Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей

Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советсннх

Соцнапнстнчесннх

Респубпнк

О ll И À-"Н И -ЕИЗОБРЕТЕН ИЯ (11> 588564 (61) Дополнительный к пятен ту (22) Заавлено 21.12,76 (21) 2430683/23-0-1 (23) Приоритет — (32) 22.1 2 ° "5 (51) М, Кл.

С 07 > 307/811

//А 61 К 31/34

Фасударстввн«ы««ам«тет

Совета М«««атрее СССР аа делам «еабретен«в а ат«ритм« (31) 52475/75 (33) Е еликобритания (43) Опубликовано) 5.03.78. Бюллетень 2410 (45) Дата опубликования описания 28.02.78 (53) УЙК 547,728.2..07 (088.8) Иностр анць

Марсель Дескамп и Ллекс Лрецтка (Бельгия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Лабаз С, Л, (Франция) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ 11ОЛУЧЕЕ111Я ЛЕЛЕ-.Е ЛМ ИДОКСИМ11И Х 111 О1! ЗЕЗОД1111Х

БЕЕ13ОФУЕ АЕЕА ИЛИ ИХ СОЛЕт .1

Изобретение относится к способу получения новых соединений - ацетамидоксимных производных бензофуряна формулы

Bi где R< — алкил о разветвленной или прямой цепью, содержашей 1-4 атомов углерода, или фенитц А — означает одну из групп 10 1 з + 3 Н «4 е/Фй l5 б

R2 — диметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, ди-и-бутиламино-груттца„пирролидиновое, морфопиноаое, пиперидиновое или тептаметиленимпн=вое кольцо или 1-пиперазпновое кольцо, замешенное в 4-ом положе- 10 нии алки!! ом с прямой цепью ° содерж яшей

4 атомов углерода; Х вЂ” атом водорода или г . ;пора и тт — целое число, равное 2 или или их солей. Эти соединения обп шают ценными биологически активными свойствами, М

Способ основан на известной реакции расщепления окса-диазольного цикла под действием основания при нагревании (1).

1.1елью данного изобретения является получение новых соединений — аце тамидоксимных производных бензофурана формулы обладаюптих биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, что 3,4-двузамешенный-1,2,4-д -оксади2 азол-5-он формулы где R, Р„, Л, X и тт имеют указаттттые знае чения, и >g,âåðãHfor нагреванию в водно-спиртовой среде в присутствии основания, с пс,".ледуютцим выделением целевого пр >дукт а в свободном виде или в виде соли.

11родпочтительно нагревание проводят при темтктрятуре кипения реакциоштой среды и в ка 598564

38,2 r (0,55 мопя} гидроксипамина гидрохпорида и реакциош ую среду перемешивают до полного растворения, Перемешивание проводят 16 ч после добавления 200 мп метанола, содержащего

92,6 г (0,50 моля) 2-этип-3-циаиомэтиптбензофурана и раствор нагрев@от холодипьником 3 ч, Растворитель выпаривают при пониженном давпении и полученный остаток растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и обесцвечивают активированным угпем.

Путем добавления раствора хлористоводородной киспоты в эфире получают 99,7 г

2-(2-эт ип-3-бензофу ранил) ацет амидоксим а в виде хлористоводородной соли и перекри таппизовывают из смеси этилацетата с метанопом.

Выход 78,39о, т. пп. 158-161 С.

Спедуя описанной методике,но с применением соответствующих исходных материалов

t попучают соединения, приведенные в табл. 4

Таблица 1

Соединение

1 2-(2-Метин-3-бензофур анил ) ацет амид оксим

160-162

5 2-(2-н.-Бутип-3-бензофуранип) ацетамидоксимгидрохлорид

8 2- t2-Э тип-5-хлор-3-бензофуранип) ацетамид оксимгидрохлорид честве основания испопьзуют гидрат окиси натрия, Соединения формулы Х могут существовать в рацемической форме или в форме их оптически активных изомеров. 5

Соединения формупы ф могут быть попучены пузем проведения реакции в органической среде такой, например, как безводный ацетон, содержащий небольшое количество метипового спирта, и в присутствии осно- а вания такого, например, как безводный кар бонат калия, 3-зежщенных 1,2,4- 4 -окса2 диазоп-5-онами с хп9рапкипамином, предпочтительно в форме его хпористоводородной сопи„ I5

Пример l. 2-(2-Этил- 3-бензофуранил )-N -(2-морфолиноэтип )-ацетамидоксим. сесквиоксапат. а) Получение 2-(2-этип-З-бензофуранип) аце тамид оксима.

