Способ получения алканоламинов или их солей в виде рацемата или оптически-активных антиподов

Способ получения алканоламинов или их солей в виде рацемата или оптически-активных антиподов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

j 7

tl

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ll) 603332 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.02.75 (2l) 2104405 04 (23) Приоритет — (32) 14.02,74 (31) 7401958-9, (33) Швеция (43) Опубликовано 15.04,78. Бюллетень М 14 (45} Дата опубликования описания 14.03,78 (51) N. Кл.в

С 07 С 93/06

ГвсударстввннМ нвннтет

Свввтв Инннстрав СССР вв делам нзвсрвтвннв н атнрытнй(53) УДК

547.233.07 (088.8) (72) Авторы изобретении

Иносгранцы

Энар Ингермар Карлссон, Нильс Генри Альфонс Перссон, Густав Бенни

Роджер Самуэльсон и Кьель Ингвар Леопольд Веттерлин (Швеция)

Иностранная фирма

"АБ Хессле (Швеция) (71} Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАНОЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ В ВИДЕ

РАЦЕМАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

ОСН, СН СН РК НВ гУеХ- anrunen где Х вЂ” алкилен, заключающийся в том, что производное фенок10 снпропана формулы

К О Сн, СН(Он) 4 2> H > где 8 — алкилзамещенный или незвмещенный бензофурил нли индалил, R Н или.алкил, и — алкил, циклоалкнл, алкенил или аралкнл, 20 заключакхцийся в том, что соответственно за* мещенный окси-1,2-эпоксипропан обрабатывают нропиламином (1).

Описан также способ получения производных феноксипропиламина формулы и,ви — C — СН в — Нв11

И

О подвергают взаимодействию с аммиаком или

25 амином (2), Изобретение относится к способч получения не онисанных в литературе производных алканоламина, которые обладают фармакологической активностью и могут в связи с эптм найти применение в меднцкне °

Широко известны различные способы получения производных алканоламина, а также сами соединения. В частности, описан способ получения обладаквцих фарьакологической активностью соединений формулы к- С-нк —.х

0CHg т (в ) .г . - -СН вЂ” Сн,, -СН-СН,-на1 б 1

О ОН

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений формулы где 8 — циклоалкнл!с числом атомов углерода до 6 или группа формулы 2

6 — B ф

Н

10 где R — водород или гидроксил, 8 — группы формул.

/; 1Щ;/1 если R — водород, или 84 — группы формул

xl (1 бн,сн <Ар

ЬЬ где R и R иМеют укаэанное значение, X — гидроксильная группа, Z — реакционноспособная, этерифнцированная гидроксильная группа или Х и Z вместе об разуют зпоксигрунпу, 60 если 8 — гндроксил, 30

R — водород или метил, R — водород, бенэил, тозил, меэил и группа формулы О

В - СЯ где  — водород, неразветвленный или разветвленный алифатический аж<ил с 1 — 7 атомами углерода, фенил, бензил и фенилзтил, где фенильное ядро в любом положении может быть замеще но алкилом с 1 — 4 атомами углерода, алкоксилом 1О с 1 — 4 атомами углерода, алкоксналкиаом с 2—

8 атомами углерода или галогеном, R — водород,.галоген и алкил, а также их солей, рацематов или оптически, активных антиподов. 45

В соответствии с изобретением описывается способ получения соединений формулы 1, заклюи ющийся в том, что соединения формулы 8 по вергзют взаимодействию с амином формулы йН2 8 где 8 имеет указанное значение, Процесс проводят в присутствии алканола

С, 4, например изопропанола, при температуре кипения реакционной массьь

Целевой продукт выделяют.в виде свободного соединения или сопи. В качестве солеобразующих кислот можно использовать галогенводородные, серные кислоты, фосфорную, азотную, яблоч ную, винную, бензойную кислоту и др. .Целевые соединения можно использовать в виде оптических антиподов или рацематов или, ес ли они содержат по меньшей мере два асимметри ческих атома угцерода, в виде смеси изомеров (смесь рацематов). Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) в зависимости от физико-химических различий компонентов можно разделять ю оба стереоизомерных (диастереомерных) чистых рацамата, например, путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации.

Пример l. Получение 1- (2- фенил-2-окси-1-метилэтиламино) -3-л-оксифеноксипропа кола-2.

