксо-=1.-а=-абицикло (4,2,0 (октена-2

B 250 мл Воды? 2- .? 1 г 1-метил-5-тиоксо-1,2,3- =Teòðàaoëèíà, 17,5 г бикарбоната натрия и 36 = тиоцканата натркя нагревают 5 час при 50 С и, добавляя йтт, ооля.-.тую кк лттту ттоводят рН тто

2. Выпавший а осадок проди?KT GTделяют

ОильтрGBанк=M и промътвают 1 л воды

Получают 39,9 г твердого продукта.

Собранные Фкльтраты экстраируют трижды 500 см зтклацетата, органическую фазу промывают 1 л воды, а затем эксстрагкруют 400 смз насииенного водного раствора бккарбоната натрия. Далее отгоняют а вакууме (20 мм рт.ст.) при р

40 С зтилацетат,растворенный в водной фазе, и доводят рн до 2 прклкванкем

4 H . .Соляной KHG?3GTB.Осажденный продукт отделяют фильтров анием и промываютт 1 л воды? 3аТЕМ Фильтрii?IOT и промы

И э и О луч е н н 0 г o В л! аж и О го .(Г в) е р)! О Гз с? н po— дукта приготавливают суспензи(J В

100 мл ВОды и к ней т(1эит :)Вэ гт 00 Г.!.тт

2эЪ-ного раствора zt(б .рлн-- ; - ме--. тилизсбутилкетоне.Смесь пер".=...)=-.t! :::--îl

ДО ПОЛНОГО РаотВОРСННЯ вЂ .ВЕРДОтО !(PO" дукта, затем декантируют и "..-,-, -)яют органическую !.".,азу. иад((ую вазу окст"рат иГ)уатт Двагкды! (Об! !ий )б :- = - (t 0 ), :)т )

2 5 %-(тым раствосог! ат:-б - ð г(т! (ге (Г! метилизобутилкетсне, з.:..- —;;: : t:;;л

ЭТИЛацтатаТа и г НЭ „.O;;, t CJI(,"t J)! Cjt),:J(та.

КОпейным зф(:ро. .((, б :;ттй Об ". з" 0(т;. ;

ЦОД5г О,Д-т-сн ЯЮТ т( пр«и 40 С. Пслуяа-«) (.)а.: с -)я; т- .

ДУКТ, К)ОТОРЬ(и Прн 1э;-.! р--:;--.;. затем с«у. -:ат в Ва Г5":.,з, . 3

1(СИС ая Гту)().()ИЗ) — t )

-т-7- „--;:. —;*) -- ----- - .- -.-г, (1,Г)„, - ° .5

П с и:.1 e " . :) 2::е .тиол-1, 3-он-2-((! - - . -- ...- -. — .

-8-оксо -1-азаб в 61 мл воды, 5.",! г . .—., ";.н .:.;-...с

-5-тиоксо-l, 2 3 „-1-т-.-:"-,-..Il-:., бикарбсната н -Гсия v, 67 .: та калия нэ.грена!от 8 -. =-" пр- .

Темнс-красный рэ створ)

500 см 5 (1, раствора:.лор.-, = ого -" тр-:.= .

ОХЛаЖда(вт И ПОДКИСЛЯЮТ ДО рe 2 т. ".-:! ванием 4 н. соляной кисло«"з в осадок продукт ст.:;.(а (н(ст:.. :.:- " - энием и взбалтывают с 500 мл зг.,- . тем снова фильтРУ)0=. и ИРО(j-t!-, " 0воды. Пооле, высу(тз:. зтт-,=.. я

10 б г твердого ве(дес- лат- к.« I u -.t. .> творяют В ацетоне, зате.,.с =аt::t.t:-:.з.