К 350 мп этанопа, содержащего 37е4 f (0,55 моля) этилата натрия,добавляют

2 2-(2-Метип-3-бензофу ренин) ацетамидоксимгидрохпорид

3 2-(2-и-Пропил-3-бензофу ранил) аце т&мидоксимгидрохлорид

4 2-(2-Изопропил-3-бензофуранип) ацетамидоксимгидрохпорид

6 2-(2-Изобутил-3-бензофуранип) ацетамидоксимгидрохлорид

7 2- f2-(2-Бутип)-3-бензофуранип)ацетамидоксимгидрохлорид

9 2-(2-Фенип-3-бензофуранип) ацетамидоксим

10 2-(2-Фениц-3-бензофуранип) ацетамидоксимгид рохп орид

Температура ппавпения, оС

1 31-1 33 (этипацетат — петропейный эфир, 30/40оС) 190-194 (с разложением) (изопропаноп /этиловый эФир) 146-150 (метипэтилкетон/этиповый эфир)128-131 (метипэтипкетон - этиловый эфир) 143-145 (этипацетат-этаноп}

182-185 (с разложением) (метипэтипкетон- этанопафир ) 1 96-199 (с разцожением, изопропаноп ) 203-205 (с разложением, изопропаноп) 1) г 1!Я1УВ(ение ) -*,, -.,;,3;:и !2 } ф;1!О(),,;„(...,н!2,„ мо f E If 2-.1, 2,4- A -Окс (!д!Епз тл-..з-о(((2

Прг(пероме((еива111(и @обаял)1(от 25„67 г е 0 1 мОВ(у) 2 (2 ), IP2 41В . ) фВВ()(В)ВВВ) fi;I-,I, ((Äl.;, ((()f1l0Kf".и мГВ2 11; Охл ОГ:EI P В4 1,- Р))-т ВВ;-1(В g 3 11 г

10 ВВ С, -) „......-„...,,, Р(0

2)У)т11ОГО ЭтаВОЕОВ110,. ! )осеге ) (- 6 а)ВЕВ !11(я . В О 1 0 ). м) 7: я - (B;I.Е)ОДНг)1(В Д11 "В 2,"(в ВВВВО .В1 ВВт В) «;C, ВВВ(11((- В21ЕУВ « -Pêi.÷ г ! (:В1гж1)яот В. 4 ч с об!)атнвгм холодке(1..жВк! .:..-.Ю.В.а В В

ВВВВЮ Т 4 ВВ4ВВ ВВ ВВВВ ФВ ГВВВФВВ ФВВФЛВ В

Е 4(л: Д В(.В% )(1113

- 4ВВ.В IPP: ВВ.=.ВВ4: В. 4 I . ГВ -ВВ. 4-.4ВВ 444-Ю 4 4 .ВВ...: 4 -:4:: ° 44 В- "°,41 г).... .41 - 1 (:. Е.В. - В,. т -.. -1,:;, г.= "Вт., 2—

В»

° 5 )(4 «1 Вя !41) 1! 1В В.о- «В f: l "4I gi

Мвтг!ВЕ- В. - «> -:)2(;: ЕЕ4,"„ Вт) ° -, -,;;; ъ .3-1 ." -м- с ти)В -- 3-бе 11:.-ОЯ Р B 214 (.:к и. " т«))11. 1,. ф, ВВ,".К „В 1 В,, "В,Е=.

i В-Л

5 З-1 2- (ÜI& т ЕтВ"1- .)--бв ив(>Ь.,- ) аВ) ВО тнгг ) -3, 2,4- Ь -око." (11(азое(- ". -(».

ВО 3 г" . (2-Г 7 т)ЕР,) .В- „ 1:-- .) ))1* 11 ЕВ)ИЛ "

i)., hKTfU I-l,2,4- Ь -околка.. --5- ..!

)4 - J i 4. 1 (В (" . ВОГ. ....:

/ 3-1 2- ) тРЛ-. )-КГ! 1:p- 3.-(ЕО1(г)оф7;.):?. 2f I.).;„ 23 (я-,, а11;4), ) 8 Э 2- (((3 наг 3- ю 11 а (ОВфу р (121 и)1 иге т)(! 1,-г ф

- 1, 4, 4 - Ь - 1)1(с ыД 11 аз 011-:. ) - О и

В " " МВ - - °

В ВЪВР ВВ В 4 4 4

1 1,1 С)1 г(,)В) тf f.—." i! Сfl»,.> - . 4)!43 Л(в";,,В(-,ii:т !„;)В

1)!)-:.-, I()(Л(г(а.

11О(В 11О : —:I4fI fff f!24 B)fir!I «3 " . (. f ВО!1)В В;О СРЕ)Ц)В

HBPPc L(4IQ i ЛВг ВЛ Д .С тг) И 1 ()В! РEIlT1!! ВТ О хо !. .!)(И(! (В:. ."(:

Ника 1 8 ч, В (осл - т(геле)11(я! (О;1е.В ф((лВ(тоо14(В)12!Огл р(Вствор 4p(.. l!1!!": В р!! !f В (Ем.)i:4 В(Д;ЗВЕ(Е11КИВ 11г)Л3(41()111(;В(2(()СТ Г((((: ) ",". Г1)ор ff() f)

В(1М Н ЭКСт IBTREP В(()Т ."-,.В! г".Р()." - Что 11(во Т З.,З Г

4-(".-9 { f)ff — 3 R f! çýô)В f .".) I!If;,<() (!л ) -41-(2-м.,В!)"I фолщ(О4тие() 1 .2 1- 44.. -;((са(ц(гддо)(, .()1!(.)

