Способ получения производных -метил-3,4 диоксифенилаланина или их солей

Способ получения производных -метил-3,4 диоксифенилаланина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

о и-и -ам и а

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (11)608471

К еаАаЕНУУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 240974 (21) 2063140/23-04 г (51) М. Кл.

3) HpaopHxe (32) 25-09 73

25.06.74

С 07 С 101/77.

С 07 С 101/18

Гасударстаанно1й номнтет

Соната Мнннстроа СССР по делам изооратанна и открытий (31) 400609, 482102 (33) США (43) Опубликовано 25.0508. Бюллетень № 19 (53) УДК 547. 466.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 260478

Иностранец

Вольфред Спенсер Саари (СМА) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Мерк энд Ко, ИНК" (CI1II1) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ а(-МЕТИЛ-3,4-ДИОКСИФЕНИЛАЛЛНИНА ИЛИ ИХ СОЛЕИ

СН, I (ИЩ„CHg - С вЂ” СООТГ. )

Н0 аунг формулы (На)„Г С вЂ” Х на 0

I н

СН3

I (на}„ с — с — соотг н (н

0 Я0

Изобретение относится к способу получения новых производных аЬ -метил-3,4-диоксифенилаланина, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения производ- 5 ных а(- -метил-3 4-гидроксифенилаланина общей формулы СНа 0

1 6 (но)„ снг — с -с -о-а, на l0 кнг гДе т1 О, 1, Н а — алкил С - Са, заключающийся в том, что соедйнение где Х- СС или By и =0,1, обрабатывают сложным эфиром А -нитропро- QQ пионовой кислоты, содержащим алкил

С вЂ” Са, B 11pHcjjTcTIIHH сильного ocHQвания с образованием соединения формулы где ЯО и П имеют вышеприведенные значения, после чего полученное соеди- 30 нение восстанавливают водородом в присутствии металлических катализаторов при следующем соотношении: 2 моля водорода/1 моль соединения и получают целевое соединение формулы где П и Ра имеют вышеприведенные значения jl) .

Цель изобретения — расширение класса производных природных аминокислот, обладающих фармакологическими свойствами.

Предлагается способ получения производных д- -метил-3,4-диоксифенилаланина общей формулы с н, о !

СН С С 0(СНе)» С (СНг)1» Ъ3

НО г или их солей, где П - 0 или 1, y" - 0 или 1, В, и В2 водород или метил, Ро- моноциклический гетероциклический радикал, содержащий 4 углерод608471 ных атома и 1 гетероатом, которым является азот, или В -XR4, где Х - кислород, сера или группа NH, 8+ — алкил С - С или ацильный радикал органической ациклической карбоновой кислоты с С>- С, заключающийся в том, что соединение общей Формулы где 3 -СООН, СО-галоген, или соль карбоновой кислоты, этерифицируют с помощью соединения формулы: »

» 2И! 2 3

7 где Х„-ОН, щелочной металл-0, галоген или замешенная 50 -группа, а П, rn, 1 », 1» и Ы имеют вышеуказанные значения, Процесс этерификации проводят в обычных условиях.

Целевые сложные .эфиры преимущественно в виде ь -изомеров выделяют в свободном виде или в виде солей, Для образования солей применяют такие кислоты как соляная, щавелевая, малеиновая.

Пример 1. Получение гидрохло рида 2-ацетамидоэти - ..-3-.(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината.

Суспензию 88,3 г (0,30 моля) )» -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланин гидрохлорида в виде этанольного сольвата, полученного при выпаривании эта- . нольного раствора гидрохлорида .при пониженном давлении и 146,4 г (1,42 моля)

Й -ацетилзтаноламина, находящуюся под атмосферой азота, нагревают до температуры 104-108"С. Добавляют 8,48 г (0,713 моля) хлористого тионила, вводимого в реакционную смесь при перемешивании в течение 15 мин. Процесс сопровождается интенсивным вспениванием реакционной смеси. После того, как введение хлористого тионила закончено, реакционную смесь перемешивают при температуре 104-108 С в течение 18час.

Затем в течение семи минут вводят дополнительно 42 4 r,(0,357 моля) хлористого тионила . Реакционную смесь перемешивают при тампературе 104-108 с еще в течение. 3,.5:часов, а затем охлаждают до 30 С. и выпаривают при пониженном давлении, похтучают .вязкий маслянистый продукт., Его суспендируют в 100 мл хлороформа, а хлороформ выпаривают при пониженном давлении. Эту процедуру повторяют трижды, а затем масло промывают 100 мл бензола, который декантируют после промывки. Полученный остаток растворяют в 700 мл изопропанола и добавляют 6 л этилового эфира. Образующийся осадок промывают

500 мл этилового эфира и встряхивают в 6 л смеси, состоящей из 10Ъ зтанола

5 и 90Ъ этилацетата (по объему), 150 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 100 г кристаллического карбоната натрия. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния, фильт0 руют и выпаривают при пониженном давлении, получают свободное основание ацетамидозтилового эфира. Основание обрабатывают 15 г фумаровой кислоты, растворенной в 300 мл изопропанола, фумарат высаждают добавлением необходимого для этого количества этилового эфира. Фумарат еще раз переосаждают из изопропанола добавлением необходимого для этого количества этилового эфира, а затем переводят его обратно

20 в свободное основание обработкой 200мл смеси 10Ъ этанола и 90Ъ этилацетата (по объему), 20 мл .насыщенного раст-. вора карбоната натрия и 20 г кристаллического карбоната натрия. При раст25 ворении свободного основания в 100 мл абсолютного этанола и добавляют 10 мл

9,6 H. }»С»:, образуется гидрохлорид, его высаживают добавлением 1 л этилового эфира. После трехкратного пере30 осаждения из этанола этиловым эфиром получают 15,1 г (15Ъ) гидрохлорида

2-ацетамидоэтил- Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метила анината, R = 0,57 (тонкаслойная хроматография на силикагеле, 35 смесь метанол:бензал 1:1).

