Гидрохлорид этилового эфира -лейцил - пролил- -фенилаланина, обладающий противогрипозной активностью

Патент 598882

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Союз Севезскиэ

Сацналистнческнк

Республик

ОП ИСАНИЕ (11)! 598882

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (6l) Дополнительное к авт. свид-sy.2 (51) N. Кл.

С 07 С 103/52

A 61 K 37/02 (22) ЗаЯвлетбо01,0876 (Щ2415366/04

Ф с присоединением ваявин РЙГабударбтабббый бббтбтвт

Сбббтв Мббббтрбб COOP йб ггббба ВбббРбтббй а Етарбгтй (23) Приоритет -. (43) Опубликовано 250378,Бюллетень Щ 11

6 ) УДК 547.964.4 ° О.iЧО88 ° 8) (45) Дата опубликовйиия описания. 3,0378 (72) Авторы

ИЗОбрЕтЕИИя Л. А. Пак, 3, В. ПУшкаРева И В. И, Ильенко

Уральский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт им. с. И, Кирова

Pl) Заявитель! (S4) ГИДРОХЛОРИД ЭТИЛОВОГО СПИРТА 4 -ЛЕЙЦИЛ-)" ПРОЛИЛ« -фенилАлАнинь ОВлАдйющийт /пРОти ВОГРип п03ЯОЙ

AKTHBH0C TbIO

Изобретение относится к новому химическому соединению - гидрохлориду этилового эфира.г -лейцил-Ii-пролил«4.-феннлаланина, которое обладает противогрнппоэно» активностью и моме4 найти применения s медицине.

Известны лейцинсодермащие пептиггы, ингибирующие бактернальный рост ) Ц

Недостаток иэвестнык соединенийих токсичность. l0

Цель иэобретения вЂ синтез.малоток» сичнык противовнрусных средств,; в частности средств с противагруппоэной активностью

Это достигаеъся . гидрохлоридом }6 этилового эфира I» -лейцил-) -пролил-li - фенилаланина формулы

НСб Н я-СК CO-И- И-СО- ЙН-CH-COOC H)

1 1 t

CHa HgC CHa H ск сй, И,С сН, Гидрохлорйд этилового эфира б «лей- цнл-L -пролил-г. «Фенилаланина получают, нспольэуя иэвестный карбодинмидный метод пептидного синтеза (21. ймннобруппы блокируют фармнльной эащитой карбоксильные группы аминокислот образованием метиловых и этиловых эфиров.

Строение полученного соединения, подтвермдено хроматографией в тонков слое на пластинах 9i R и f а E tJV

254, ИК-спектроскоп ей, элементным аналиэом.

lI р и м е р 1. Этиловый эфир формил.-Ь лейцил-), -пролил-.4 -Фенилаланин, К ауспеиэии 0,98 г (0,0043 моля) гидрохлорида этилового эФира ;Феннлаланнна в 15 мл тетрагидрофурана приливают О, б,w$ (0,0043 моля) триэтиламина. Выпавший гндрохлорид триэтиламина отфильтровывают. К фкльтрату при.охлаждении добавля. т 0,9 г (0,0035 Моггя) дипептида Форбабд-ЛейциЛ:-пролина:и:тетрагидрофуране, 0,74 г (0,0035 моля) дицйнлогексилкарбодиимйда,"смесь. оставляют в холодильнике

ga несколько часов; ЗаТеМ интенсивно перемешивают :.при комнатной температуре "@ течение 2 3 суток. Фильтруют„ маточМик упаргвают, остаток растворяют в этилацетате, промывают раэбавленным раствором HCR, водой; раствором соды н 2 раза водой, сушат над Иа604 растворитель отгоняют, продукт s виде масла. сушат над Р 0 в вакуумэксикаторе. Выхоп 92 & .

Найдено, Ъг С 64,00т Я 7,66г И 9

Смнээиаоэ

598882 кс тнвнос»

Ф.Контроль йа я

Опытная

87»0

52,0

1 б7.Опытная

l7 26,1

2,55 б1

И р и м е ч а н и е Различия в аакаэатслях опытной н контрольной .грКпп1 статистически достоверны вычислено, И с 64уООу Н 7ф77у ) » . 9,70.

