Способ получения производных простагландина

Способ получения производных простагландина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

OË И(:АНИЕ (,оииаяистчцескнв (t(I 607550

ИЗОБРЕТЕН ИЯ . ес и к () и н к

)-! . 1 г «, (! (61} Дополнительный к патенту (22) Заявлено 230176 (21} 2311606/23-04 (23) Приоритет — (32) 24.01.75 (51) М. Кл.2

С 07 С 177/00

//А 61 К 31/19

1вс)(дврствввньй ввнвтвт

6вввтв Мввктрвв ЫР вв двлви йзвврвтвввв в втврюив (ЗЗ) Великобритания (31) 3248/75 (53) УЛ,К 547,39,07 (088.8) (43} Опубликовано 15.0578. БтоллЕтЕнь №18 (45) Дата опубликования описания 20.04.78

Иностранцы умберто Гуцци и Ромео Чабатти (Италия) Иностранная фирма Группо Лепетит С.п.A (Италия) (54) С:::ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНА

8 патентной и техн:-.-.=;.есной литературе IIIIIpoKo on «Ice:.Io пол, чение олефннов

«.Сн, Сн, ен, — т. ()01

Яв.," (QP, 1 2

В С в

3,q

pg= Q -- @@per:ä

0 (5) в

СЙ сн сН- Сн

«

0Й яв- водород или метил, RI,- водород

Изобретение o псс .::тcr= к с:.особу получен «" я !-;oBLK He описанных B лите ратуре производных простагландина, которые облацают биологической активностью и могут позтсму найти применение в медицине,. (g} 0т1

СЯ СН

«11- Я1 у

ОЯ

А-СН -СН q или цис"-CH -"С Н- l

В-транс-СН СН-, 11 Водород или метил, В - метил или фенил, Рв- н-бут из карбонильных соединений и алкилиден" фосфоранов по реакции Виттига(Ц .

Для получения новых, не описанных в литературе. соединений, обладающих высокой биологической активностью, используют изложенную выше реакцию.

Предлагаемый способ получения производных простагландина общей формулы

607550

ОСОСн, 1

А СНг ВООК я СНО где А R II Q — имеют укаэанные знаI иения, подвергаюг взаимодействию с соединением общей формулы БП

О 0Ri

II ) (СН,О),à — аН,— Са- С- р,, I Ъ где Rq, R,RB — имеют укаэанные значения, в присутствии гидрида натрия, в безводном инертном органическом раB створителе при температуре 0-80 С с последующим восстановлением оксогруппы в 15-ом положении полученного соединения формулы 1, имеющего структуру (а) кольца Й, с помощью боргидрида натрия, и в случае необходимости, сня" тием защитной ацильной группы, и выделением полученного продукта или последующим последовательным окислением оксигруппы в кольце Q структуры /а/ до кетогруппы и дегидратацией последнего.

Предпочтительно в реакции конденсации в качестве безводного инертного органического растворителя используют диметоксиэтан, Пример 1. Метиловый эфир

9К-ацетокси-11 -окси-16-метокси-15-оксо-проста-5(Ж ), 13/Е/-диен-1-оной кислоты (16K- и 16 S -изомеры) .

A. 1,3 г (30 ммолей) 55%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле промывают в атмосфере азота гексаном, затем добавляют 20 мл безводного диметоксиэтана и при 0 С 8 r (32 ммоля) диметилового сложного эфира (3-метокси-2-оксо-гептил) фссфоновой кислоты, растворенного в 50 мл безводного диметоксиэтана. Смесь выдерживают

15 мин при комнатной температуре, охлаждают до 0 С, добавляют 6,24 z иетилового сложного эфира 7-(5А-ацетокси-2Р-формил-3 -оксициклопент-1 -ил (5)2.) -гептен-1-оной кислоты (20 ммолей), растворенного и 100 мл безводного диметоксиэтана. Затем смесь перемешивают 4 ч и температура поднимается примерно до 20 C. Смесь выливают в насыщенный раствор гидрофосфата натрия и сразу же зкстрагируют эт))лацетатом. Органический экстракт упаривают и получают 14 1 г сырого продукта, co"" держащего два продукта — право- и ле-вовращающие изомеры в положении 16, которые разделяют с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя сперва смесью этилового эфира с гексаном (7:3), а затем — этиловый эфир : генсан (85:15).

Таким образом получают 1,38 r менее полярного изомера и 1,410 г более полярного изомера.

Менее полярный изомер представляет собой маслянистый продукт со следуюс щими физическими параметрами:

f+lD 85,4 (С = 0,985% в СНС % )

УФ-спектр в метаноле:

Л „,, (ммхм)238, Е =267

10 ИК-спектр (беэ примесей): самые значительные абсорбционные полосы наблюдаются при следующих час тотах, см : 3400, 2910, 2860, 1740 (резкая), 1625, 1440, 1370, 1240,.

)5 1100.

ЯМР-спектр: самые значительные абсорбционные пики в CDC(.B наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 6: 0,88; 1,08-2,88; 2,03;

20 3,30; 3,64; 3,671 3,83-4,32; 4,985,45; 6,50; 6,90.