К3 BB2f1ff(l .. Н (IPlf . ().)-.40(. 1 . ()hi#()ff . В .)

t1ЕЩУВЕЕУ(,kflA Раст-В Р if22dP2IBDK)т и ЪСУХа

1(И ЙО.(И НЗ 14 1Ог . Д ВВВ Л НВ1ВВ, 31 14 - В))„В ВВ ЬЕЦ(В(., та !ВОК Р;ЪГ:тВВ.ОРЯЮ - И ВВ)(В(1)В

В ) ПО11))1(Е!1И(В) 41-(,= --З Л141Э" ОВ= !(Э()(()(ЗИ Ei I! 1"

В

f feтил)-4-(.. -ч рФО (и(1: Brffff -! .2 1-" А -СЕВ-ОМ)Е1(аг)О)Е- Э- P)HO

) кол&j> сйабжеинук) M4)1II(I(K()l3 и нг) т(м3гОМ СОКСПЕта, .СМОНтирОВИКНВЕМ С ХОЛОй(ЕЛ1I г !)д

1пеког;2, помо111(22от раствор ).О,. 1. 0,0 -,.3 I мол я):3-(2-эт(т-3-бонз(Мура)(и(пиотил j -.е, 2),4- Ь -оксадиазол-5-Она в с.оси 250 мл бе." волг(ого ацетона с 50 мл г,(ета2(ола и

7 ). f. (0,05Х моля) тогек!)1(ак(е)11 (ино(О

Р

K ароогиBT B к е)егия, 0! В)((В!1!14а1))(ы!1((1-я в 1(lii: i 1 - в -) -

1 1: " (!,4) В) м ъ (1()(2! 1(ВО)(В. Р.! )! В В<В»14- !!)! В!,):),I,r ъ. кВ pf)E(I" тово((В)!. !i!; l! ((11 . 11 i (!.

;.;-fC, (111(ВВ гот 3,»::.а);Уъ - =. !(.:1))УВ!а!От . е) Г

) В

4гВВ,(Вв у В(В н(С)В(Вэ с(1 ),-I () (1 С ЯР T)()PIf1(i !11()В! к(-В С В

;-If i . I4I".III f Ч(- - ) -.. В

В .

; -.. (:„.В.. О).(4 тот1!ы)!!(ь() (((.к!)1(I;f- & л;. 1 ; ((ть!)

T 1

Л, ВВ В:+.В 44ВВ-В В В В-В--В В 4 М. --ВВ - :С,В .Ь

О 1"(В r„, «,-(а Вл! " -. Iд .

598564

Температура плавления гидрохпорида, пэpBKpHcT error H3oBBHHopo иэ смеси иэопропано» ла и этанола, 181-183 С.

Следуя описанной методике и применяя соответствующие исходные продукты попучают соединения, приведенные в табп. 3.

Табл иц а 3 о

Температура пл авпения, С

Соединение

1 3-(2-Э тип-3-бензофуранилметип) -4-(2-диметип аминоэтип) -1,2,4- Ь

-оксадиаэоп-5-он-гидро хлорид

200-204 (метипэтипкетон-изопропаноп) 166-169 (метилэтилкетон-изопропаноп) 2 . 3-(2-Этип-3-бензофуранипметип) -4-(2-диэтип аминоэтип) 1,2,4- Ь -ок2 сад иазоп-5-онгид рохл орид

164-166 (этипацетон) 3 3-(2-3rmr-3-бенэо,, уранилметил) -4(2-д и-yt-пропил аминоэт ип ) -1, 2,4. - 4 -оксадиазоп-5-онгидрохлорид

4 . 3-(2-Этил-3-бензофуранип метин) -4-(2-д и-н-бу тип аминоэт ип ) -1, 2,4« — Ь -2-оксадиазоп-5-онмоногидра -."

2 оксан ат

108-1 12 (этипацетат) 188-190 (с разложением, изопропаноп ) 5,3- (2-Э тип- 3-бе нзофу р анип ме тип ) -4-(2-пирропицоноэтип ) -1,2, 4-,Ь2в окс ад иаэоп-5-онгидрохл орид

7 3-(2 Этип-32-бензофуранилметип)-4- 177-180 (изопропаноп)

-(2-пиперидиноэтип)-1,2,4- Ь

-оксадиаэоп-5-онгидрохлорид

8 3-(2-Этип-3-бенэофуранипметип)-4-(3-пиперидиио-н-пропил ) -1,2, 4— ф -оксадиазол-5-онгидрохпорид

172-1 75 (иэопропаноп-этиловый эФир) 9 3-(2-Э тип-3-бензофуранил метил) -4й

-(морфолино-н-пропил)-1,2,4-A,—

-око адиазоп-5-онгидрохпорид

1 19-1 22 (ацетон-этиловый эФир) 10 3-(2-Этип-3-бенэофуранилметил)4-(2-гептаметипениминоэтип) -1, 2,4 Ь -окс адиазол-5-он

74-75 (изопропиповый эфир) 199-201 (этипацетат-метиполый спирт) 1 1 3-(2-Этил-3-бензофуранильвтип)-4-(2-гептаметилениминоэтип)-, 2

-1,2,4- А -оксадиазоп-5-онгидрохлорид

6 3-(2-Этил-3-бензофуранипметип)-4- 169-171 (метипэтилкетон) .