20 г двуокиси (сремния =- -,,а-.;-тя.:.— тку5гме ацетон . Пслу..;-.— ни =; -по(эот(гружают в колонку с 30 -.-;;.—:. ;с. кремния и Эттли(эу!Г)т с зт:;.):э

Первые 90 см удаляют. «Обр.-:тн ), т (в целом 1100 см"!) коз (ен, г:-(рую ( кууме (25 (.(ГГ рт.ст,. ) Ири 50" гр .нс сбтте ! ма 50 см . Концтентри-.c:l .I(-(.-.ый -.ас— твор разбавляют 750 см! -:((ис:=. ИзопроГти (а, !,» -, -,,J ", С tt;)Г- т1(Ыт(т т

Сt- —, :г-;:- tjtt-(ягят,т(. Гт(.,—:f rtГ) =.гттт

Дают (! в;зк5)уме,О, 5 тт:т-:. и .0 ((to)ttt таю . 0 -5 и!. (зиc)„"IQt(j 8 — Р=:cQ г,»

:! ),8 ; 0 (Pt-"9„-!5! аДОКГ КОТО= ем и lh!c5 и- ) )) . --а —,т)аЗГ;-,т-.

Д ) Г)-) ! " г. (Г

Г,Г;, Г) te=

Г, ). !!

) » )У

) ), с !., .

597340

Формула изобретения (и}

CHgQCQCi4g

ООН

Составитель С.Полякова

Техред II,ËeBHöêàÿ Корректор С.Шекмар

Редактор З.Бородкина

Тираж 558 Подпис ное

Росg+Bpc TBt.fI H01" 0 комитета Совета MHHH cTpoB СССР по делам изобретений и открытий

113035,Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 739/2

ЦИИИПИ

Филиал ППП Патент, г,Ужгород, Ул.Проектная, 4

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы«1 где Ц вЂ” аэидогруппа, пиридиниевая

% группа, (1,3,4-тиадиаэол-2-ил) -тиогруппа, которая может быть замещена алкилом, алкилокси-, алкилтио-., алкил сульфонил-,амино-, ацетиламиногруппой, (1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиогруппа которая может быть замещена в положении 1 ядра алкилом, оксиалкилом, фенилом, оксифенилом или в положении 2 ядра алкилом или. оксиалкилом, (1,2,4-триазол- 3-ил) -тио-, (4-метил-1-3-тиазол-2-ил)-тио-, (З-метил-1,2,4-тиади» аэол-5-ил)-тио-,(1,2,3-тиадиазол-4I

-ил) -карбонилтиогруппа, при условии, что укаэанные выше алкильъ и алкильные части радикалов могут быть прямыми или разветвленными и содержат от 1 до 4 атомов углерода, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что цефалоспорин формулы 9 80 подвергают вэаимодейстнию с соответcTF.ующим F4E ркаптосоединением или аэидом натрияр или FIHpHдинОм B ВОлн )Й среде в прнсутсTBHH активатора, такого, как йодит или тиоцианат щелочнаго ме-.алла, с последующим выделениел» продукroB B свободном виде или В виде соли °

01.07.74 при R †(5-метил-1,3,4-тнадиазол-2-ил)-тио, 1-метил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил) -тиогруппа, пиридиниевая группа для соединений общей формулы (1) или Нх сОлейю

22.05.75 при К вЂ” (1,3,4-тиадиаэол--2-ил) -тногруппа, которая может быть замещена С -C4 -алкилом, С1-С4-алкилокси-, С -С -алкилтио-,. CI -Cg -алкилсульфонильной группой, амино- или ацетаминогруппа, {1,2,3,4-тетраэол-5-ил)-тиогруппа, которая может быть замещена в положении 1 ядра С -С4 -алкилом, С -Ср-оксиалкилом, фенилом, оксифенилом, в положении 2 ядра- алкилом, оксиалкилом, (1,.2,.4-триазол-3-ил)-тио-, (4-метил-1,"-тиаэол-2-ил) -тио, {3-метин-1, 2 4-тиадиаэол-5-ил}-тио-, (1,2,3-тиадиаэол-4-ил}-карбонилтиогруппа для соединений общей формулы (Г) или их солей, Источники информацни, принятые во внимание при экспертизе:

1.Патент Японии У 71 02,342,кл.

1.6 Е, 1971.

2,Патент Японии Р 71 02, 341,кл.

16 Е,1971.

3. Патент ФРГ Р 119465,. кл. 2р 4 01

02.09.65,