Микроаналитические данные соответствуют формуле С „Н1 .0 .

Более полярный иэомер представляет собой маслянистый продукт и имеет следующие физические параметры:

I.d)g = +19,8 (с =. 1,05 CHCfg), УФ-спектр в метаноле: мах

14

30 мах ммкм) гKB, E (см = гвму

ИК-спектр (без примесей): самые значительные абсорбционные полосы наблюдаются при частотах, см : 3450, 2920, 2860, 1730, 1700 (резкая), 1620, 1435, 1370, 1320, 1240, 1100, 1040, 985.

ЯМР-спектр: самые значительные абсорбционные пики в CDCt наблюдаютВ ся при следующих частотах и выражены в единицах х5 0,88; 1,07-2,84; 2,05;

40 3 30. 3 63. 3 67. 3 84 4 28. 4 98

5 45; 6 50; 6,90, Микроаналитические данные соответствуют формуле Сг„Н О .

Б) . Сырой метиловый сложный эфир

7- (5А-ацетокси-2)1-формил-3- А -оксициклопент-1А-ил (-5) Ь) -гептен-1-оновой кислоты, используемый в качестве исходного соединения, получают известным

50 способом, описанным для родственного аналога, а именно: метилового сложного эфира 7-(5k-(4-фенилбензоилокси)-2P—

-формил-3k-оксициклопент-1(-ил(-5)Е) .

-гептен-1-оновой кислоты, причем един55 ственная разница заключается в том, что 5-гидроксильную группу циклопентанового кольца ацилируют не 4-фенилбензоилхлоридом, а ацетилхлоридом.

Продукт, из которого получают указанный исходный материал, получают гидролизом с применением 60%-ной уксусной кислоты, метиловый сложный эфир 7-(5А"

-ацетокси-2Р-диметоксиметил-3 -(тетрагидропиран-2-илокси)-циклопент-lk-ил

65 (-5)K)-гептен-1-оновой кислоты, пред607550 ставляющей собой масло со следующими физическими параметрами: ()™"- +26,5 (с 1,02Ъ, СНС(> )

ИК-спектр (без примесей): самые значительные абсорбционные полосы наблюдаются при следующих частотах, см 1: 2900, 2850, 1730, 1435, 1365, 1240, 1120, 1080-1040, 1020, 870.

ЯМР-спектр: самые значительные абсорбционные пики наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах G 1,24-2,48; 2,02 и 2,03;

3,22-4,44; 3,40 и 3,42; 4,54-4,75;

4,90-5,20; 5,22-5,51.

Микроаналитические данные соответствуют формуле С2 Н О .

Пример 2. 9А,11с,15-триокси— 16-метоксипроста-5 (Е ), 13 (E) -диен-1-овые кислоты (изомеры: (155, 165), (15S, 16 к. ), (15K, 16 Ь ) и (15)(, 16R)

А) В раствор 1,3 r более полярного С„6 -изомера, полученного в примере 1 ((d) = — 19,8) в 150 мл метанола по каплям добавляют при -10 С 300 мг о натрийборгидрида в 15 мл ледяной воды, Реакционную смесь размешивают при

-10 С до завершения реакции, подвергают тонкослойной хроматографии и выливают в насыщенный раствор гидрофосфата натрия. Экстрагированием этилацетатом и выпариванием органического экстракта получают 1,15 r смеси изомерных метиловых сложных эфиров 9di-ацетокси-11Ы., 15-диокси-16 метоксипроста-5-(И), 13 (E)-диен-1- оновых кислот с одинаковой абсолютной конфигурацией в положении 16 и противоположными абсолютными конфигурациями в положении 15.

Полученный продукт растворяют в .

46 мл метанола и 30 мл воды. Эатем добавляют раствор 2,1 г КОН в 30 мл

50Ъ-ного метанола и размешивают смесь

1 ч при комнатной температуре, после чего реакция в общей сложности закон.чена .

В реакционную смесь добавляют насыщенный раствор гндрофосфата натрия, затем зкстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выпаривают в вакууме, получая 1 r продукта,,состоящего из изомерной смеси соответствующих простаноновых кислот, с последующей хроматографией на промытой кислотой колонне из силикагеля. Элюируя этиловым эфиром (гексаном), получают два изомерных продукта фактически в чистом виде.

Первый элюированный продукт (530 мг) является маслом со следующими физическими параметрами: (j > =+7,6 (с = 0,92Ъ, в CHCf>)

ИК-спектр (СПС(3 ): самые значительные абсорбционные полосы наблюдаются при следующих частотах (см 1):

3580, 3500, 2960, 2935, 2870, 2830, 2240 (компл. СРС(-продукт), 1710 (шир.), 1600, 1452, 1405, 1240 (шир.), 1090, 1040, 970.

ЯМР -спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах О .