2,5 r 1,2- эпок си-3-и- бенэилоксифеноксипропана смешивают с 1,5 r 1-феннл-2-аминопропанола-1 и 25 мл, нзопропанола и весь раствор в течение

1,5 час кипятят с обратным холодильником. Раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют в

95%-ном этаноле и обрабатывают активным углем.

Этанольньй раствор фильтруют и гидрируют, применяя Pd/С вЂ” катализатор (10 o Pd на угле) и водород прн. атмосферном давлении. Гидрированный раствор для отщепления бензильной группы и превращения ее в водород фильтруют и в вакууме упарввают досуха. Полученное основание растворяют в ацетоне и гидрохлорид осаждают, применяя

HCI в эфире. Отфильтровывают гидрохлорид и нромывают ацетопитрилом. Выход 1,4 г 1- (2-фенил-2° оксн-I-метилэтнламино)-3-л-оксифеноксипропанола-2, т. пл. 163 С. Структуру определяют ЯМР.

П р н м е р 2, Аналогично примеру 1 получают этил-3- f (3-и-оксифенокси-2-окси)-пропиламино) -бутират, применяя 1,2-зпокси-З-п-бензилоксифеноксипропан и этиловый эфир 3-аминомасляной кислоты в качестве исходных продуктов. Основание получают в виде растворимого в воде масла и его структуру определяют ЯМР и эквивалентным весом.

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают 3-(3-ю-оксифенокси-2-оксипропиламино)-бутирамид,применяя 1,2-зпокси-3-п-бензилоксифеноксипропан и 3-аминобутирамид в качестве исходных продуктов..Основание получают в виде растворимого в воде масла и его структуру определяют SIMP u эквивалентным весом.

Hp и м е р 4. Аналогично примеру 1 получают 1- (окси-грег-бутиламино) -3-и-оксифеноксипропанол-2, применяя 1,2-эпокси-3-п-бензилоксифеноксипропан и 2-амино-2-метилпропанол-1 в ка603332 честве исходных продуктов. Получают и-оксибенэоат с т. пл. 190 С.

П р и и е р 5. Аталогично примеру 1 получают 1- (2- (n-оксифенил)-1-метилэтиламино)-3-л-оксифеиоксипропанол-2) применяя 1,2-зпокси-З-п-бензил- 5 оксифеноксипропан и 2-и-оксифенил-1-метилэтиламин в качесг™е исходных продуктов, т. пл. гидрохлорида 192 С.

Пример 6. Аналогично примеру 1 получают 1- (2- (п-оксифенил)-1,1-днметилзтиламино) -3-n-оксифеноксипропаиол-2,применяя I,2-эпокси-3.

-и-бензилоксифеноксипропан и 2-и- ок сифенил- l, lдиметилзтиламин в качестве исходных продуктов, т. пл. гидрохлорида 219 С.

Пример 7, Аналогично примеру 1 полу. чают 1- (2- (n-хлорфенил) -1- метилэтиламиио) -3-и-оксифеноксипропанол-2, применяя 1,2-эпок си-3-n-бензилоксифеноксипроцан и 2-и-хлорфенил-1метилзтиламин в качестве исходных материалов, т. пл. гидрохлорида 122 С, 20

Пример 8, А илогнчно примеру 1 получают 1-цнклонентиламино-3-и-оксифеноксипропанол-2, применяя 1,2-эпокси-3-п-бензилоксифеноксипропан и циклопентиламин в качестве исходных продуктов, т. пл. гицрохлорида 165 С.

Пример ., Аналогично примеру 1 полу чают 1- (2- {и-оксифенил) - l, l-диметилэтиламино).3 о. хлор-и-оксифеноксипропанол -2, применяя 1,2эпокси-3-о-хлор-и-бензилоксифеиоксипроцан и 2° n-оксифенил-1,1-диметилэтиламин в качестве исход30 ных продуктов.

П р и и е р 10. Аналогично примеру 1 получают 1- (2-фенил-1,1-диметилэтиламино) -3-п-оксифеноксипропанол-2, применяя 1,2-эпокси-3-п-бензилоксифеноксипронан и 2-фенил-1,1-диметилэтиламин в качестве исходных продуктов, т. пл. гндрохлорида 160 С.

