Способ получения производных цефалоспорина или их солей со щелочными металлами или азотистыми основаниями

Способ получения производных цефалоспорина или их солей со щелочными металлами или азотистыми основаниями

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

t ($, on Nt.À

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Реснубпик (11) 603342

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 13 501/06

С 07 D 501/60//

// A 61 К 31/545 (22) ЗаЯвлЕно 30.06.75 (21) 2149419/23-04

01.07.74 (23) Приоритет — (32) 22 05 75

7422867р 22.05.75 (31) 7515937 и (33) Франция

7515938 (43) Опубликовано 15,04, 78,Бюллетень № 14

feey1Ia1IexeeaaeIy aasaxex

6aeeIa Нинитрев 66ВР ио делам нэабрвтвивй

М 01ИрЫТЯЙ (53) УДК 547.86.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания .280378

Иностранцы

Кристиан Берже, Даниель Фарж, Жорж Гро, Мэйер Наум Мессер и Клод Мутоннье (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Рон-Пуленк Зндюстри (Франция),(71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ СО ЩЕЛОЧНЬ)МИ МЕТАЛЛАМИ ИЛИ

АЗОТИСТЫМИ ОСНОВАНИЯМИ

IS

à — -Сн, Соон

1Г

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ ацилирования 7-аминоцефалоспориновых кислот карбоновыми кислотами или их активированными производными, такими как хлорангидрид, ангидрид или смешанный ангидрид.

С целью получения новых производных цефалоспоранового ряда, обладающих улучшенной антибактериальной активностью, предлагают способ получения производных цефалоспорина формулы — сн, с оын

$ ы. Сн,11, В 1 г

0 дг в которой R< — атом водорода, ацетокси, азидо, (1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиорадикал, который может быть замещен алкилом, алкоксилом,:, алкилтио-, ал- 25 килсульфонилрадикалом, амино- или ацетиламиногруппой, (1,2,3,4 †тетразол †5ил)-тиогруппа, которая может быть замещена в положении 1 алкилом, оксиалкилом, фенилом или оксифенилом, или 30 в положении 2 алкилом или оксиалкилоМ, (1,2,4 — триазол-3-ил) — тио, (4 †мет-1, 3тиазол-2-ил) -тио, (З-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил) -тио и (1,2,3-тиадиазол4-ил)-карбонилтиогруппы, причем алкильные радикалы или алкильные части могут быть прямыми или разветвленными и содержат 1-4 атома углерода, R — карбоксигруппа или радикал формулы. — С вЂ” Π— CH — Π— С

Н Ы

О К О в котором Ra — атом водорода или радикал алкил, содержащий 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, и R< — алкил, содержащий 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, или циклогексил, либо R< — пиридиниевая группа, К вЂ” карбоксйлтион, или их солей с щелочными металлами или азотистыми основаниями, заключающийся в том, что (1,3 — дитиол — 2 — он-4 — ил) †уксусную кислоту формулы

A ! или ее галоидангидрид, или смешанный

603342 ангидрид подвергают взаимодействию с цефалоспорином общей формулы у -CH 3

0 (г в которой К и В имеют значения, уа- занные ранее; и карбоксигруппа может быть защищена трет-бутилом или 2,2,2-трихлорэтилом, или с его солью при 10

0-40 С в среде органического растворителя или в водноорганической среде в присутствии конденсирующего средства или акцептора хлористого водорода, с последующим выделением продукта в свободном виде или в виде соли со щелочным металлом или азотистым основанием.

Когда используется кислота формулы 1П, и когда Rg означает карбоксильный радикал, желательно предварительно защитить кислотную функцию продук20 та формулы lV такой легкоотщепляемой группой, как трет-бутильный радикал, Обычно проводят конденсацию в таком органическом растворителе, как диметилформаглид, в присутствии такого агента конденсации,как дициклогексилкарбодиимида, при 0-40 С, затем отщепляют группу, защищавшую кислотную Функцию, например, отщеплением в кислой среде.

Когда используется кислота формулы Н1 в виде галогенида, . ан гидрида или сглешанного ангидрида, защита кислотной функции продукта формулы 11) не является необходимой, между тем можно 35 использовать продукт Формулы 17, где кислотная функция предварительно защищена такой легкоотщепляемой группой, как 2,2,2-трихлорэтильный радикал, который затем удаляется цинком в уксус- 40 ной кислоте.

