Диалкилборил-(1-карбамоилпиридон2-иминаты), проявляющие антивирусную активность и способ их получени

Диалкилборил-(1-карбамоилпиридон2-иминаты), проявляющие антивирусную активность и способ их получени

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

.т -, l

Ф

<")600966

Саюз Севетскки

Социал нстических

Расаублкк

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. саид-ву (22) Заявлено 290476 (21) 2354036/04 с присоединением заявки Йо (23) Приоритет (51)м. Кл.

С 07 F 5/02

A 61 К 33/22

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (53) УДК 547.244 (088. 8) Опубликовано 150779. Бюллетень 11о 26 .Дата опубликования описания 15.07.79 (72) Авторы изобретения

Б.М.Михайлов, В.A.Äoðîõîâ, Л.И.Лавринович, Н.И.Митин, Н ° А.Лагуткин, М.М.Зубаиров и. Ф.A.Áàäàåâ (71) ЗаяантЕЛЬ Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского (54) ДИАЛКИЛБОРИЛ-(1-КАРБАМОИЛПИРИДОН-2-ИМИНАТЫ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ. И СПОСОБ

ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

С

1 В " аб г

Х R

1, « » „

К R

Изобретение относится к новому классу циклических координационных соединений бора — диалкилборил-(1.карбамоилпиридон-2-иминатам) общей формулы где R — н-СйНт, н-С4Н

R -Н, Се.;

R — H, CgHg CH2, R — СНЗ, С6 Н5 ° проявляющим антивирусную активность, и к способу их получения. 20

Характерная особенность этих хелатных соединений заключается в том, что хелатообразующими лигандами в них являются ранее не известные 1-карбамоилпиридон-2-имины.

Описаны некоторые циклические координационные соединения бора, синтезированные из 2-аминопиридина.

Однако они содержат 2-аминопони.ридиновую, а не пиридон-2-иминную группировку. О проявлении ими антивирусной активности сведений нет.

Цель изобретения †.расширение арсенала средств воздействия на мивой организм.

Для этого предлагаются диалкилборил-(1-карбамоилпнридон-2-иминаты) общей. формулы где Р, R, к и к имеют ука2 Ъ ванные значения, проявляющие антиви русную активность.

Антивирусную активность предлагаемых соединений проверяют в куль туре клеток куриных эмбрионов, в

10-д(невных куриных эмбрионах и иа цыплятах 60-100-дневного возраста, с вирусами болезней гриппа птиц, серотипы А1 и Аа, штаммы С-68 и Чехов-72, и болезни Ньюкасла, штжее

T-53.

600966

В культуре клеток проявляют выраженную антивирусную активность соединения (1б) и (1в), которые в дозах 150-25 мг/мл, внесенные в куль. туру клеток через 60-90 мин после инфицирования клеток в дозе 50-100

ТППзо, ингибировали размножение ви5 руса на 2,25-2,5 6ф ТЦД6ц.

При испытании соединений (1 б), (1 в) и (1 г) на куриных эмбрионах, инфицированных вирусом гриппа, штамм

Чехов-72, в дозе 50-100 ЭЛД, ука- 1O занные вещества, введенные в алантоисную полость через 60-90 мин после заражения s дозах 125-250 мг/кг, защищают их от гибели в 40, 30, 20% случаев при 100% гибели в контроле, (5 а при болезни Ньюкасла в 10, 30, 135 случаев соответственно. .Вещество (1 в) испытано на цыплятах, зараженных вирусом гриппа птиц, штамм С-68, в дозе 500-1000 ЭЛД5О . 20

Препараты птицам .начинали давать одновременно с заражением 1 раз в сутки с кормом в течение 21 дня иэ расчета 20,0 мг/кг веса.

В результате проведенных испытаний установлено, что препарат (1 б) защищает птиц от болезни Ньюкасла в

20% случаев, а препарат (1 s) предохраняет от гибели цыплят от гриппа птиц в 43,3В случаев. Вещества, от носящиеся к группе диалкилборил-(1-карбамоилпиридон-2-иминатов), являются перспективной химической группой для создания препаратов с целью их лечебно-профилактического применения при укаэанных инфекциях.