0,88; 1,12-2,57; 2,84-3,29; 3,40;

Зг80 4к32ю 4г41г 5ю21-5г70 °

Второй элюированный продукт (200 мг) — масло со следующими параметрами: (

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения вCOC(, наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 6: О,SS; 1,13-2,62; 3,04-3,37;

3,40;3,72-4,35;4,84;5,21-5,70

Б) Поступая аналогично выше описанному, 1,35 r менее полярного C® -изомера, полученного в примере 1 (то есть, гродукт с (С)в = +85,4), восста20

20 навливают боргидридом натри я, гидролизуя затем с помощью KOH в 50Ъ-ном метаноле с образованием 920 мг смеси двух соответствующих изомеров простаноновой кислоты с противоположными кон25 фигурациями при С,> °

Первый элюированный продукт (300 мг) — масло со следующими физическими параметрами:

t lв =+16,2 (c = 1,85Ъ СНС(> ) .

30 ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах о:

0,88; 1,11-2,63; 3,04-3,37; 3,40;

3,72-4,35; 4,86; 5,21- 5,70.

Второй элюиров ан ный п род ук т (200 мг) — масло со следующими физическими характеристиками: (-) =31,7 (с = 1,25Ъ CHCf )

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах G: О,SS; 1,11-2,63; 3,04-3,37

3,40; 3,72-4,35; 4,86; 5,21-5,70.

Микроаналитические данчые всех

45 четырех изомеров соответствуют теоретической формуле C2 Н О6,..

Пример 3. Метнловый сложный эфир 9 а -ацетокси-11<-окси-16-метокси-l6-оксопроста-13/E/-ен-1-овой кислоты (16й; и 16 S -изомеры).

А) 2 г метилового сложного эфира

7-(5 -ацетокси-2 -формил-З -(окси)—

-циклопент-1 -ил(-гептен-1-свой кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 1A..

Оба изомЕра в положении 16 разделяют препаративной тонкослойной хроматрграфией на силикагельных пластинах с применением системы элюирования примера 1. Менее полярный иэомер Cù названного продукта представляет собой маслянистое вещество со следующими параметрами.

Г"1 +69 (с = 1,04Ъ CHCt )

ИК-сйектр (беэ примесей): самые зка65 чительные абсорбционные полосы наблю607550 даются при следующих частотах (см ):

3440 (шир.), 2920, 2850, 2820, 1740, 1695, 1625, 1460, 1440, 1375, 1240 (шир.), 1170, 1120, 1100, 1030, 980.

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 6 .

0,9; 2,10) 3,48; 3,70; 3,74) 3,90Более полярный изомер С маслянистое вещество со следующими параметрамиФ

j )p= +8,3 (с 1,07% СНС(1

ИК- и ЯМР-спектры не показывают существенной разницы при сравнении с таковыми менее полярного изомера С1 .

Б) Метилоный сложный эФир, 7-f5J;—

"ацетокси-2Р-диметоксиметил-8 -(тетраГидропиран-2-илокси)циклопент-lk-HJl@-5)j -гептен-I-оной кислоты получают н соответствии с известным способом, описанным для получения соответствующего 5 4-(4-фенилбензилокси) гомолога, применяя ацетилхлорид вместо 4-фенилбензоилхлорида..См. пример 1„ пункт Б.

32 r описанного продукта гидрируют н 4 л этилацетата при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 10 r 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. По ныпарива нии растворителя получают 32 г метилового сложного эфира 7-(5- --ацетокси-2Р -диметоксиметил-3 ;(тетрагидропиран-?-илокси)-циклопент-1 -ил)-гептан-1-оной кислоты; этот продукт с параметром (С)20=+ 34,3 (с =..1,95% н СНС ) превращают нагревом на паровой бане в течение 30 мин с применением 60 o.— ной уксусной кислоты н 7- (5Ы=ацетоксн-2 -формил-ЗЫ. †(окси)-циклопент-1,(-ил)-гептан-1-оную кислоту, используемую на ступени конденсации без дополнительной очистки.

Пример 4. Сложные метилоные эфиры 9,11,15-триокси-lб-метоксипроста-13(Е)-ен-1-оной кислоты (изомеры (155, 16S) (156-16К), (15R, 16S) и (15 P. 16K) . A) Более полярный С, -изомер, полученный в примере ЗА, то есть1 продукт с ( =+8,3, носстананлинают с .помощью боргндрида натрия по способу, описан,ному в примере 2,А. 9Ы.-Ацетатное производное частично гидролизуют К СО -метанолом, получая смесь нз изомерных сложных зфирон названного соединения с одинаковой абсолютной конфигурацией при С„ и противоположными абсолютными конфигурациями при С1 .

Оба иэомера С1 отделяют препаративной тонкослойной хроматографией, следуя примеру 2 A. Получают следующие параметры: а) Менее полярный продукт (масло):

fAj> +6,1 (с 1,47% в СНС(.)

ИХ-сйектр: самые значительные адсор бционные полосы наблк дают IlpH следующих частотах, см 1: 3400 (шир. ), 2920, 2845, 1745, 1670, 1460, 1440, 1260 (шир.), 12 1175, 1095 (шир.), 1030, 970.

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в С О СК наблюдают при следующих частотах, они выражены в единицах @: 0,91-1,12; 2,84; 2,90;

3,34-3,46; 3, 68-3,80; 4.,40; 5,52- 5,78. б) Более полярный продукт (масло):

)0 (<)в +19,3 (с = 1,21 % в СНС ь)

ИК-спентр (беэ примесей) 1 самые значительные абсорбционные полосы наблюдаются при следующих частотах, см" : 3380 (шир.), 2920, 2850, 1740, ) 1670, 1460, 1440, 1260р 1190, 1170

1090, 1025 800.

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в. наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах Ю, 20 0,91-1,12; 2,90; 2,95; 3,35-3,47)

3,63-3,84; 4,38; 5,43-5,74.

Б) Менее полярный изомер С1я, полученный н примере ЗА, ((а) 0 = +69), восстанавливают боргидридом натрия„ д5 затем частично гидролизуют К СО в метаноле, получая смесь из йэомерных простанононых кислот с одинаковой абсолютной конфигурацией при С1 и противоположными абсолютными конфигурациями при C

Оба изомера выделяют препаративной тонкослойной хроматографией, получая следующие параметры: в) Менее полярный продукт (масло)г (с) в=+13,5 (с =.. 0,96% СНС(Д, r) Более полярный продукт (масло): (<) >=+19,7 (с "- О, 66% в СНС(э

Оба эти изомера отличаются такими же ИК- и ЯМР-спектрами,что и у изомерон, описанных в пункте А.

Пример 5....Метилоный сложный эфир 9 -ацетокси-11А-окси-16-фенокси-15-оксопроста-5(13 fE) -диен-1-оной кислоты (1бйи 168-иэоМеры).

Поступая н соотНЕтСтвии с приме45 ром. 1, но применяя диметиловый сложный эфир (3-фенокси-2-оксо-гептил) фосфононой кислоты вместо диметилоного сложного эфира (3-метокси-2-оксогептил) фосфононой кислоты, получают

50 метиловый сложный эфир 9w -ацетокси.,"114-окси-16-фенокси-15-оксопроста-5 (" ), 13 fE) -диен-1-оной кислоты (изомеры 161и 16S) с 66%-ным выходом.

В этом случае изомеры не разделяют.

55 Изомерная смесь обладает следующими параметрами.

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражаются в единицахЬ: (СПС1 ).

0,9; 2,05; 3,70;. 3,8- 4,3; 4,64; 5,15,5; 6,66; 6,8-7,6.

Микроаналитические данные соответ65 стнуют теоретической формуле С И < О>.

607550

Пример 6. Метиловые сложные эфиры 9А, 11,<, 15-триокси-16-феноксипроста-5 (2 ), 13 (Е) -диен-1-овых кислот Гизомеры (155, 165, и 16%) и (15R, 16Ь, 16(1)) .

Аналогично примеру 2 полученный в примере 5 метиловый сложный эфир 9

-ацетокси-11аС-окси-16-фенокси-15-оксопроста " 5 (2), 13 (Е)-диен-1-овых кислот хроматографируют на колонне из силикагеля. Элюируя смесью этиловый эфир,б гексан, получают две смеси изомерных продуктов. Каждая из этих смесей состоит из множества продуктов с одинаковыми абсолютными конфигурациями при C« v противоположными конфигурациямй при С1 . Первая элюированная смесь (4,3 г) представляет собой масло со следующими параметрами:

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 6: (СЬСС ) .

Вторая элюированная смесь (2,5 г) масло со следующими параметрами:

2,04; 3,67; 4,4; 5,0-5,8; 6,8-7,5.

HMR-спектр: самые значительные пики поглощения в CDCt, наблюдаются при следующих частотах и выражаются в еди ницах б:

2,04; 3,67; 3,7-4,4; 5,0-5,8; 6,87,5.

Обе смеси гидролизуют каждую в отдельности, получая названные соединения путем растворения в 160 мл или, соответственно, 80 мл ментола, и добавляя З,З г или соответственно 1,6 г

К СОь после чего смесь выдерживают около 20 ч при комнатной температуре.

По нейтрализации реакционной смеси насыщенными растворами Na E> РО и экстрагировании этилацетатом. название соединения регенерируют выпариванием.

Менее полярная смесь (3,7 r) имеет следующие параметры:

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 45:

3 68 3>8-4,4; 5 3-5,8; 6,8-7,5 °

Более полярная смесь (1,9 г).имеет следующие параметры:

HNR-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах .и выражены в единицах 5:

Зюб51 3 7 4r4) 5с 2 5e8i бю8 7i5 °

П р и и е р 7. Метиловый сложный эфир 9К-ацетокси-110-окси-16-метокси-16-метил-15-оксопроста-5 (Е ), 13(E)-диен-1-овой кислоты (изомеры 168 и

16Ь) °

Аналогично примеру 1 с применением

1,2 r боргидрида натрия (55%-ной взвеси в минеральном масле) в 60 мл диметоксиэтана, 8,65 г диметилового сложного эфира (3-метил-3-метокси-2-оксогептил) фосфоновой кислоты в 60 ьщ диметокснэтана и 5 r метилового слодного эфира 7-(54ацетокси-24-формил-Зм.окси циклопент-1 -(-5)-гептен-1-свой кислоты в 45 мл диметоксиэтана получают два названных продукта. Эти два продукта К и Ь нри С 6 выделяют аналогично примеру 1

Менее полярный изомер (2,5 г) масло со следующими параметрами: () i+48,7 (с 0,98% СНС )

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следую)О щих частотах и выражены в единицах G:

1,28; 2,06; 3,20; 3,67; 3,8-4,3;

5,0-5,5у 6,7-7,0.

Более полярный продукт (масло) имеет следующие параметры:

15 (Kj 0"-+26,3 (с = 0,86Ъ СНС1З).

ЯМР-спектр:: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 8 .

1,28; 2,06> 3,18; З,бб; 3,8-4,3;

20 5,0-5,5; 6,6-6,70. Пример 8. Метиловые сложные эфиры 9еС 11, 15-триокси-16-метокси-16-метилпроста-5(Z.), 13 (E)-диен-1овой кислоты (изомеры: (15 Ь, 16 Ь), (15R, 16Ь), (15 R 16R ) (15 Ь, 16R ) . (15$, 16 R) .

А) 2,31 r более полярного продукта, полученного по примеру 7, ((

=26,8), восстанавливают с помощью натрийборгидрида и по хроматографическом.выделении частично гидролизуют

9 K-ацетатные соединения по примеру б.

Оба полученных продукта — диастереоизмерные метиловые сложные эфиры

9<, 11, 15-триокси-16-метокси-16-метилпроста-5. (2,), 13 (Е)-диен-1-овой кислоты с одинаковыми абсолютными конфигурациями при С1 и противоположной абсолютной конфигурацией

40 при С, . Оба продукта очищают хроматографией на промытой кислотой колонне из силикагеля, элюируя этилоным эфиром: гексаном. Менее полярный продукт (310 мг) — масло со следующими

45 параметрами.

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих частотах и выглажены в единицах S (СЬСС ), 1,07; 3,23) 3,67)

50 .3,8-4 3; 5у2-5,7. ((в +6,4 (с = 2,67% СНС )

Более полярный продукт (220 мг) масло со следующими параметрами:

c4)2/ 50 (0 8%

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения наблюдаются при следующих Частотах и выражены в единицах (б (COCLg) 1,07; 3,23; 3,68; 3,8 4,3

5,2-5 65.

B) Поступая аналогично пункту А, 60 но применяя в качестве исходного материала 1,5 r менее полярного продукта, полученного по примеру 7 с f<)

+5&,7, получают следующую смесь диастереоизомерных соединений с одинако65 вой абсолютной конфигурацией при С

607550 и противоположной абсолютной конфигурацией при Cù, Менее полярный продукт (500 мг, масло) имеет, параметры:

HMR-спектр: самые значительные пики пог(мощения в CDC(!> наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах о: 1,12; 3,25; 3,67; 3,8-4,3;

5,3-5,8

Г 3"=+9, 9 (с = 2, 2 а, СНСЕ, .

Более полярный продукт (300 мг, . 10 масло) имеет следующие параметры:

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в CDC5 наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах 6 1,1; 3,25; 3,8-4,3; 5,3- 15

5,8. (oCj =+ 23,3 (с = 1,33 CHCf )

Пример 9. 11, 15-диокси-16-метокси-9-оксопроста-5 (Z ), 13 (Е)-диен-1-овые кислоты и их метиловые 20 сложные эфиры, изомеры — (15 S 16 Ь ), (15R, 16$ ), (15 S, 16) ), (15 R, 16З. ), А) 11,10 г смеси изомерных метиловых сложных эфиров 9й.-ацетокси-ll, 15-диокси-16-метоксипроста-5 (2 ), 13 (E)-диен-1-овой кислоты (получено в примере 2А), в 600 мл бензола и высушенной азеотропной дистилляцией, обрабатывают 72 мл 3 4-дигидро-2НУ 30

-пирана и 102 мг безводной и -толуолсульфокислоты. Через 35 мин реакционную смесь нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром. Органический экстракт выпаривают с получением 14 r соответ35 ствующего 11 С, 15-бистетрагидропиранилового простого эфира; к 8,46 г это" го соединения, растворенного в смеси

150 мл метанола 100 мл воды, добавляют раствор 21 г КОН в 100 мл 80Ъ-ного 40 метанола, после чего смесь размешивают 2 ч при комнатной температуре.

В реакционную смесь добавляют насыщенный раствор )1аНгРО,затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу 45 выпаривают в вакууме, получая 6,5 г

11<, 15-бис (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)оксиj-9-окси-16-метоксипроста-5 (7.), 13 (E)-диен-1-свой кислоты. Соединение представляет собой масло со 50 следующими параметрами.

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в C D C(наблюдаются в единицах б; 1,4-1,9; 3,1-4,5;

4,7-5,0; 5,3-5,8; 3,40-3,41; 3,44-3,48.55

К 22 г реагента Коллина (Py2CO ), растворенного в 400 мл безводного хлористого метилена, добавляют 20 г целита и раствор вышеописанного соединения (6,5 r, растворенные в 100 мл безводного хлористого метилена) .

Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре 30 мин, после чего реакция закончена. Реакционную смесь выливают в 1 л этилового эфира, затем Фильтруют и промывают водой.

Органическую фазу концентрируют в вакууме досуха.

Маслянистый остаток хрОматографируют на колонне с силикагелем, элюируя этиловым эфиром:гексаном при все увеличивающемся количестве этилового эфира; получают 3,4 г 11 С, 15-бис (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси -9-окса-16-метоксипроста-5 (Е ), 13 (E)-диен-1-овой кислоты.

1,650 г этой кислоты растворяют в

250 мл раствора из смеси уксусная кислота:вода:тетрагидрофуран-19:11:3.

Реакционную смесь нагревают до 40 С в течение 24 ч, после чего реакция завершена.

Реакционную смесь насыщают, добавляя хлористый натрий, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая 1,4 г смеси диастереоизомерных соединений в положении 15

Полученную соответствующим образом смесь диастереоизомерных простаноновых кислот хроматографируют на промытой кислотой колонне из силикагеля, элюируя этиловым эфиром: гексаном при все увеличивающемся количестве этилового эфира и, получая 2 из 4 изомерных кислот названного соединения в чистом виде. Эти кислоты имеют одинаковую абсолютную конфигурацию при С противоположную конфигурацию при C<..

Первый элюированный продукт (630 мг, масло) имеет параметры: . =-77,9 (c=0,77% СНСЕ,).

ЯМР-спектр: самые значительные пики погло(цения в CHC(> наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах G: 3,47; 3,8-4,4; 5,3-5,5;

5,6-5,8; 5,2-5,6.

ИК-спектр (раствор в CpCE ): самые значительные полосы поглощения наблюдаются при частотах, см : 3380, 3010, 2955, 2930, 2870, 2660, 2240, 1747, 1715, 1610, 1510, 1455, 1410, 1265, 1240, 1155, 1090, 970.

Б) 1,35 г смеси изомерных метиловых сложных эфиров 9 -ацетокси-11<, 15-диокси-16-метоксипроста-5-(P.), 13(Е)-диен-1-оной кислоты, полученной путем восстановления натрийборгидридом менее полярного изомера С примера 1 (см. также пример 2Б), превращают в соответствующий 11, 15-бис-тетрагидропираниловый простой эфир аналогично пункту A.

1,30 r 11 а, 15-бистетрагидропиранилового простого эфира растворяют в

50 мл безводного метанола, добавляя затем 800 мг безводного К СО . Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре 24 ч, после чего реакция в общем завершается. Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления сильнокислой смолы, которая легко удаляется фильтрацией. Фильтрат концентрируют досуха в вакууме, получая

607550

13

l,18 г смеси двух диастереоизомерных метиловых сложных эфиров 9К -окси-11ьС, 15-бис- (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси) -9-окса-16-метоксипроста-5 (), 13 (Е)-диен-l-овой кислоты.

Аналогично способу пункта A полученную смесь переводят в смесь двух диастереоизомерных 114, 15-диокси-16-метокси-9-оксапроста-5 (Я ), 13 (E)—

-диен-1-овой кислоты. Эти сложные эфиры имеют одинаковую абсолютную конфигурацию при С®, являющейся противоположной таковой двух кислот, полученных согласно пункту А, и противоположные абсолютные конфигурации С, .Смесь диастереоизомерных сложных эфиров хроматографируют (см. пункт А для двух

С4 -изомерных кислот), получая два продукта фактически в чистом виде.

Первый элюированный сложный эфир (масло) имеет параметры: () * — 85 (с О, 82% СНС()

ЯМК-спектр: самые значительные пики поглощения в СПС з наблюдаются при следующих частотах и выражены в единицах G 3,48; 3,72; 3,8-4,5; 5,6;

5,7-5,9. (oC) 77. 7 (с = О, 67% СНС().

Второй элюированный сложный эфир (масло) имеет параметры: 3,43; 3,68

3,9-4,4; 5,2-5,5; 5,6-5,8.

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в CDCig наблюдаются

r.ðè следующих частотах и выражены в единицах 5: 3,43; 3,68; 3,9-4,4; 5,25,5; 5,6- 5,8.

ИК-спектр (без примесей): самые значительные полосы поглощения наблюдаются при частотах, см.

3400, 3005, 2950, 2930, 2870, 2240, 1740, 1450, 1440, 1405, 1250, 1220, 1155, 1090, 970.

Пример 10. Метиловые сложные эфиры 11, 15-диокси-16-метил-16-метокси-9-оксопроста-5 (Z ), 13 (E)—

-диен-1-оной кислоты (изомеры-(155, 165 ), (158., 165 ), (15 S, 16R ), (15R 16 1(. ) .

A). 310 мг 9 -ацетатного предшественника более полярного продукта примера 8А (с2"=+50 растворяют в 30 мл бензола и сушат азеотропной дистилляцией. К высушенному продукту добавляют 1 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана и 30 мг и-толуолсульфокислоты.

После 15 мин реакция в общем завершена. Реакционную смесь нейтрализуют взбалтыванием с раствором бикарбоната натрия и промывают водой. Органическую фазу концентрируют в вакууме досуха, получая остаток 410 мг производного 11, 15-бистетрагидропиранилового простого эфира. К этому продукту, растворенному в 100 мл безводного метанола, добавляют 400 мг безводного

К4СО, Через 24 ч смесь нейтрализуют добавлением кислой смолы и фильтруют.

Фильтрат концентрируют досуха в вакууме, получая 360 мг метилового сложного эфира 9еС.-окси-11, 15-бис ((тетрагидропиран-2- ил) окси) — 16-метил-16-метоксипроста-5 (),, 13 (E)—

-диен-1-овой кислоты. К 50 мл безводного хлористого метилена добавляют с механическим размешиванием 2,5 г реагента Коллинса (РУССО ), 2 г цеолита и 360 мг вышеполученного соединения.

Через 2 ч реакционную смесь выливают в 200 мл этилового эфира, фильтруют и промывают раствором бикарбо15 ната натрия и водой. Эфирную фазу концентрируют в вакууме, получая остаток 350 мг метиловых сложных эфиров

11А, 15-бис ((тетрагидропиран-2-ил) окси)-16-метил-16-метокси-9-оксопроста-5 (Е ), 13 (Е)-диен-1-свой кислоты.

150 мг полученного соединения растворяют в 2 мл смеси СН СООН:Н О:ТГФ:19:11:3 и нагревают при 40 С в течение 2 ч. После этого реакционную смесь нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу концентрируют в вакууме досуха, получая остаток, который хроматографируют на промытой кислотой колонне из силикагеля.

Полученное соединение представляет собой один из 4 изомерных сложных эфиров названного соединения и обладает параметрами:

fK) =-45 (с 0,46Ъ СНС()

Б) Следуя способу пункта А, из

630 мг менее полярного 9 -ацетатного предшественника продукта примера 8А, (

40 из 4 изомерных названных соединений со следующими параметрами: (oC) 0 = 60, б (с = 1, 15Ú СНС13)

В) Следуя способу пункта А, из

600 мг менее полярного 9 -ацетатного

45 предшественника продукта примера 8Б ( +9, 9, получают один из 4 иэомерных названных соединений (400 мг) со следующими параметрами: йО -62 (с = 2,52% CHC3g)

50 r) Следуя способу пункта А, из

700 мг более полярного 9-ацетатного предшественника продукта примера 8Б, () =23,3), получают 420 мг одного из

4 изомерных названных соединений со следующими параметрами: (<) =-48 (с 1, 029 CHC(l), Пример 11. 11Ы„ 15-диокси-16-метокси-9-оксапроста-13(E)-ен-1-овые кислоты (изомеры: (155, 16 5 ), (15 R . (16 Ь ) g (15 S, 16 3. ), (1 5 R. 16 R ) .

A) 1,7 r 9<-ацетатного предшественника менее полярного продукта примера 4Б (u) 0 = +13,5 превращают аналогично способу пример 10 А, в соответствующий метиловый сложный эфир 11С, 607550

16 два изомерных метилсвых сложных эфира 11 4, 15-бис- ((тетрагидрс-2Н-пиран-2-ил) окси)-16-ме= èë-16-метскси-9-сксопроста-5- (Ь ) 13 (E) -диен-1-овой кислоты, полученных по примеру 10, пункты В и Г.

Пример 13. Метилсвые сложные эфиры 15-окси-16-метокси-9-оксапрсста-5 (Е ), 11,13(E)-триен-1-оных кислот,изомеры: (15 Ь, 16 Ь ), (15 5, 16Р.), (15 Р., 16 5 ) (15 R., 16 Я.) .

A. Аналогично способу примера 12 и с применением в качестве исходного продукта смесь изсмерных 11,15- бисвЂ((тетрагидрс-2-Н-пиран-2-ил)окси)-16-метокси-9-оксапрсста-5 (Е ), 13(E)-диен-1-овых кислот, полученную в примере 9А, получают соответствующую смесь диастереизсмерных 15-окси-16-метокси-9-оксапрсста-5(), 11, 13(E)-триен-1-оных кислот.

Смесь отличается параметрами:

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в С))С(наблюдаются при следующих частотах и выражены в еди ницах З : 3,47; 3,68; 3,8-4,3; 5-5,5;

6,16; 7.,45.

Б) Следуя тому же способу примера 12 и применяя в качестве исходного продукта смесь метиловых сложных эфиров

11, 15-бис ((тетрагидрс-2Н-пиран=".-.

-ил)окси)(-16-метскси 9-.î Icàëðocòа-5 (7.1,. 13(К)-диен-1-оной кислоты и;лученную в примере 9Б, получают соств.етствующую смесь диастереоизомерных ме-.. тилсвых сложных эфирсв. OGB. диастересизсмера разделяют препас:ативнсй TGH кослсйнсй хрсматсграсвие"-. элюиру,"-. гек .ансм этилсвым эфиром, Параметры: а) Менее полярный продукт (А) о=- 41 2 (c =1,02 -:= СНС(„) б) Eoiee полярный продукт (} о="- 170 „.8 (с = G."-" ";-. в СНС .;

Формула изобретения

Щ (6%в

Юя-4Я ей

15-дикси-16-метокси-9-оксапроста-13 (E) =-ен-1-свой кислоты. Выход 1,02 r.

СоединЕние отличается следующими параметрами: (а Z>o -67 6 (c = 1,08о СНС1 )

ЯМР-спектр: самые значительные пики поглощения в CDCE наблюдаются при следующих частотах и выражены в виде единиц 6 - 0,93; 3,47; 3,69; 3,8-4,5;

5,6-5,9.

Б) Поступая по пункту A и йсходя из

Эа -ацетатного предшественника более полярного продукта примера 4Б,(<) =

=+19,7, получают соответствующий 11 ., 15-диокси-16-метокси-9-оксапрсста-13(E)—

-ен-1-овой кислоты со следующими параметрами: (<) =-63,6 (с =. 1,073 CHC(, 3

ЯМР-cIIeAp: самые значительные пики поглощения в CDC(. наблюдаются при следующих частотах и выражаются в 20 единицах 6: 0,93; 3,48; 3,70; 3,8-4„3;

5,6-5,9.

Поступая аналогично изложенному и применяя в качестве исходного продукта два диастереоизомера, полученных 25 в соответствии с примером 4А, получают соответствующие сложные метиловые эфиры 11, 15-диокси»16-метокси-9-оксапроста-13(Е) -ен-1-свой кислоты.

Пример 12., Метиловые сложные эфиры 15-окси-16-метил-16-метокси-9"оксапроста-5(Ь ), 11,-13(Б) -трие :-1-овых кислот 1изомеры: (15 Ь, 165 ), (15Ь, 16Р.), (15 Я., 16 6 ), (115Р., 163.) .

A) 300 мг метиловогс сложного эфира

11<, 15-бис- ((тетрагидрс-2Н-пиран-2-ил) окси) -16-метил-16-метскси-9-оксо:проста-5 (Ь ), 13(Е)-диен-1-свой кис-. лоты, полученного в примере 10А, растворяют в смеси 2 мл 2 н. щавеле40 вой кислоты и 2 мл тетрагидрофурана (ТГФ), нагревая затем до 50оС 48 ч.

Реакционну|о смесь нейтрализуют твердым бикарбонатсм натрия и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу концентрируют в вакууме,, остаток хроматографируьт на промытой кислотой колонне из силикагеля, элюируя этиловым эфиром: гексансм с получением частично чистого продукта (150 мг) с па- 60 раметрами

9l +48, 2, (c = 1,68% СНС(., )

Б) Аналогично тому же способу, нс применяя в качестве исходного продукта полученный в примере 10,Б метила- 55 вый сложный эфир 11, 15-бис- ((тетрагидро-2-Н-пиран-2-ил)окси) -16-метил-16-метокси-9-сксопроста-5 (), 13(Е)-диен-1-овой кислоты, получают изамерные сложные эфиры 15-скси-16-ме

60 тилметокси-9-оксапрсста-5 (Ж ) -11, 13 (К)-триен-1-овых кислот с параметрами: (.) + 74, 1 (с = 1, 3% HCp ), Другие два изомера получают аналогично тому же способу, но применяя в качестве исходного продукта другие

1. Способ получения произвол jj..1х прас тагландина общей формулы (.б, А Щу

Жф

ОД, ф

Я

83 где (). — группа

607550

17 е ок

I 1 (ан,о),у- ан,— се- с- а,, з

Составитель С. Ермишкина Редактор Л. Емельянова Техред М.Келемеш Корректор С. Шекмар

Заказ 2635/46 Тираж 559 Подписное цНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. д. 4 5 с c c P" c

Филиал ППП Патент,.г. Ужгород, ул. Проектная, 4

A — -CH-СН или цис-CH CH-;

 — транс-СН=СИ-;

К вЂ” водород или метил;

R - метил или фенил; К -н-бутил, Э- водород или метил, R -водород

% - окснгруппа, отличающийся тем, что циклопентанальдегид общей формулы 11 абебы, . а Сну Сн г (й «сне где A,Â,è CL — имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы If(где Rc Я, R> имеют укаэанные значения, в присутствии гидрида натрия, в безводном инертном органическом растворителе при температуре 0-80 С

5 с последующим восстановлением оксогруппы в 15-ом положении полученного соединения формулы 1, имеющего структуру (а) кольца Я„ с помощью боргидрида натрия, и в случае необходимости снятием защитной ацильной группы;

10 и выделением полученного продукта или последующим последовательным окислением оксогруппы в кольце 0. структуры (a) до кетогруппы и дегидратацией последнего.

15 2. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве безводного инертного органического растворителя используют диметоксизтан.

Источники информации, принятые,во

20 внимание при экспертизе:

1. Вейгайд-Хильгатаг, Методы эксперимента в органической химии М., изд. Химия 1968, с. 312.