Обычно проводят конденсацию в таком органическом растворителе, как хлороформ, в присутствии такого кислотного акцептора, как азотсодержащее ор- 45 ганическое основание — триэтиламин, или в углеродной среде в присутствии такого щелочного агента конденсации, как двууглекислый натрий, в случае последующего отщепления радикала защиР 50 щающего кислотную функцию.

Когда в Формуле 1V Н означает радикал формулы 1I, конденсацию обычно проводят в таком органическом растворителе, как диметилформамид, в присутствии такого агента конденсации, как дициклогексилкарбодиимид при 0-40 С.

Обычно вводят во взаимодействие соль щелочного металла или соль чет-. вертичного амонийного производного фор- 60 ! мулы IV, в которой R< имеет значение, указанное ранее, и 8> означает карбоксирадикал, с галогенидом формулы Ш в таком инертном растворителе, как диметилформамид и при 0-40ОC. ЛУ

Новые производные цефалоспорина .согласно изобретению могут быть в известных случаях очищены такими физическими методами, как хроматография или кристаллизация.

Продукты общей формулы I, в которой Нд означает карбоксирадикал, Мо гут быть переведены в соли металлов или в соли, образующиеся при взаимодействии с азотсодержащими основаниями,по известным методикам. Такие соли могут быть получены действием основания щелочноземельного металла,гидрата окиси аммония или амина на продукт общей формулы в таком соответствующем раство- рителе, как спирт, эфир, кетон или вода, или обменной реакцией с солью органической кислоты. Соль образует осадок при соответствующей концентрации раствора и отделяется фильтрацией декантацией или лиофилизацией.

Пример 1. К раствору 7,04 г (1,3-дитиол-2-он-4-ил)-уксусной кислоты в 120 см диметилформамида добавляЪ ют 13,12 г 3-ацетокси-7-амино-2-трет-бутоксикарбонил-8-оксо-5-тиа-1-аэабицикло-(4,2,0(— октена-2 и 8,96 r дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре о

1 близкой к 20 С. Затем отделяют полученный твердый продукт Фильтрованием.

Фильтрат смешивают с 400 см этилаце» тата, промывают два раза 600 смз дистиллированной воды, затем 250 смз насыщенного раствора бикарбоната натрия, 500 смэ 0,5 í.НС6 и в конце 500 смз дистиллированной воды. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст). Получают 18,6 г 3-ацетоксиглетил-2-трет-бутоксикарбонил-7((1Ä3-дитиол-2-он-4-ил)-ацетамидо) -8.-оксо-5-тиа-1-аэа-бицикло-(4,2,0) -октена-2- в аморфной форме.

Растворяют 18,5 r 3-ацетоксиметил=2-трет-бутоксикарбонил-7- ((1,3-дитиол-2-он-4-ил)-ацетамидо1 -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4,2,0) — октена-2 в 150сгл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводят в течение 15 мин при 20 С, затем концентрируют *,осуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст). К остатку добавляют 150 см этилацетата, затем добавляют к полученной суспензии насыщенный раствор бикарбоната натрия до рН 8. Водную фазу декантируют и промывают ее 100 см этилацетата. Водный раствор поцкисляют до рН 2,4 З.гНС в присутствии 700 см3 этилацетата. Ор" гайическую фазу сушат над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Затем концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт.ст.). Получают 10,7 r осадка, который кристаллизуют в 200 см3кипящего метанола. Таким образом полу603342 чают 1,6 r 2-метилацетокси-2-карбокси((1,3-дитиол-2-он-4-ил) ацетамидо) -8оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4,2,01 -октена-2. (a)" «+ 66,9 1,5 (с=1, диметилформамид)

Найдено,Ъ: С 42,1; Н 3,5; Я 6,3;

О 26,1; Ь 21,9.

Вычислено,%: С 41,85; Н 3,28;К 6,51

О 26,02; S 22,34. (1,3-Дитиол-2-он-4-ил)-уксусная кислота может быть получена следующим образоМ: К 1,61 г 3-этокситиокарбонил тио-3-оксоэтилбутирату добавляют при охлаждении в бане со льдом 500 смЗ серной кислотЫ (объем/объем). Повышают температуру до 45 С, затем нагревают смесь до 80 С в течение 30 мин. Полученный таким образом раствор темно-коричневого цвета охлаждают, затем выливают в 2,5 л дистиллированной воды.

Смесь нагревается в течение 1 ч до кипения. После охлаждения экстрагируют

4 раза с 500 см> этилацетата, промывают органические экстракты 500 см> дистиллированной воды и экстрагируют 3 ра" за с 500 см3насыщенного раствора бикарбоната натрия. Собирают основные фракции, промывают их 500 см> этилацетата и подкисляют водную фазу до рН 1

4 N соляной кислотой. Экстрагируют

3 раза 500 см дистиллированной воды, сушат сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, концентрируют досуха фильтрат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Получают 96 г твер. дой охры, которую перекристаллизовывают в 150 смз этилацетат-циклогексан (50:50 в объемах). Таким образом получают (1,3-дитиол-2-он-4-ил)уксусную кислоту в форме белых кристаллов, плавящихся при 99 С.

4-этокситиокарбонилтио-3-оксо-этилбутират может быть получен следующим образом. Суспензию 160 г этилксантогената натрия в 2 л этанола охлаждают в бане со льдом. Добааляют в течение

1 ч раствор 209 г 4 -бромацетоэтилацетата в 500 см зтанола. Смесь выдерживают в течение 16 ч при температуре около 20 С, затем фильтруют полученную суспензию, промывают остаток два раза 100 см этанола, затем концентрируют фильтрат досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают

260 г коричневого масла, которое хроматографируют на 2000 r силикагеля.

Элюируют с б л смеси этилацетат-циклогексан (10: 90 в объемах) . Эти злюаты концентрируют при низком давлении.Таким образом получают 161,2 г 4-этокситиокарбонилтио-3-оксиэтилбутирата в виде масла оранжевого цвета. (1,3-дитиол-2-он-4-ил) -уксусная кислота может быть получена также следующим образом. В трехгорлой колбе емкостью 4 л растворяют 20 r дигидрат изопропилксантогената в 1500 смз дистиллированной воды. К полученному раствору добавляют 450 г 4 -хлорацетометилацетата таким образом, чтобы температура не превышала 40 С. Затем в течение 1 ч перемешивают, добавляют

1500 см этилацетата и перемешивают еще в течение 5 мин. Отделяют органическую фазу и водную фазу экстрагируют снова 500 см этилацетата. Собирают органические фракции, промывают 300 см> насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над 150 r сульфата магния и концентрируют при пониженном давлении (15 мм рт. ст.). Остаток (765 г) добавляют к 1500 см 80%-ной серной кислоты, так, чтобы температура не превышала 30 С. Смесь перемешивается в течение 1 ч, затем разбавляется добавлением 9300 см> дистиллиро20 ванной воды и кипятят с обратным холодильником в течение 2 Q ч. Реакционную смесь охлаждают и экстрагируют три раза 1000 см этилацетата. Органи-. ческие фракции собирают, промывают

25 200 см воды и экстрагируют пять раз

700 смэ насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водные фазы собирают, промывают 500 см зтилацетата, затем прибавлением 4 Х соляной кислоты дос30 тигают рН 1 в присутствии 2500смВзтилацетата. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют снова

500 см этилацетата. Собранные органические фракции промывают 200 см насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над 500 r сульфата магния, фильтруют в присутствии 50 г активированного угля и концентрируют при пониженном давлении (15 мм рт. ст.). Осадок

40 (386 г) кристаллизуют в 1800 см3 смеси этилацетат-циклогексан (4:5 в объемах). После сушки получают 281 г (1,3-дитиол-2-он — 4-ил)-уксусной кислоты в виде кристаллов кремового цвета,плавящихся при 100 С.

45 Пример 2. К суспензии 35,2 г (1,3 — дитиол — 2 — он-4-ил) -уксусной кислоты в 400 см безводного этилового эфира добавляют по каплям диметилформамид. Смесь охлаждают в бане со льдом, 50 затем добавляют по каплям 34 см оксалилхлорида. Наблюдают бурное выделение газов и смесь становится прозрачной.

Смесь выдерживают в течение 1,5 ч,продувают азотом и концентрируют tlpH no55 (20 мм рт. ст.) при температуре около 20 C. Частично кристаллизованный желтый осадок растворяют в 300 см1ацетона и добавляют этот раствор в течение 1 ч к раствору с

60 температурой 2 С 54,4 г 7 †аминоцефалоспориновой кислоты и 37 r бикарбоната натрия в 600 смЗ ацетона. Смесь выдерживают 18 ч при 0-10 С, затем отгоняют ацетон при пониженном давлении

65 (20 мм рт.ст.). Водный раствор промы603342 вают 500 см этилацетата, затем подкисляют в присутствии 500зсм 4Ц соляной кислотой. Органическую и водную фазы фильтруют íà Suye ee{, отделяют органическую фазу, экстрагируют два раза водную фазу 250Зсм этилацетата, собирают органическую фракцию и промывают их два раза дистиллированной водой. После сушки над сульфатом магния конденсируют при пониженном давлении (20 мм рт, ст.).. Остаток кристаллизуют в 180 см метанола. Получают 32,7 r

3-метилацетокси-2-карбокси-7- ({1,3дитиол-2-он-4-ил) -ацетамидо) -8-оксо5-тиа-1-аэа-бицикло- (4,2,0 -октена-2. (120 + 69 8 + 1 3

l5 (с 1, диметилформамид)

Пример 3. К раствору 23 г

7-амино-3-метил-8-окса-2-(2,2,2-трихлороэтоксикарбонил)-5-тиа-1-аза-бицикло — (4,2,0) -октена-2 и 9,5 см три- 20 этиламина в 300 см хлороформа при

-10 С добавляют в течение 1 ч раствор

13,2 г хлорангидрида (1,3-дитиол — 2-4ил)-уксусной кислоты в 110 см хлороФорма. Смесь выцерживают в течение 24ч 25 при 0-10 С, затем отгоняют хлороформ при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)

Остаток обрабатывают 1 л зтилацетата и промывают сначала 250 см 0,1 N раствора соляной кислоты, затем 250 см> )0 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и, наконец, два раза 250смз воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния,обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат кон-л5 центрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до объема 100см3, затем добавляют к 1 л диизопропилового эфира. Продукт осаждения отделяют фильтрацией. Получают 27 г 3-метил-8—

-оксо-7- ((1,3-дитиол-2-он-4-ил)-ацетамндс -2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)—

-5-тиа-1-аза-GHrgHKrro-(4, 2, О) -октена-2.

Растворяют 17 г 3-метил-8-оксо-7-Г(1,3-дитиол-2-он-4-ил) -ацетамидо)(1

-2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-5-тиа-1-аза-бицикло-(4,2,0j-октена — 2 в

120 сьР диметилформамида и 35 см ук.сусной кислоты. Смесь охлаждают в бане со льдом, добавляют 20,8 г цинковой пыли и перемешивают в течение 3,5ч.

Реакционную смесь Фильтруют, добавляют к фильтрату 400 см этилацетата и промывают два раза водой (400 cM ).

Органическую фазу экстрагируют три раза 200 см насыщенным раствором бикарбоната натрия. Щелочной раствор подкисляют 4И раствором соляной кислоты до рН 2,5 в присутствии 400 см зтилацетата. После декантирования органической фазы водную фазу 2 раза экстра- 60 гируют зтилацетатом (200 см ); собранные органические экстракты промывают два раза водой (?00 см ), сушат над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтl рат, концентрируют при пониженном дав- лении (20 мм рт.ст.). Полученный остаток перекристаллизовывают в 100 см3 смеси ацетон-петролейный эфир. Получают 3,5 F 2-карбокси-3-метил-8-оксо7- ((1,3-дитиол-2-он-4-ил)-ацетамидо3-5-тиа 1-аза-бицикло-(4,2,0)-октена-2. (Kj =+ 131 2о

D (c — 1 диметилформамид)

Найдено,%: С 42,5; Н 3,5;3f 7,1 °

О 22,2; S 24,7.

Вычислено,В: С 41,92; Н 3,25; N 7,52

0 21,43; Ь 25,83.

Действуя таким же образом с соответствующими исходными, можно получить следующие продукты, приведенные ниже.

Лзидометил-3-карбокси-2-оксо-8((дитиол-1,3-он-2-ил-4) -ацетамидо) -7-тиа-5-аза-1-бицикло- (4,2,0)-октен-2 с т.пл. 160 С.

Натриевая соль карбокси-2-оксо-8-) (дитиол-1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо) -7«g(тиадиазол-1,3,4-ил-2)-тиометил)-3-гиа-5-аза-1-бицикло- (4,2,0-октена-2. (() 20 + 26 1о

{ с= l, диметилформамид)

Найдено,Ъ: С 35,3; Н 2,5; N10,2;

О 17,6; S30,6.

Вычислено,%: С 35,29; Н 2,17;

z14 1098; 0 15r66i 31к40.

Карбокси-2- ({метил-5-тиадиазол-1,3, 4-ил-2)-тиометил) -3-оксо-8- ({дитиол-1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо)-7-тиа-5-аза-l-бицикло-(4,2,0)-октен-2. () 20 — 89 9 + 1 5 (с = 1, диметилформамид)

Найдено,В: С 38,7;Н 2,8; Я 11,0;

О 17,6; 5- 31,5.

Вычислено,%: С 38,24; Н 2,80; Я 11,15

О 15,91; 6 31,90.

Карбокси-2-((этил-5-тиадиазол-l,3,4-ил-2)-тиометил)) — 3 -оксо-8- (дитиол-1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо) -7-тиа-5-аза-1-бицикло-{4,2,01-октен-2 -с т.пл. 155 С.

Карбокси-2- ((метокси-5-тиадиаэол-1,3,4-ил-2)-тиометил) -3-оксо-8- ((дитиол-1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо) -7-тиа-5-аза-l-бицикло- (4,2,0) -октен-2 с т. пл. 208 С.

Карбокси-2- ((метилтио-5-тиадиазол-1,3,4-ил-2)-тиометил)-3-оксо-8- ((дитиол — 1,3-он-2 — йл-4)-ацетамидо) -7-тиа-5-аза-1-бицикло- (4,2,01-.октен-2 с т.пл.

160 С.

Натриевая соль карбокси-2-(/метил-5-тиадиазол-1,3,4-ил-2)-тиометил)-3-оксо-8- (дитиол-1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо) -7-тиа-5-аэа-1-бицикло- (4,2,0) -октена-2. .Спектр ядерномагнитного резонанса (020): б, 85 (сии глет, 1H) -Н-дитиольного цикла; 5,65 и 5,1 (дублеты, 1Н) -Н

„Д-лактама; 4,4 (AB,2Í) -CH

3,70 (массив, 4Н) -СН CO — и метиленовые протоны дигидротиазинового цикла; 3,55 { синглет, ЗН) -СН

603342

10 ((Амино-5-тиадиазол-l, 3,4-ил-2) -тиометил)-3-карбокси-2-оксо-8-((дитиол-1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо) -7-тиа-5-аза-1-биц2икуо- (4 2,0) -октен-2. (eC) =-103, 5 k 1, 5 ъ (c=1, диметилформамид) .

Найдено,Ъ: С 35,53; Н 2,99; N13,19;

О 16,05; S 31,13.

Вычислено,Ъ: С 35,78у Н 2,60;

К 13,91; О 15,88; $31,83. ((Ацетиламино — 5-тиадиаэол-l,3,4-ил-2)-тиометил) -3-карбокси-2-оксо-8-((дитиол-1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо)-7-тиа-5-аза-l-бицикло-(4,2,0) -октен-2.

) 20 108 5 а 2о (с = 1, диметилформамид).

Найдено,Ъ: С 37,00; Н 2,89; Я12,74у

О 18,51; S 28,84.

Вычислено,Ъ: С 37,42; Н 2,77;

)Я 12,84; О 17,59; S 29,38.

Карбокси-2-оксо-8- ((дитиол-1,3-он-2-ил-4) -ацетамидо) -7- (тетразол-1,2, 3,4-ил-5)-тиометил) -3-тиа-5-аэа-1-бицикло- (4,2,0) -октен-2. (<)20 = -46 + 1 (cl, диметилформамид).

Найдено,Ъ: С 35,78; Н 2,64; N 16,72у

О 15,59; $27,01.

Вычислено,Ъ: С 35,59; Н 2,56;

Я 17,78; О 16,93; S 27,14.

Натриевая соль ((метил-1-тетраэол-1,2,3,4-ил-5)-тиометил (-3-карбокси-2((дитиол-1,3-он-2-ил-4) -ацeтaмидо) -7-оксо-8-тиа-5-аэа-l-дицикло-(4,2,0)-октена-2. ()0 — + 37,2 + 1 (с=l, .вода) .

Найдено,Ъ: С 34,8; H 3,0;М 15,8;

Ба 4,25; S 23,65.

Вычислено,Ъ: С 34,22;Н 2,87; N 15,96

N а 4,36; О 18,23; S 24,36.

Натриевая соль карбокси-2 ((этил-l, тетразол-1,3,4-ил-5)-тиометил) -3 оксо-8 ((дитиол-l,3-он-2-ил — 4)-ацетамидо)-7-тиа-5-аза-1-бицикло- f4,2,0(-октена-2. (<) = + 34, 7 и 1 (c=l, вода) .

Найдено,Ъ; С 36,7; Н 3,0;Na 5,3;

О 15,00; S 24,7.

Вычислено,Ъ: С 36,78; Н 2,89;

Na 4,40; О 15,31;,$24,54.

Карбокси-2-оксо-8- ((дитиол-1,3 он-2 ил-4(-ацетамидо)-7- ((трет-бутил-1 тетразол-1,2,3,4-ил — 5)-тиометил)-3-тиа-5-аза-1-бицикло- (4,2,0)-октен-2. ()» -64,2 а 1,2 (с = 1, диметилформамид).

Найдено,%; С 41,8; Н 3,70; N15,20;

О 15,60; S 23,90.

Вычислено, Ъ: С 40,90; Н 3, 81

F15,90; О 15, 13; S 24,26.

Карбокси-2-j((rHppoKcH-2-зтил)-1-тетразол-1,2,3,4-ил-5) -тиометил) -3-оксо-8- ((дитиол-l,3-он-2-ил-4) -ацетамидо) -7-тиа-5-аза-1-бицикло- (4,2,0) -октен-2. (W) = -72 1 (с 1. диметилформамид) Найдено, Ъ: С 36, 62," Н 3, 04; N15, 98;

О 17,41; $25,27.

Вычислено,Ър С 37,20; Н 3,12;

К 16,27; О 18,58; $24,83.

Карбокси-2-оксо-8- ((дитиол-1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо)-7- .(феннл-l, тетразол-1,2,3,4-ил-5) -тиометил) -3-тиа-5-аза-1-бицикло- (4,.2,0)-октен-2. () 20 = -17,4 0,7

10 (c = 1, диметилформамид) .

Найдено,Ъ: С 43,9; Н 3,3; К 13,90;

О 15,80; $23,30.

Вычислено,Ъ: С 43,79; Н 2,94;

Я 15,32; О 14,58; $23,37.

Карбокси-2- ((метил-2-тетразол-1,2, 3,4-ил-5)-тиометил) -3-оксо-8-({дитиол-1,3-он-2-ил-4) -ацетамйдо) -7-тиа-5-аза-1-бицикло- (4,2,0) -октен-2. (А ) 2О -63,4 1,2 (с = 1, диметилформамид)

Найдено,Ъ: С 37,6; Н 3,4; N16,5;

О 16,40; $25,90.

Вычислено,Ъ:С 37,03; Н,2,90; N 17,27;

25 О 16,44; $26,36.

Карбокси-2-оксо-8-((дитиол-1,3-он-2-ил-4) -ацетамидо) -7- ((триазол — 1,2,4-HJl

-3)-тиометил) -3-тиа-5 — аза-l-бициклo-. (4 2 0) — октен-2, плавится при 227 С с

30 разложением.

Карбокси-2- ((метил-4-тиазол-1,3ил-2) -тиометил) — 3-оксо-8- {(дитиол — 1,3-он-2-ил-4) -ацетамидо) -7-тиа-5-аза-1-бицикло- (4,2,0) -октен-2.

35 (< ) 20 - =-72 + 4о

D (с 1, диметилформамид)

Найдено,Ъ: С 41,40; Н 3,00; N 8,10;

О 15,80; 30,00.

Вычислено,Ъ: С 40,70;kt 3,01; N8, 38;

40 .Î 15 95 $31,96.

Натриевая соль карбокси-2- ((метил-З-тиадиазол-1,2,4-ил-5)-тиометил) -3-оксо-8- (дитиол-1,3-он-2-ил-4) -ацетамидо) -7-тиа-5-аза-l-бицикло-(4,2,0)—

45 -октен а-2.

) 20 — «25 (с = 1, диметилформамкд).

Найдено,Ъ: С 36,65; Н 2,50; M 10,30;

Яа 4,20; Ь 30,50.

Вычислено,Ъ: С 36,63; Н 2,50;

Х 10,68; Иа 4,38; О 15,25; $30,56.

Карбокси-2-оксо-8- ((дитиол-1,3-он-2 — ил-4)-ацетамидо) -7-((тиадиазол — 1,2,3-ил-4)-карбонилтиометил) -3-тна-5-аза-1-бицикло- (4, 2, О) -октен-2 .

55. () 20 — 61 5 р 1 5о (с = 1, диметилформамнд), Найдено,%: С 37,75; Н 2,55; Х 10,60;

О 18,85; $30,50.

Вычислено, Ъ: С 37,20; H 2,35;

60 N 10,84; О 18,58; S 31,03.

Карбоксилато-2-оксо-8- ((днтиол-1,3-он-2-ил-4-ацетамидо) -7-{пнридино--1-метил)-3-тиа — 5-аза — 1-бицикло — (4,2,0)—

-октен-2-плавится при 220 С с раэложе65 ни ем.

503342

)О

Снд, Формула изобретения

Карбокси-2Ц(окси-3 пропил) -l -тетразол-1 2 3,4-ил-5)-тиометил -3-оксо-2((дитиол-1,3-он-2-ил-4-ацетамидо)-7-тиа-5-аза-1-бицикло- 4,2,0)-октен-2. () = 51,7 и 1 (с = 1, диметилформамид).

Вычислено, t: С 38,48; Н 3,42, N 15,84 0 18,09; S 24,17.

Найдено,Ъ: С 39,4 Й 3,40; N 15,20> о 17,10; $24,00.

Карбокси-2- (((Р,7.)-гидроксиметилl-этил)-l-тетразол-1,2,3,4-ил-5) -тио" метил) -3-оксо-8- ((дитиол-l,3-он-2-ил-4)-ацетамидо) -7-тиа-5-аза-1-бицик- ло- (4, 2, О) -октен-2 . (.) 2.О -71, 7 и 1,5 (с = l, диметилформамид) .

Найдено,Ъ: С 37,93; Н 3,45; N14,6 ;

0 17,93; S 23,81.

Вычислено,3: С 38,48; Н 3,42;

N l5,84; 0 18,08; Я 24,1/.

Лцетоксиметил-3-оксо-8-(дитиол-1,3- .

-он-2-ил-4-ацетамидо) -7-пивалоилоксиметоксикарбонил-2-тиа-5-аза-1-бицикло-(4,2,0(-октен-2, плавящийся при 135 С. (J 20 =. +62 1

25 (с = 1, хлороформ)

Метил--2-тиадиазол-1,3,4-ил-5)— тиометил) — 3-оксо-8- ((дитиол-1,3-он-2-ил-4) -ацетамидо) -7-пивалоилоксиметоксикарбонил-2-тиа-5-аза-1-бицикло- 30 ),2,0) -октен-2, плавящийся при 110 С. ()20 85 1,5о (с = 1, хлороформ) . ((Метил — l-тетразол-l, 2, 3, 4 — ил-5)—

-тиометил) -3-оксо-8- ((цитиол-1,3-он-2-ил-4-)-ацетамидо) -7-пивалоилоксиметилоксикарбонил-2-тиа-5-аза-l-бицикло-, (4,2,0) -октан-2, плавящийся при 100 С ЙО 21 6 + 0 8о (с=l, диметилформамид, 4(.