-(2-пирроп ид ино-н-пропил ) -1, 2,4— Л -оксадиазоп-5-онгидрохлорид

598564

Продолжение табл. 3 о

Температура плавлении, С

Содержание

1 22-125 (этилапетат-метиловый снирт) 230-233 (с разложением, метиловый спирт) 205-208 (этил ацетат-метанол) 130-132 (этиловый эфир) 145-148 (иэопропиловый спЩгг) 220-223 (изопропйловый спирт-srascm) 217-221 (с разложением, метанол-этиловый эфир) 211 214 (с разложением, метанол) 23 3-(2-и-Бутил-3-бензофуранилметил)-: 174-176 (изопропанол-этиловый

-4-(2-пиперидиноэтил)-1,2, 4- Ь - эфир)

-окс ади азол-5-онгидрохл орид

1 2 3-(2-Этил-3-бензофуранилме тип)-4-(3-ди-и-пропил амино-н-пропил)—

1,2,4- Ь -оксадиаэол-5-оноксалат

1 3 3-(2-Этил-3-бенэофуранилметил) -4— (2-(4-и-пропилпиперазино) этил -1,2,4- h. -оксадиаэол-5-онгидро2 хлорид

14 3-(2-Этил 3-бензофуранилметил)-4- f 2-(4-метилпипераэино) -этил)-1,2, .

4- Ь -оксадиазол-5-ондигидрохлорид

1 5 3- (2-Этик-5-хлор-3-бензофу ранилме тил) -4-(2-пирролидиноэтил) -l, 2, 4- А -оксадиазол- э-онгидрохлорид

2 (16 3-(2-Этил-5-хлор-3-бенэофуранил-

-метил ) -4-(2-пине ридиноэтил) -1, 2, 4- Ь -oKcagaa3oh-5-онгидрохлорид

1 7 3-(2-Этил-5-хлор-3-бензофу ранилме тип) -4- (2-морфол иноэ тип) -1, 2, 4- A -оксадиазол-5-онгидрохлорид

18 3-(2-Метил-3-бензофуранилметил)-4-(2-морфолиноэтил) -1, 2,4- 4

-окс ади аз оп-5-он

19 3-(2-и-Пропил-3-бензофуранил ме тип)—

-4-(2-морфолиноэтил) -1,2,4- Ь—

-оксадиазол;5-онокс адат

20 3-(2-Изопроп ил-3-бензофу ранилмэтил) -4-(2-пирролидиноэтил)-1,2,4— Ь 2-око ади азол-5-онгидрохл ории

21 3-(2-Иэопропил-5-бенэофуранилметил)-4- (2-пиперидиноэтил) -1, 2,4— Ь -оксадиазол-5-онгидрохлорид

22 3-(2-Изопропил-3-бензофуранилметил ) -4-(2-морфолиноэтил) -1 2,4— h -оксадиаэол-5-онгидрохлорид

228-232 (с разложением, изопропиловый спирт - метиловый спирт) 211-214 (с разложением, изопропиловый спирт-метанол) 225-229 (с разложением, этилацетат-ме танол) 598564

Продолжение табл, 3

24 3--(2- н-Бутил-3-бензофуранилметид ).-4-(2-морфолиноэтил)-1,2,4.— Ь -ок с ади азол-5-онгид рохп орид

185-188 (изопропанол-мета@оп-этиловый эфир) 25 3-(2- Изобутип-3-бензофуранипметил) -4- (2-морфол иноэт ил ) -1, 2,4— Ь -окс ади азол-5-онгидрохлорид

185-189 (метанол-этиловый эфир) 26 3- (2-<(«еиил-3-бенэофураципметип)—

--l,2,4- A -оксадиазои 5-он

140-142 (этаноп) 208-211 (этанол) 3- } 2-н-Бутил } -3-бензофуранилметил1- 1-(2-морфодиноэтнл)-l 2 4- Д -OK с ад и азол-*5-Онгидрохл орид

211-215 (c разложением, изопропанол-метанол ) Таблица 4 йО аВ Ф бйй 3С%МФМ Ф ВЪ&ЙВЭ Ю о

Температура, плавления, С

Соед ине ние

16 1-1 6 3-(метипэтилкетонизопропанол) 2 2-(2-Этид-3-бенэофуранил)- И-(2-ди- 159-161 (с разложением, этанол) этил аминоэтил) ацетамидоксимсесквиоксал ат

180-184 (с разложением, этилацетат-ме танол }

2-{ 2-Этид-Э-беиэофуранил) — Н -(2-ди-у;-пропил аминоэтил) -ацетамидоксимДИГИДРОХ! ОРИД

27 3.-(2-Фенил-3-бензофуранил метил) -4-(2-пиперидиноэтил}-1,2э4-4 -окса3д и азол-5-онгид рохл орид

Получение 2-(2-этил-3-бенэофу ранил)— — И.-(2-морфоциноэтил) ацетамидоксима.

К раствору 7,9 г (0,02 моля) 3-(2-э тип- 3-бе из Офуранил ме тип } -4-(2-морфоп иноэтип)-1,2,4- 6 -оксадиазол-5-он - гидро2 30 хпорида в 70 мл маталопа добавляют раствор 3,2 (0,08 молл) гидрата окиси натрия в 32 1vgl ВОды.

Реакционную смесь нагревиот с обратным холодильииксэм 30 мин и упаривают при пониженном давлении до тех пор, пока не останется одна треть первоначального обьема смеси, 40

Полученный остаток растворяют в 200 мп воды И рН среды доводят до 8.

1 2-(2-Зтил-3-беизофур анин) - Я-(2-диме тил ам иноэ тип ) аце т амид окси мдигидрохлорид

Образовавшийся таким цутем раствор экстрагируют эфиром, что дает 5,89 r 2-(2этил-3-бензофуранип) - Й -(2-морфолиноэтип) -ацетамидоксима, что соответствует

89%-ному выходу.

Сырой по степени чистоты продукт растворяют в небольшом количестве метанола и при

IIB реме шив анни подк исл яю т ме TRHOII ьным раствором 3 r {0,024 моля) щавелевой кислоты. Получают 7 r 2-(2-этип-3-бенэофура нил) — И вЂ” (2-морфол иноэтил) ацет амидоксим . сесквиоксад ат а.

Выход 85%, т. пп. 163-164 С.

Следуя описанной методике, но применяя соответствующие исходные вещества попучэ ют соединения, приведенные в табл. 4.

Продопжение табл. 4 е) п(ература ппавпения, С о

Соед иве нне

4 2-(2-Этил-3-бензофуранил) — g -(2-ди- 165-168 (этипацетат-метаноц)

-Я-бутуп аминоэтип) -аце тамидоксимдигидрохлорид

5 2-(2-Этип-3-бензофуранил)- И-(2-пир- 184-187 (с разпожением метипропидиноэтип) ацетамидоксимдигидро- эти пкетон-изопропанол) хлорид

6 2 (2-Этил-3-бензофуранип) — Я-(3-пир- 79-82 (н-гексан-петропейный ролидино-и-пропил) ацетамидоксим эфир; т. кип, 40-60оС) 7 2-(2-Этип-3-бензофуранил)- К-(2-пи- 181-183 (с разпоженнем, этнпперидиноэтил) аце тамидоксимдигидро- аиег ат-изопропанол ) хлорид

9 2-(2-Этил-3-бензофуранил)- Я-(3-мор- 199-202 (изоцропаноп-этиловый фопино-ц-пропип ) аце т амид оксимдигид- эфир) рохпорид

10 2-(2-Этил-3-бензофуранип)- Я -(2-геп- 9-81 (н-гептан) таме т)яе ниминоэтип ) ацет амид оксим

12 2-(2-3тнн-3-ооноо(урвнрн)-)(-(2-(о- 121-123 (эорнор-вора) метилпиперазино)этил )ацетамидоксим

13 2-(2-Этил-3-бензофуранил)-М -(2-(4- 161-16S (этанол-эжловый эФир)

-и-пропил пипе рази но) э тип апет амидоксимднгидрохнорид .

1 5 2- (2-3 тип-5-хл ор- 3-бензофу ран ип)— 118-120 (петропейный эфир,,т,кип. — И-(2-пиперидиноэтип) ацетамидоксим 40-80 C) 8 2-(2-Этил-3-бензофуранил)-И-(3-пиперидино-ж-пропил) ацет амидоксимгидрохлорид

1 1 2-(2-Этип-3-бензофуранил)-М-(3-дн-я-пропипамино-н-пробил) ацетамидоксимдиоксanат

14 2-(2-Этип-5-хлор-3-бензофурании) — М—

-(2-пирролидиноэтил) ацетамидооксимдигидрохпорид

16 2-(2-Этип- 5-хлор-3-бензофуранип)t4 -(2-цццерн циноэтип) —.ацетамидоксимдигидрохл орид

171-173 (с разложением, изопропаноп-этиловый эфир) 123-126 (с разпожением, этипаце т ar-мет аноп) 210-213 (с разпожением,изоцроп анод) 1S7-160 (с разложением, этилацет ат-мет анод) 598564

Продолжение табл. 4 о

Температура пл авления, С

Соединение

1 7 2-(2-Зтил-5-хлор-3-бензофуранил)- Й -(2-морфолиноэтил) апет амидоксим,110-112 (пвтролвйный эФир т.кип.

60-80 С) 18 2-(2-Этил-5-хлор-3-бензофуранил)-.