П.р .н:м е р 2. Гндрохлорид этила» ваго эфира,1 -лейцял-Ь -пролил-4 -фе» иилаланина.

К раствору этилового. эфира формнл

-,лейинлпролил-фенилаланнна,а Количестве 1 .3 г (0,003 моля} в 15 мл . абсолютного метилоаого спирта приливают постепенно 12 мл 1 н ЦС а мета- ® иоле и оставляют. на 2 суток.при комнатной температуре, фильтруют растаоритель отгоняют, продукт многократно,.переосаждают нз метанола эфирои, Продукт. кристаллический, ааетложелтого цвета, хорошо растворим а воде н,спирте. .Быход 7бсОВ) т,пл, 54-55аС134 О 26 (а системе. й-бутанол-уксуСНая Кислота-; аода 4 1 1), Щ 0,77.(н пропанолОуЗ ф»" аммиак ?31)» . Яайдено, 9i С 59,541. Я 8,04

М 9 711 СМ 6,60>

Фцй,))(@,()дОP .. л расчислено, 9g С 60,0(}) 0 7,80) ,g:ä,q0) Ct 8 10. активность гидрохлорида этилового

@фира Ь -лейци (- Ь пролил-4 --фенилаланина цспытывают в отношепии его споссбйоати подавлять репродукцию

Вируца гриппа типа А2 и В в развиваю- 80 щщся:куриных эмбрионах и защищать

Ст11ибеЛи мышей, зараженных вирусом гриппа»

Йэтоды испытаний3

1.. На развнвающикся куриных эмбри-(.35 юнаке

0,5%-иую взвесь соединения в физиологическом растворе КОСЮ вводят по 0,2 мл а аллантоисную полость 10дневйых куриных эмбрионов..Через

1 ч этн же змбриойы заражают 1 и

10 ИЗД вируса. Через 48 ч для вируса гриппа типа Ай н череэ 72 ч для вируса гриппа типа В эмбрионы ахль дают и хорионаллантоисную жидкость проверяют в РТГЬ с 1Ф .эритрацит6в кур.

2. На белых мышах.

Белым мышам весом 12-14 г препарат вводят через рот в дозе 1 мг/мысль эа 24 ч ы 1 ч до заражения н через

1,2 и 3 дня после заражения, .Эараже»

we мышей проводят интранавально под легким эфирным наркозом, Результаты испытания, Гидрохлорид этилового эфира 4 лейцил-4 -пролил-4 --фенилаланина не тормозит репродукцию вируса грипп» типа В и умеренно активэн в отноиюнинвируса гриппа типа A.

Результаты испытания противовирусной активности гидрахлорида этилового эфира (-лейцил-4 -пролил- 4 фенилаланина в опытах на развивающихся куриных эмбрионах и белых мьвиис представлены а табл. 1 и 2.

При определении токсичности арвпарат оказался малотоксичыыи в активной для эмбрионов дозе (1 мг/эмбрион) он оказывает слабое токсическое действие íà развиваюа ийся зародыш.

598882 формула вэобретеиия

2. Э. (Щредер, Ке Любке, Пепгнды, 1, М., Мнр, 1967, с. 116 °

Составитель В. Волкова

ТЕКРЕК|Н.АНАРЕйЧУК.КОРРЕКТОР,А, ГРНЦЕНКО

Редактор Те Загребельная . ек

Эакаэ 1529/18 Чираж 559 Подписное

ЦЙИИПЦ Росударстввнного комитета СОвета Иннистррв СССР по;делам ивобретений н открытии

113035, Москва, Ж-35, Раушская набй, д. 4/5 е

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ридроилорид этилового эфира 1 -лейцил- 4t-пролит-. -феиилаланииа .форму1 ва ga-óê.-.со-а-сн-со "и н-сн-t.oocp

Нт "a СИ g Hт ., н. сй . кс сн !

О обладающий противогриппозной активность о

,источники информации, принятые во внимание при экспертйэе

3,3.Sixwodds.T.Þ.Hàë & У.S,Ргейон Jnbi

bition of ЬосЬи фаР Я ой И Ъу 0su itif рар6.

dna,3, Biol СИ ее., 1951, 188,,251 *