Способ получения -/аминоациламинофенил/-ацетамидинов

Способ получения -/аминоациламинофенил/-ацетамидинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(11) 6021>4

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (61) Дополнительный к патенту

{22) ЗаЯвлЕно 160974 (21) 2060796/23-05 (23) Приоритет — (32) 18.09.7з (31)P 23 46 937.6 (33) ФРГ (43) Опубликовано 050478 Бюллетень № 1Ç (51) N. Кл.

С 07 С 123/00

Гвордаротввнний номатвт

Соната 1вннвотров ОСУ ов волам взобрвтврнХ и отнрытиХ (ЬЗ) УДК 547 298.5 (088.8) (45) Дата опубликования описаний 150378

Иностранцы

Гартмунд Вольвебер, Эккехард Нимерс, Ганс

Петер Шульц, Герберт Томас и Петер Андревс (ФРГ}

Иностранная фирма Байер АГ (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М вЂ” (АМИНОАЦИЛАМИНОФЕНИЛ)—

АЦЕТАМИДИНОВ

R м

3 Е мн (ш) 10

1 Рт м=6-в((m) 16

25 нилт

1

Изобретение относится к синтезу новых азотсодержащих органических соединений, в частности к способу поI лучения И -(аминоациламинофенил)-ацетамидинов общей формулы

II (n

НР-0Н- С-МН . М= С-К (1)

2 1, R cH 1ь

Ъ где R — водород, алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, фенил, бензил, или их солей, которые-могут быть использованы -в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения алкоксиациламинофенилацетамидинов общей фор мулы

Х 1

Ва, Вт а1 с-М (nj 8

Вз gg где ив — алкил или алкенилт та — водород, алкил или алкет в — остаток простого эфира или альдегидат

2 — водород, алкил, алкенил.

Способ состоит во взаимодействии аминопроиэводного общей формулы 14 где к - о имеют вышеуказанные значения, с соединением общей Формулы

R8 где % — кислород или серат и и тта имеют вышеуказанные значения, преимущественно в среде инертного органического растворителя в присутствии конденсирующего агента (lj.

Алкоксиациламинофенилацетамидины, полученные по такому способу, физиологически эффективны, однако они токсичны, что не позволяет испольэовать их в медицинской промышленности.

Известен также способ получения аминофениламидинов общей формулы Г!

602114 где R4,4 R„,ä Н,ий имеют вышеуказанные значения; зи Яе - водород; взаимодействием соответствующего амина е соединением общей Формулы ф f2) l5

40 полученные при этом амина ениламиды

:обладают эффективными физиологически активными свойствами, но токсичны па .

;отношению к живому организму.

Иредлагаются, N -(аминаациламино4энил)-ацетамидины общей формулы (Х ) ° которые получают взаимодействием амина» жарбоновой кислоты общей Фармулы:

О

П

Р -ИК-QH-ñ -Он

К где к имеют вышеуказанные значения )

Н вЂ” бутилоксикарбанил или бенэил- Ю

1 оксикарбонил, с Й - (4-аминофенил)- и,N -диметилацетамидинам в среде инертного органического растворителя с последующей обработкой полученной реакционной смеси трифторуксусной 25 илн бромиставодородной кислотой s ле дяной уксусной кислоте и выделением целевого продукта- в свободном виде или в виде соли.

В качестве органического. раствори- 30 теля используют инертные органичес-; кие растварители, преимущественно углеводороды, например бенэол, .бенэин, толуол; эфиры, в частйостк дйэтиловый эфир, диаксан, тетрагйдрофурану галогенированные углеводороды - хлорис- . тый метилен, хлороформ спирты — метанол, этанал, иэапропанол.

Взаимодействие амннокарбоноэой кис.

-лоты с К -(4-аминафенил) - 4, 4 -днметилацетамидином цэлесообразна проводить при 0-5 С.

Полученные по првдлагаемому способ амидины менее токсичны, чем известныв, при той же физиологической активности, Они расширяют ассортимент медицинских препаратов.

Пример l. К раствору 32,8. г (0,1 моль) (М -оксисукцинимид)-s@Hpai

М -(трет-бутилоксикарбонил)- 4 -aeAvpri на в 150 мл абсолютного тетрагндрофурана при 0-5 С прикапывают раствор

17,7 г (0,1 моль) " -(4-аминофенил)- М,й -диметилацетамидин@ в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и растваритель отгоняют в вакууме. Остаток, сильно охлаждая, растворяют в 250 мл трифторуксуснай кислоты. Раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего сгущают в ротационном испарителе, причем температура ванны примерно 35 С.