Диалкилборил-{1-карбамоилпиридон-2-иминаты) получают взаимодействием

2-пиридиламинодиалкилборана с иэоцианатом. Исходный 2-пиридиламинодиалкилборан получают действием 2-аминопиридина на триалкилборан ° Реакцию можно . роводить беэ промежуточного выделе- ния 2-пиридиламинодиалкилборана кипячением смеси 2-аминопиридина и триалкилборана в тетрагидрофуране или другом растворителе, например, бензоле, хлороформе, с последующей обработкой реакционной смеси изоцианатом.

ВЗВ

2

МКИ Я В-8 где R, R, R, R имеют указанные

2 3 значения.

Получаемые соединения стабилизированы внутренней координацией, осу- 4О ществляемой атомами бора и азота иминогруппы, и имеют таким образом циклическое строение. Это подтверждается спектрами ЯМР В, которые

Й дают сигналы, характерные для координационно связанного бора (aT 45

-0,8 до + 2,5 м.д. относительно эфирата трехфтористого бора). В массспектрах наблюдаются характерные пики ионов (И-RP . В спектрах ПИР с =протон пиридинового кольца сдвинут 50 в слабое поле вследствие анизотропного эффекта, проявляемого карбонилъной группой. В согласии с приписываемой структурой находятся также ИК-спектры предложенных соединений. Структу- 55 ра. предлагаемых соединений доказана также химическим путем. При действии спиртового раствора HCR на хелаты выделены солянокислые соли 1-карбамо илпиридон-2-иминов, распадающиеся ц) при действии раствора этилата натрия в этиловом спирте на этиловые эфиры соответствующие карбаминовые кислот и 2-аминопиридин.

Способ получения диалкилборилвЂ(Ф-карбамоилпиридон-2-иминатов) яв® Г

С

1 ,.М М з б

К В ляется новым. Присоединение 2-аминопиридинов, не имеющих диалкилборильной группы, к изоцианатам дает лишь изомерные соединения, содержащие

8 -(пиридил-2)-мочевинный Фрагмент.

С другой стороны, присоединение аминоборанов к иэоцианатам обычно протекают по четырехчленному циклическому механизму, в то время как в описываемом случае — по шестичленному.

Диалкилборил-(l-карбамоилпиридон-2-иминаты)-желтые кристаллические вещества, устойчивые при умеренно продолжительном прибывании на воздухе. Растворяются в тетрагидрофуране, эфире, хлороформе, хлористом метилене.

Исходные 2-пиридиламинодиалкилбораны получают по известному методу- (5-хлор-2-аминопириднл)дибутилборан синтезируют с выходом 3%, т.кип. 98-100 С/1 мм рт.ст., 2-бен:,зиламннопиридилдипропилборан — с выходом 91%,т.кип.142-143 С/1 мм рт.ст.

Пример 1. Дибутилборил- 1-(И"

-метилкарбамоил) пиридон-2-иминат (1 б). Смесь из 6,0 г трибутилборана и 1,9 r 2-аминопиридина в 10 мл абсолютного гексана кипятят до прекращения выделения газа. К реакционной смеси, остывшей до комнатной темпе ;ратуры, прибавляют по каплям 1,5 мл

Формула изобретения

0=сГ

С )(К

Я г WgÚ

И В б

R R

Составитель О.Смирнова

Техред Л. Аяферова Корректор В. Синицкая

Редактор Л. Письман

Заказ 4125/62 Тирах 512 Подписное

ЦИИИПИ Государственного ковжтета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, R-З5, Раушская наб.q д. 4/5

Филиап ППП Патент, г.укгордд, ул.Проектная,4 метилизоцианата в 3 мл абсолютного гексана. Выпавший осадок переносят на фильтр, промывают абсолютным гексаном и высушивают. Получено 4,5 г хелата (1 б) (выход 82%, считая на

2-аминопиридин) с т.пл. 148-149 С (из смеси бензол-гексан, 2gl). 5

Найдено, %: С 65,54 Н 9,68;

В 3,95; И 15,26.

С Н„ЪИ,О

Вычислено, 3: С 65,52; H 9,53;

В 3,94; М 15,28. {О

Спектр ЯМР В4 (в ТГФ, t = 60 С):

+ 2,0 м.д.