П р и ме р 11.5г 4-бензилоксифенола,100мл эпихлоргидина н 0,5мл пиперидина нагревают над кипящей водяной ванной в течение 10час.Смесь упаривают в вакууме и остаток растворяют в хлороформа и экстрагируют соляной кислотой. Хлороформную фазу промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток, состоящий из 3-(4-бензилоксифенокси)-1-хлорпропано4S ла-2, растворяют в 50 мл изопропанола, к которому добавляют 3,0 r 1-фенил-2-аминопропанола- l, и весь раствор нагревают в автоклаве над кипящей водяной ванной в течение 10 час. Затем смесь упа. ривают и встряхивают со смесью 2н. йаОИ и про50 стого эфира. Фазу простого эфира сушат и упаривают в вакууме, Остаток растворяют в ацетоне и гндрохлорид осаждают, применяя HCI в эфире,Гидрохлорид растворяют в 95 o-ном этаноле -н гндрируют, применяя Pd/С-катализатор в соответствии

И с примером 1. Целевой продукт выделяют в соответствии с примером 1. Выход 2,8 г гидрохлорида

1- (2-фенил-2-окси-1- метилэтиламино) -3- (n- оксифенокси)-пропанола-2, т. пл. 163 С.

В примерах 2 — 10 для получения выхода от теории используют 2,5 г зпоксида.

Формула изобретения

Способ получения алканоламинов общей формулы!

З О О СНу 6НОНСНгКНЯ

6 где и означает циклоалкил с числом атомов углерода до 6 или группу формулы

3 В

-{, — С вЂ” В

j 1 бн, н где R — водород и гндроксил, R4 — группы формул

-С О !

ОЮ,Н, — С=O

) 1 2

-ОН

О б1

/ 61 он;. если R — водород, или R4 — группы формул

Q" он; если R — гидроксил, RÔ вЂ” водород или метил, R — водород, бензил, тозил, мезил или груп1 па формулы О

5 М и — C— где R — водород, неразветвленный i или разветвленный алифатический анкил с 1 — 7 атомами углерода, фенил, бензил и фенилзтил, где фенильное ядро в любом положении может быть замещено алкилом с 1 — 4 атом ми углерода, алкоксилом с 1 — 4 атомами углерода, алкоксналкилом с 2 — 8 атомами углерода или галогеном, Пример 2, Работают аииогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исходных соединений применяют 2-и-хлорфенил- l, l-диметилэтиламин и 1,2-эпокси-3-п-бензилоксифеноксипропан н продукт реакции не подвергают гидрированию. Получают 1- (2- (n-хпорфепил)-1,l-диметилэптламино) -3- (n-бензилоксифенокси) -пропанол-2, т. пл.

198 С (HC)) (выход 75% от теории).

Пример 13. Работают аналогично примеру 1 с той разы цей, что в качестве исходных сое. динений применяют 2-и-фторфеннл-1-метилэтиламйн и 1,2-эпокси.З-п-бензилоксифеноксипропан и продукт реакции не подвергают гидрированию. Получают 1- (2- (и-фторфенил) -1-метилэтиламино) -3- (n.

-беизилоксифенокси)-пропанол-2, т. пл. 136 С (HCI) (выход 74% от теории).

6ОЗ332

Составитель Л. Иоффе

Техред E.Äàâèäîâè÷

Корректор Е.Папи гедактор Е. Корина

Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьпий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1674 62 чилнал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проеткная, 4

R — водород, галоген и алкнл, илн их солей в виде рацемата или оптически активных антиподов, о т л и ч а ю 1ц и и с я тем, что соединение формулы

Я 0 О Яя Я а г

I g а 6 где R и R4 имеют указанные значения, Х вЂ” гидроксилывя группа, Z — реакционношособная, этерифицированиай тмдроксиланая группа нли Х и Z вместе образуитт зпоксигруппуа подвергают взаимодействию с амином формулы йН2-8. где R имеет указанное занчение, в среде алканола с 1-4 атомамн углерода при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде,.в виде соли, в виде рацематов илн в виде оптически активных антиподов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Англии У 1256735, кл. С 2 С, 1971

2. Патент Англии Р 1264128, кл. С 2 С, 1971: