Способ получения производных пиримидиноаминометилэрголина

Способ получения производных пиримидиноаминометилэрголина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

- . (.РК ч

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 604492

Н ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.12.74 (21) 2086147/23 — 04 (51) М. Кл.

С 07 О 457/02 (23) Приоритет (32) 21 12.73

Государственный комитет

Совета 1йинистров СССР оо делам иаобретений н открытий (31) 54533A/73 (33) Италия (43) Опубликовано 25.04.78. Бюллетень № 15 (45) Дата опубликования описания 29.03.78 (53) УДК

547.689.6.07 (088.8) Иностранцы

Джулиана Аркари, Луиджи Бернарди, Джермано Босисио, Альфредо Глассер н Альдемо Темперилли (Италия) Иностранная фирма

Сочиета Фармасьютичи Италиа1 С.п.А, (Италия) (72) Авторы изобретения

{71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНО—

АМИНОМЕТИЛЭРГОЛИНА

Недостаток способа — низкий выход целевого продукта.

1Ьлью изобретения является устранение этого недостатка, а также расптирение ассортимента Фармвкологически активных соединений.

Способ состоит из конденсации в среде апротонного растворителя аниона общей формулы с соединением формулы сп-х где R — метил; R и Rq — водород; Яз— водород, галоген, алкил или алкокситрунпа Ci — Сэ, циано-, нитро-, амино-, карбалкокси группа C> — Сз, R4 — водород или метоксигруппа. 30

Известен способ получения некоторых пиримидиноамннометнлэрголннов, который заключается в циклизации, с помощью подходящего Р-дикарбонильного соединения, соответствующего 8-Р. гуанидинометильного производного. И

Изобретение относится к способу получения производных пнримидиноаминометилзрголина, обладающих биологической активностью, общей формулы

Анион формулы II получают в результате взаимодействия соответствующего 2-аминопиримидина с

6044

3 металлоорганическим соединением, например, таким как бутил-литий, гидрид натрия или калия, амид натрия или амид калияр где 111 R2 1 3 и П4 имеют вышеуказанные значения, а Х вЂ” хлор, бром, мезильный или тозильный радикал.

После завершения реакции, производное эрголина растворяют в апротонном растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, смесь нагревают при 50 — 110 С в течение от 30 мин до 5 час. Затем, растворитель выпаривают, остаток растворяют, смесь подвергают фильтрации и кристаллизации.

Пример 1. 1,6-Диметил 8Р- (5-нитро-2-пиримидиноаминометил)-10 а-метоксиэрголин.

0,5 r 2-амино-5-нитропиримидина добавляют 15 при перемешивании в атмосфере азота к суспензии

0,168 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в мине.ральном масле) в 20 мл диметилформамида. После прекращения выделения водорода добавляют раствор 1,1 г 1,6-диметил-8 р.хлорметнл-10а-метокси- 20 эрголина в 10 мл димеп лформамида, смесь нагревают до 100 С в течение 4 час. После завершения реакции диметилформамид выпаривают, минеральное масло удаляют обработкой пентаном, а остаток растворяют в кипящем диэтиловом эфире и or- 25 фильтровывают.

Затем эфир выпаривают и остаток перекрис таллизовывают из ацетона. Получают 0,8 г продукта, т.нл. 160-162 С. 30

Пример 2. 1,6-Днметил-8 Р-(5-метил-2-пиримидиноамннометил)-10 а -метоксиэрголин.

К раствору 0,085 г амида натрия в 100 мл жидкого аммиака добавляют при перемешивании

0,237 г 2-амино-S-метилпиримидина. Затем аммиак медленно выпаривают и добавляют pacrBop 0,554 r

1,б-диметил-8 Р-хлорметил-10а-метоксиэрголина в

40 мл безводного диметилсульфоксида. Смесь перемешивают и нагревают за 30 мин до 60 С затем диметилсульфоксид выпаривают, а остаток раство-

40 ряют в воде и хлороформе.

Хлороформенный раствор выпаривают, а остаток хроматографируют на окиси алюминия, получают 0,200 г продукта, т.пл. 195-197 С.

Пример 3. 1,6-Диметил-8 Р-(5-бром-2-пиримидиноаминометил)-10 а-метоксиэрголин;

По методике, описанной в примере 1, используя 2-амино-5-бромопиримидин получают 1,6-диметил-8 3- (5-бром-2-ниримидиноаминометил)-10 а-метоксиэрголин, тлл. 196 — 198 С. о 50

Пример 4, 1,6-Диметил-8 р-(5 циано-2-пиримидиноаминометил) -10 а- метоксизрголин.

По методике, описанной в примере 1, исполь. зуя 2-амино-5-циано-пиримндин, получают 1,б-ди55 метил-8 13- (5-цнано-2-пиримициноаминометил) -10 а-метоксиэрголин, т.пл. 136 — 138 С.

Пример 5. 1,6-Диметил-8 Р (5-карбеток. си-2-пиримидиноаминометил)- 10 а- мтоксиэрголин.

По методике, описанной в примере 1, исполь60 зуя 2-амино-5-карбэтокси лиримидин, получают

1,б-диметил-8 Р- (5-карбэтокси-2-пиримидиноаминометил)-10 а-метоксиэрголии, т.пл. 216-218 С.

П. р и м е р 6. 1,6-Диметил-8 P.(g-пиримидиноаминометил) - 10 а- меток сиэрголин.

По методике, описанной в примере 2, используя 2-аминопиримидин, получают 1,6-диметил-8 Д° (2-пиримидиноаминометил)-10 а-метоксизрголин, «.пл. 228-230 С.

Пример 7. 1,6-Диметил-8 Р-(5-метокси-2-пиримидиноамино метил) - 10 а - метоксиэрголин.

По методике, описанной в примере 2, исполь зуя 2-амико-5-метоксипиримидин, получают 1,6-диметил-8 Р- (5- метокси-2-пиримидиноамино метил)-10 а метоксиэрголин, т.пл. 172 — 174 С.

Пример 8. 1,6-Диметил-8 Р-(2-пиримидиноаминометил)-10 а-эрголин.

По методике, описанной в примере 2, используя 2-аминопиримидин и 1,6-диметил-8-р-хлорметил-10с(- эрголин,получают 1,6-диметил-8 р- (2-пиримидиноамннометил)-10 а эрголин, т.пл. 166 — 168 С.

Пример 9, 1,6-Диметил-8 р-(5-метил-2-пиримидиноаминометил) -10 а эрголин.

По методике, описанной в примере 2, используя 2-амино-5-метилпиримидин и 1,б-диметил .8 р.

-хлорметил-10 а-эрголин, получают 1,6-диметил-8Р- (5- метил-2- пиримидиноаминометил) - 10 а-эрголин„ т.пл. 190 — 192 С.

Формула изобретения

Способ получения производных пиримидиноаминометилэрголина общей формулы

Где Р— метил, R> и Rq — Водород, Ra — ВОДО род, галоген, алкил или алкоксигруппа С вЂ” C>, циано-, нитро-, амино-, карбалоксигруппа С вЂ” Сэ, R4 — водород или метоксигруппа, из производных аминометилэрголина, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, 2- аминопиримидиновый анион формулы я

1 Х

X — 3 gè

В2 образующийся при обработке соответствующего аьа

BMHHoI:èðèìèäèHà сильным основанием подвергают взаимодействию в апротонном растворителе с аминометилэрголином общей формулы

604492

СН2 — Х где R, R,, R„R, и R4 — имеют вышеуказанные значения, а Х вЂ” хлор, бром, мезильный или тозильный радикал, и выделяют целевой продукт, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Бельгии М 792188, кл. С 07 0 467/02, 01.12.72.

Составитель А. Анисимов

Техред З.Фанта

Корректор 1:„Папи

Редактор Р. Антонова

Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров (((Р по делам изобретения и откраития

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., а. 4/5

Заказ 1927/4

Филиал ППП "Патент*, г. Ужгород, ул. Проектная, 4