Ацетоксиметоксикарбонил-2-(метил-1-гетразол-1,2,3,4-ил-5) -тиометил-3-оксо-8-((дитиол-1,3-он-2-ил-4)-ацетамид "7-тиа-5-аза-1-бицикло- (4,2,0) -октан-2, плавящийся при 154 С. (с.) = -27,5 l 1,5о (c=0,5 диметилформамид) 1. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы 1

$ )Я, ОН 31

О 1( в которой К, — атом водорода, ацетокси, азидо, (1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиоради60 кал, который может быть замещен алкилом, алкоксилом, алкилтио-, алкилсульфонилрадикалом, амина- или ацетиламиногруппой, (1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиогруппа, которая может быть -замещена в 55 положении 1 алкилом, оксиалкилом, @енилом или оксифенилом, или в положенйи 2 алкилом или оксиалкилом, (1,2,4триаэол-3-ил) -тио, (4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-тио, (З-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил) -тио и (1,2,3-тиадиазол-4ил)-карбонилтиогруппы, прйчем у кйльные Радикалы или алкильные части могут быть прямыми или разветвленными и co держат 1-4 атома углерода, — карбоксигруппа или Радикал формулы Ц

С вЂ” 0 — СН вЂ” 0 — С вЂ” R

И tI ((ч

0 НЬ 0 в котором B — атом водорода или радикал, алкил,содержащий 1-4 атома углерода н прямой или разветвленной цепи> и R — алкил, содержащий 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, или циклогексил, либо Н1 — пиридиниевая группа, R — карбоксилатион, или их солей с щелочными металлами или азотистыми основаниями, о т л и ч а ю шийся тем, что (1,3-дитиол-2-сн-4-ил) -уксусную кислоту форин,СООТГ

0 нли ее галоидангидрид или ангидрид, или смешанный ангидрид подвергают взаимодействию с цефалоспорином общей формулы IV в которой Н1 и R имеют значения, указанные ранее, и карбоксигруппа может быть защищена трет.бутилом или 2,2,2трихлорзтилом, или с его солью при

0-40 С в среде органического растворио теля или нодноорганической среде в присутствии конденсирующего средства или акцептора хлористого нодорода, с последующим выделением продукта в свободном виде или в виде соли со щелочным металлом или азотистым основанием.

2. Способ по.п.l, о т л и ч а ю шийся тем, что в случае, когда

Rg — карбоксигруппа, в качестне конденсирующего агента используют дициклогексилкарбодиимид и процесс ведут в среде диметилформамида.

3. Способ по п.l, о т л и ч а ю шийся тем, что н случае использования в качестве исходного соединения н виде галоидангидрида, ангидрида или смешанного ангидрида, процесс ведут н хлороформе в присутстнии триэтиламина.

4. Способ по.п.1,2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве конденсирующего агента используют бикарбонат натрия.

603342.

Составитель Е.Зинченко

Техред Н.Андрейчук Корректор С.Гарасиняк

Редактор Л.Новожилова

Заказ 1675/63 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Приоритет по признакам:

01.07.1974 при Rg — карбоксигруппа;

114 — водород, ацетокси, (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тио или (1-метил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил)-тиогруппа либо

R> - карбоксилатион, а

R4 — пиридннийрадикал;

22.05.1975 при R азидогруппа, Rpкарбоксигруппа, 1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиорадикал, не замещенный или замещенный С1 - C -алкилом, С, — С4-алкилоксилом, С - . -алкилтио С -С -алкилсульфонил, амино или ацетиламинорадикал, (тетраэол-1,2,3,4-ил-5)-тиогруппа, не эамещенная или замещенная в положении

1 алкилом, С, -С -оксиалкилом, фенилом или оксифенилом при замещенный в положении 2 С, -С» -алкилом или С1-С -оксиалкилом, (1,2,4-триазол-3-ил)-тио; (4-метил-1, 3-тиазол-2-ил) -тио; (3-метил-1,2,4-тиадиаэол-5-ил) -тио и . (1,2,3-тиадиазол-4-ия)-карбоннлтйорадикал.

5 22.05.75 при R< — радикал -СО-ОСН«

4, -О-СО-Вч значения радикалов В, R < указаны выше, R — водород, ацетокси, азидо, (1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиогруп(р па, возможно замещенная как указано выше, (1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиогруппа, возможно замещенная, как указано выше, 4-метил-1,3-тиазол-2-тио, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-тио, (1,2,316 -тиадиаэол-4-ил)-карбонилтиогруппа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент ГДР Р 99584,кл.12 р 4/01, 1973.