- и -(2-морфол иноэтил) ацетамидоксимдигидрохлорид

122-126 (с разложением, этилацет ачмвтанол) 19 2-(2-Метил-3-бензофуранил}-Й -(2-морфол иное тип) апет амидоксимсесквиокса ат

148-150 (c разложением, мвтанол-этиловый эФир) 20 2-(2-н-Пропил-3-бензофуранил) - Й—

-(2-морфолиноэтил) ацетамидоксимсес- квиокс ал ат

162-164 (с разложением, метанол) 201-202 (с разложением, изопропанол) 21 2-(2-Иэопропил-3-бензофуранил) - И—

-(2-пиррол идиноэт ил ) ацет амидоксимдигид рохл орид

180-184 (э тип ацетат-изопропанол ) 22 2-(2-Иэопропил-3-беизофу ранил) — Й(2-пнпвридиноэтил)-ацет амидоксимдигидрохл орид

23 2-(2-Изопропил-3-бенэофуранил)-Я-(2-морфол иноэтил) ацет амидоксимдигидрохл орид

196-199 (с разложением, ацвтон- изопропанол) 25 2-(2-я-Бутил-3-бензофуранил)-К -(2- 115 (с разложением, метанол)

-морфол иноэтил ) апет амидоксимсес к виокс an ат

172-174 (этанол-этиловый эФир) 26 2-(2-Изобутил-3-бензофуранил Щ-(2-мо рфол иноэтил) 27 2-(2-н-бутип (3-бензофу рани@- И-(2-морфолиноэтил) ацетамидоксимдигидрохлорид

197-199 (с разложением,.изопро— панол) 28 2-(2-Фенил-3-бензофуранил)-Й -(2-морфолиноэтил) ацетамидоксимсесквиоксал ат

157-159 (этавол) 162-164 (эфир) 29 2-(2-Фенил-3-бензофуранил) - и -(2-пиперидиноэтил) ацетамидоксим

24 2-(2-я-крутил-3-бюнзофуранил) — й-(2- 72-74 (петролейный эфир, т, кип. о

-пиперидиноэтил) ацетамидоксим 40 80 С) 598564

Пример 2, 2-(2-Этил-3-бензофуРанип) -2,2-диметип- Й -(2-морфоп иноэтил )

BUeTBMHQoKCHM а) Получение 2-(2-этип-3-бензофуранип)—

2-мэтилпропионитрила.

При перемешивании раствор 37 r (0,2 моля) 2-атил-3-цианометилбензофураиа в 200 мп безводного этилового афира добавляют по каппям к суспензии 17,2г{0,44 моля) амида натрия в 250 мл безводного этилового I0 эфира, ГЬремешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют по каплям раствор 85,2 r (0,6 моля) иодистого метила в 200 мл безводного эфира. Избыток i5 амида натрия разлагают путем добавления небольшого количества воды. Полученный раствор вьшивают.в воду, Образовавшийся водный раствор экстрагируют эфиром. Попучают 22,45 r 2-(2-этил-?О

-3-бензофуранип)-2-метилпропионитрил а.

Выход: 52,7; т. кип. 95-100 С/0,03 мм рт. ст., б) Получение 2-(2-этип-3-бензофуранип)—

-2, 2-ди ме тип ацет амид окси ма. 25

Это соединение готовят из 2-(2-.этил-3бензофуранил)-2-метиппропионитрила по методике, описанной в примере lа), но с применением 1, 5 мопя соля окиспого гидроксиламина и метилата натрия на каждый мопь

2-(2-этип-3-бензофуранип) 2-метиппропиоиитрипа, причем реакцию продолжают 72 ч.

Выход: 41%; т. пп. 118-120 С, после перекристаплизации из смеси этилацетата и легкого петропейного эфира.

З5 Г. пл. гидрохлорида: 189-192 С, после

f3 перекристаллизации из смеси этипацетата, изопропанола и этилового эфира. в) Попученйе 3- (1-(2-атил-3-бензофураннп) -1-метип-1-eTm) -1,2,4- Ь -оксадиазол2 10

-5-она.

Это соединение получают из 2-(2-этип-3-бензофуранил)-(2,2-диметилацетамидоксимгидрохлорида по методике, описанной в примере 1 (б), Т. плэ 153-156 С. г) Получение 3- (1 — (2- атил-3-бензофуранил) -1-метил-1-этил)-4-(2-морфолиноэтип)-1,2,4- Ь -оксадиазол-5-она.

Это соединение понучают из 3- 1-(250

-этил-3-6еилпфурпппп)-1-метни-1-этип)-1, 2,4- Ь -оксадиазоп-5-она по методике, опи.апное в примере 1 в), Т, ппэ гидрохлорица: 215-219 С поспе перекристаплизации из смеси метилэтилкетона, изопропипового

55 спирта и этилового эфира.

Применяя ту же самую методику и надлежащие исходные материалы, получнют (1— (2-э тип-3-бензофу ранил ) -1-метил-1-этип 2

-4-(2-пиперидиноэтип) -1,2,4- Ь -оксадиазоп-5-он. Т. пп. гидрохлорида 209-213оС (разпожекие) поспе перекриств>лизации из смеси ацетона, изопропанола и этилового эфира. д) Получение 2-(2-этип-3-бензофуранцп)-2, 2-.диме тип- Я -(2-морфопиноэтил) аце тамицэксима, Это соединение готовят из 3-(1-{ 2-этил-3-6ензофу ранил ) -2-метил- 1-этил) -4-(" - мо рфолиноэтил) -1,2 4- g -оксадиазоп-5-онгидрохлорида по методике, описанной в цримере

1 г). Т, ппэ 110-112 С после перекркстаппизации и-ге ксана, Примэняя ту же методику и используя подходящие исходные продукты, получают соединение 2-(2-атил-3-бензофуранил)-2,2.-диме тип- g (2-пиперидиноэтип) ацетамидоксим. Т. щт. 95-97 С после перекристаллио зации из смеси этилового эфира и петропейного эфира, кипящей в предепах 40-60 C.

Пример 3. 2-(2-Этип-3-бензофуранил)-2-атил-К -(2-морфопиноэтип} ацетамидоксим, а) Получение 2-(2-этип-3-бензофуранип) бутиронитрила, При перемешивании 8,3 r (0,106 моля)

50%-ной суспензии амида натрия в тапуопе, растворенной в 50 мл этилового эфира, добавляют по каппям к раствору 18,52 r (0,1 мопя) (2-атил- 3-бензофуранип) ацетонитрипа в 200 мт сухого эфира, Смесь нагревают 1 ч с обратным холодильником и оставляют остывать до комнатной температуры. Перемешивание продожают при добавлении по каплям раствора 23 г (0,1475 моля) иодистого этила в 100 мл этилового эфира. Реакционную смесь нагревают 3 ч с обратным холодильником н дак1т остыть.

Любой избыток амида натрия тщательно разлагают путем добавления небольшого количества воды и реакционную смесь выливают в воду. Нитрил экстрагируют эфиром и выдел яю т. о

Выход 75%,т. кип. 115-117 С/0,5 мм рт.ст, б) Попучение 2-(2-этж-3-бензофуранил) бу ти р амид оксим а, Это соединение получают из 2-(2-атил- 3-бензофуранип) бутиронитрила по методике, описанной в- примере 1 а).

Т . пл, гидрохлорида 160-163 С после о перекристаллизации из этплацетата. в) Получение 3- (1-(2-этил- -бензофуранип)-l-пропп)-1, 2,4- A -оксадиазол-S-она.

Указанное соединение попучают из 2-(2-этил-3-бензофуранил) бутирамидоксима по методике, описанной в примере 1 б).

Т. пп. 130-132 С после лерекристалпизации из смеси этилового эфира с фракцией о петролейного эбира. кипящей при 40-60 С.

r) Получение 3- f 1-(2-этип- 3-бензофуранил ) -1-принцип) -4-(2-морфол иноэтил) -1, 2,4— а -0 cm r -„2

Это соединение готовят из 3- tl-(2-этиq— 3-бензофу р анил ) -1-пропил1-1, 2,4- Д вЂ” окс Qt.

2 циазол-5-она по методике, описанной в примере 1 (в).

Т. пл. гидрохлорида 185-188 С после перекристаллизации из изопропанола. д) Получение 2-(2-этил-3-бензофуранил) -2-зтил-К -(2-морфол иноэ тип) апет амидоксима.

Это соединение готовят из 3 (1 — (2-этщ3-, 0

-3-бензофу ранил) -1-пропил)-4-(2- морфолинозтил)-1,2,4- A -оксадиазол-5-она по меX тодике, описанной в примере 1 (r). о

Т, пл, сесквиоксалата 139-141 С (с раз ложением) после перекристаллизации из изо- 15 прон анол а.

Г! р и м е р 4. 2-(2-Этил-З-бензофура- нип) -2-метил- И -(2-морфол иноэтил)ацет амидоксим.

20 а) Получение 2-(2-этил-3-бензофуранил) метилпропионат а.

При перемешивании 1 r нитрита железа (3 моля) добавляют к 500 мл жидкого аммиака, затем добавляют 6,35 r (0,275 гатома) натрия. Перемешивание продолжают

30 мин и добавляют по каплям раствор 54,5г (0,25 моля) (2-этил-3-бензофуранил) метилацетата в 50 мл сухого этилового эфира.

Перемешивание продолжают 2 ч и добавляют по каплям раствор 39 г (0,275 моля) иодистого метила в 50 мл сухого эфира.

Реакционной смеси даот остыть до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч.

100 r хлорида аммония добавляют к коричневатому остатку и смесь экстрагируют

4-5 раз этиловым эФиром.

Органическую фазу собирают, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Эфир выпаривают. Получают таким путем 21,4 r 2-(2-этил-3-бензофуранил) метилпропионата, Выход, 37%. Т. кип. 100 С/0,4 мм рт. ст. б) Получение 2-(2-этил-3-бензофуранил) пропионовой кислоты.

41,6 г (0,179 моля) 2-(2-этил- бен-, g0 зофуранил) метилпропионата добавляют к раствору 12 r (0,215 моля) гидрата окиси калия в 240 мл воды и 120 мл метанола.

Реакционную смесь нагреваот 3 ч на водяной бане и выпаривают метанол, Водный раст.3 вор поди исляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушиве3ют над безвод33ыл3 сульфатом натрия г ( и рлстворитель выпаривают, что дает .3ä г

2-(2-эт ил- 3-бензофу ранил) пропионовой к ис2 (3

Выход 90%. Т, пл„62-64 C после л ре кристаллизации из фрак3 ии петролейцого эфира, кипящей при 40-60 С. в) Получение 2- (2-э тил-3-бе нзофу ранил ) пропионамид а.

Раствор 35,1 r (0,161 моля) 2-(2-зтил-3-бензофуранил)-пропионовой кислоты в

100 мл тионилхлорида перемешивают 12 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при температуре водяной бани.

Избыток тионилллорида выпариваот при пониженном давлении и добавляют по каплям раствор полученной 2-(2-этил-3-бензофуранил) пропионовой кислоты в 100 мл сухого эфира к 500 мл этилового эфира, насыщенного сухим аммиаком.

Реакционную смесь перемешивают 1 ч и оставляют стоять на 12 ч. Эфирный раствор промывают водой, высушивпот над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Получаот 35 г 2-(2-этил-3-бензоФу ранил ) пропионамиц а. о

Выход 100%. Т. пл. 84-87 С после пе- рекристаллизации иа в-гексана.

r) Получение 2-(2-этил-3-бензофу ранил )пропиони трил а, Раствор 35 r (0,16 моля) 2-(2-зтил-3-бензофуранил) пропионамида в 500 мл толуола нагреваот с обратным холодильником 18 ч в присутствии пятиокиси фосфора.

Органическую фазу декантируют и остаток тщательно разлагают ледяной водой и экстрагируют эфиром.

Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и добавляют в толуольной фазе.

Растворители выпаривают при пониженном давлении и остаток фракционируют, Получают 23,8 г 2-(2-зтил-3-бензофуранил)-пропионитрил а.

Выход 74,4%, Т. кип. 105 Ñ/0,2 мм рт, ст, д) Получение 2-(2-зтил-3-беизофуранил)пропионамидоксима.

Это соединение готовят из 2-(2-атил-3-бензофуранил) пропионитрила по методике, описанной в примере 2 б). Т. пл, гидрохлорида 152-155 С после перекристаллизации из смеси ацетона с этиловым эфиром. е) Получение 3-(1-(2-этил-3-бензофуранил)-1-этил) -1,2,4- h -оксадиазол-5-она, 2

Указанное соединение получают из 2-(2«этил-3-бензофуранил) цропцонамидоксима по методике, опцс анной и приме ре 1 (6) .

Т, 33п, 110-113 С после перекристоллизации из смеси этилового эфира с фракцией о иетролейного эфира, кипящей при 40-60 С, г) (!олучение 3- (1-(2-этил-3-бензофурощщ) -1-зтил)-4-(2-лторфоииноэтил) -1,2,4— Ь -<3ксал330 Зол- З-она.

И, 3

59В554

22 зр г -(Ж .Ят С (ндй й

Составитель И. O,üÿ÷åíêî

Редактор Л. Емельянова Техред Э. Чужак Корректор E. ГIалп

Заказ 1298/53 Тираж 559 Под писисе

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., и. 4/5

Филиал ППГI "Патент, r, Ужгород, ул, Проектная, 4

Указанное соединение цолучают из З-t1-(2-этнл-3-бензофурани )-1-этил(-1 2;4— Ь -оксадиазол-5-она по методике, описан ной в примере 1(в), Т о

5, пл. 132-135 С после церекристаллизации из смеси изопропанола с изопропиловым эфиюом. з) Получение 2-12-атил-3-бензофуранил)- Р

-2-метил- И-(2-морфолиноэтил) ацетамидоксима.

Ук казанное соединение получают из 3- Р-(2-этил-3-бензофуранил)-1-этил)-4-(2-.

-морфолиноэтил}-1,2,4- A -оксадиазол-5-она по методике описанной в примере 1(r).

T. пл. 3.12-115 С после перекристаллиза-, ции из смеси ацетона с петролейным эфиром (фракция 40-60 С).

2р о

Т, пл. сесквиоксалата 132-135 С (c разложением) после перекристаллизации из смеси метанола с этиловым эфиром, Формул а изобретения

1. Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана формулы Х где R — алкил с разветвленной или прямой цепью,. соде13ж ащей 1-4 атомов углерода, или фенил, A - рзначют одну из групп 4р

gH> H И2 )

R диметиламино- диэтиламино-, ди ипропиламино-, ди-s-бутиламиногру пни, пирролидиновое, морфолиновое, пиперидиновое или гептаметилениминовое кольцо, или 1-пиперазиновое кольцо, замешенное в 4-ом положении алкилом с прямой цепью, содержащей 1-4 атомов углерода,. Х вЂ” атом водорода или хлора и A — целое число, равное

2 или 3, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс. я тем, что 3,4-двузамещенный-1,2,4- h -оксадиазол-5-он общей формулы П где Й, R>, A lXa 1 имеют указанные значения, подвергают нагреванию в водно-спиртовой среде в присутствии основания, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, 2. Способ по и, 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве основания иепользуют гидрат окиси натрия.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что нагревание проводят при температуре кипения реакционной среды, .. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.А.Vleissberger Т1 е И ей(ат,гy: НЕЫгосжИс Compounds", "б ча.-olnd S xmemgereg compounds with N tragenung

Îxìéån-g,2 4- Oxagicasotes, 1962, . Ю, с ° 245- 259