Остаток растворяют в небольшом количестве воды и при охлаждении обрабатывают концентрированным едким натрам.

Далее смесь несколько раз экстрагируют талуолам. Органические экстракты, сушат и сгущают в вакууме. Остаток перекристаллизавывают из простого эфира. Получают 14,3 (44%) М,й -диI -метил- "(4- Ь -лейциламинофенил)-ацетамндина, т.пл. 106-107 С.

Найдено, Ъ! С 66, 61 Н 9, 1 у N 19, 1, C„6Í N4Î . Иолекулйрный вес 290,4.

Вычислена, Ъ! С 66,2; Н 9,0 N 19,3, Пример 2. К раствору 15 г (0,039 моль) (N --оксисукцинамид)-эфира и -(карбабензакси)- D -фенилглицина в 250 мл абсолютного тетрагидрафурана при перемешивании добавляют 7 г: r (0t039 моль) N "(4-.аминафенил)- К, 4-ди

-меяйлацетамидина. Смесь перемешивают . в течение ночи при комнатной температуре, затем сгущают в вакууме, при

0-5 С соэдают щелочную среду с помощью разбавленного раствора едкого натра и несколько раз экстрагируют хлороформом. Органические экстракты сушат и сгущают. Остаток растворяют .в небольшом количестве тетрагидрафу"рана и осаждают простым эфиром. Получают 9 r продукта реакции, который при перемешивании медленно вводят в

100 мл смеси бромистовадародная кислота — ледяная уксусная кислота. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после-чего обрабатывают 700 ют сухого простого эфира..Получают крис- . таллический осадок,.который отсасывают, промывают нростйм. эфиром и далее растворяют в воде. Водный раствор, охлаж. дая, обрабатывают едким натрам и нес"колько раз экстрагируют хлороформом.

Органические экстракты сушат над суль.. фатом натрия, сгущают в вакууме и перекристаллиэовывают из тетрагидрафура< на и простого эфира. Получают 4,4 г (36%) Й,N -диметил- N -(4-Э -фенилглициламинофенил)-ацетамидина, т.пл. 1413430С.

Найдена, Ъ: С 69,5 Н 7 0; N18 1.

Молекулярный вес. 310,4, 58 22 4

Вычислено, Ъ: С 69,7; Н 7,0; 18,1.

Аналогично примеру 1 получают соединения общей формулы L,.ïîêàçàòåëè которых приведены в таблице.

602114

Выход, э

Конфигурация

Температура плавления, С

134-136

142-145

Фенил

Водород

Метил

65

Дигидрохлорид

220-223

Бенэил

Н36

dK а,с

81.— 85

Дигидрохлорид

190-195

Источники внимание при

1. Патент кл. 1.2о, 22, 2 ° Патент кл. 12о, 22, информации, принятые во экспертизе:

ФРГ М 2029298;

1971.

ФРГ М 2029299, 1971.

Составитель Т. Калинина

«Редактор ТШарганова Техоед A. Богдан Коооектоп H Ковалевая

Заказ 1604/1 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. д. 4 5 с с с Р" с

Филиал ППП Патент, г. Ужгород., ул. Проектная, 4

Формула — изобретения . - 20

1. Способ получения,N -(аминоацил аминофенил)-ацетамидинов общей формулы

Ф

М, sp- н-е-мн Я- м» с-н (x) а- ск, где Й вЂ” водород, алкил с числом 80 углеродных атомов от 1 до 6, фенил, бензил, или их солей, о т л и ч а ю" шийся тем, что аминокарбоновую . кислоту. общей формулы

35 е эi-Ш- И-C-OB, ) и где я имеет вышеуказанные значе,.ния t 40

»

4 к — бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, подвергают взаимодействию с Й -(4-аминофенил)-К,N -диметилацетамидином s среде инертного органического растворителя с последующей обработкой полученной реакционной смеси трифторуксусной илн бромистоводородной кислотой в ледяной уксусной кислоте и выделением целевого продукта в свободном виде нли:в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие аминокарбоновой кислоты с И -(4-амиыофенил)-8,М-диметилацетамидином веду=. при 0-5ОC..