Спектр ПМР в Ctree® (6, м.д.):

0-1,52 (2 С4Н>, мультйплет); 2,78 {CH>-М, синглет)у 6,00-6,72 (Ь и — протоны пиридинового кольца, NH, мультиплет); 6,90-7,43 (у протон, мультиплет); 8,35 (aL-протон, мультиплет).

ИК-спектр в СН2СС (4, см )»

1663 (C=N), 1720 (C=0), 3407 (NH).

Пример 2. Дибутилборил-{5-хлор-1-(И-фенилкарбомоил)-пиридон-2-иминат) (1 в).

K 5,4 г (5-хлор-2-аминопиридил) дибутилборана в 15 мл абсолютного беизола прибавляют по каплям 2,4 мл феиилизоцианата в 3 мл абсолютного бензола. После отгонки бензола кристаллический остаток переносят на фильтр, проьывают абсолютным гекса- 30 ном и высушивают» Получено 6,4 r (82%) хелата (1 в) с т.пл. 125-126 С (из абсолютного этанола).

Найдено, %: C64,37; Н 7,21; B 2;96;М 11,37; СЙ 9,64. 35 с и„всю о

Вычислено, %s С 64,62; Н 7,32;

В 2,91; N 11,30; СЕ. 9,54.

Спектр ЯМР В (в ТГФ, t. = 80 С):.

+ 1,5 м.д. 4О

Спектр ПМР в ТГФз 6,45 (ф — протон пиридинового кольца, мультиплет)„6,87 7 35 (С6Нрр Я вЂ” протри мульти плет); 7,61 (NH, синглет); 8,31 (оС вЂ” протон, мультиплет). MK-спектр 45 в СНСЕЗ (4, cM ); 1660 (С =N), 1721 (С=О), 3405 (ЫН).

Дипропилборил-(1-(N-фенилкарбамоил) пиридон-2-иминат) (1 а) и дипропилборил-(l-(N-метилкарбамоил)пиридон»2-бензилиминат (1 д) получают аналогично соединению (1 в), а дибутилборил-(5-хлор-1-N-метилкарбамоил)пиридон-2-иминат (1 г) — аналогично соединению (1 б).

66

ДЛя вещества (1 а)г выход 83%, т,пл. 135-141 С (разл.).

Найдено, %: С 69,91; Н 7,94

В 3,591 N 13,79. са Н24 Ьйьр

Вычислено, Ъ: С 69,92; H 7,82;

В 3,50 Ю 13,58.

Спектр ЯМР B (в ТГФ): — 0,5 м.д.

ИК-спектр в СН1СЕ1 (Ф, сьГ 1660 (C=N), 1715 (=О), 3405 (NH).

Для вещества (1 r)з выход 60%, т.пл. 125 С (разл., из этанола).

Найдено, Ъ! .С 58,08) H 8,30)

В 3,52; Ct Iló56) Я 13,31.

С®S»S(.aиу

Вычислено, Ф С 58,19j Н 8,14f

В 3,491 СЕ 11,45 N 13,57, Спектр ЯМР В11 (ф ТГФ)г +,2 5 м.д.

ИК-спектр в СНСЕ3 (4, см )), 1659 (C=N), 1725 (СО), 3406 {NH).

Для вещества (1 д): выход 94%, т.пл. 132-134 С (из гексана).

Найдено Ф: С 71,95у Н 8,39;

В Зу141 N 12,00.

0.ЖНхх МЪ0

Вычислено, 6: С 71,22; Н 8,36;

В 3,2lg И 12,46.

Спектр ЯМР В" (в ТГФ, 1 70 С): — 0,8 м.д.

1. Диалкилборил- (1-карбамоилпири" дон-2-иминаты) общей формулы

I где R — н-С Н н-С н ъ ч ф-"-з °

R -Н, СЕу

R — Н С6Н5СНД, 3

R-СН, Сн

Ъ проявляющие антивирусную активность.

2. Способ получения соединений по п 1, отличающийся тем, что 2-пиридиламинодиалкилборан подвергают взаимодействию с изоцианатом.