Найдено,Ъ: С 50,49; Н 6,69; И 8,49

С„, Н„,М,О, нС0

Вычислено,Ъ» С 40,52; Н 6,36;

88с41

40 т.пл. 125-130 С (разл.).

H p и м е р 2. Получение гидрата кислого оксалата-3-ацетамидопропилс(--3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината.

45 К 250 г полуторного гидрата Ь -3- . †(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина при 25. С добавляют 275 мл хлористого тионила и смесь нагревают на паровой бане. После прогревания s течение двух

50 часов концентрированную реакционную смесь разбавляют 7,5 мл диметилформамида, растворенного в 25 мл бензола, и перемешивают на водяной бане до полного прекращения газовыделения. Добавляют 100 ил бензола, сложный эфир сернистой кислоты отфильтровывают, промывают 100 мл бензола, 100 мл хлороформа и 100 мл эфира, сушат при пониженном давлении, в результате чего получают 280 г промежуточного сложного эфира сернистой кислоты, т.пл. 199 С (разл.).

Смесь 13,7 г сырого промежуточного эфира сернистой кислоты, 24,98 г (0,212 моля) }4 -ацетилпропаноламина

65 и 2 r безводного диметилформамида пе608471 ремешивают на водяной бане в течение

20 час, а затем охлаждают. Реакционную смесь промывают шесть раз по 200мл этилового эфира, четыре раза по 200мл хлористым метиленом и высушивают при пониженном давлении. Оставшийся полукристаллический материал перемешивают с 200 мл смеси, состоящей из 20% этанола и 30% этилацетата (по объему), 20 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 20 г кристаллического карбоната натрия. Органический слой осушают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и Фильтрат добавляют к раствору 3,2 r щавелевой кислоты, растворенной в 50 мл этанола. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а конечный продукт переосаждают растворением в 50 мл этанола и добавлением 500 мл этилового эфира. Продукт вновь переосаждают растворением его в 50 мл зтанола и добавлением

500 мл этилацетата, в результате чего получают гидрат кислого оксалата 3.-ацетамндопропил- Ь -3-{3,4-дигидрок( сифенил) -2-метилаланината, Б =0,5 (тон26 кослойная хроматография на селикагеле, ;смесь метанол: хлороформ (1:3).

Найдено,Ъ: С 48,73; Н 6,85; 4 6,68

01 Н Н 0 САН04. Н О

Вычислено,Ъ: С 48,80; Н 6,26;

N 6,69.

Т,пл. 95-98 С.

Пример 3. Получение кислого оксалата 2-метилтиоэтил- 4-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината.

К 250 r полуторного гидрата ) -3†(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина при 250 С добавляют 275 мл хлористого тионила, смесь нагревают на паровой бане в течение двух часов, концентри- 40 рованную реакционную смесь разбавляют

7,5 мл диметилформамида, растворенного в 25 .мл бензола, и перемешивают ее на паровой бане до прекращения газовыделения. Добавляют 100 мл бензола, 45 сырой эфир сернистой кислоты отфильтровывают, промывают 100 мл бензола, 1.00 мл хлороформа и 100 мл эфира и .сушат при йониженном .давлении, получают 280 г промежуточного сложного 60 эфира сернистой кислоты, с т.пл. 199 С (разл.).

Смесь 30 г сырого сложного эфира сернистой кислоты, 34,6 r (0,375 моля)

2-гидроксиэтилметилсульфида и 6 r без-5 водного диметилформамида перем1 шивают на паровой бане 28 час, а затем охлаждают. Реакционную смесь промывают

4 раза по 100 мп этиловым эфиром и 3 раза по 100 мл хлористым метиленом.

Продукт перемешивают с 250 мл смеси, состоящей из 20% этанола и ЯОЪ этилацетата (по объему), 30 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 60 r кРисталлического карбоната натрия, а затем отфильтровывают. Нерастворившийся65 осадок промывают 3 раза по 250 мл смеси, 20% этанола и 80% этилацетата (по объему), соединяют с первым этанол-этилацетатным экстрактом и осушают над безводным сульфатом магния.

Фильтруют, растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток делят хроматографически на селикагеле, 2,3 г продукта разбавляют смесью метанол:хлороформ 1:3, добавляют раствор 1,3 r щавелевой кислоты в 5 мл этанола, перЕосаждают этиловым эфиром.

После трехкратного переосаждения продукт промывают в этаноле, высаживают зтиловым эфиром. Получают 300 мг кис" лого оксалата 2-метилтиоэтил- 1! -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината, хроматографнчески однороден се» ! ликагель, смесь метанол:хлороформ 1г15, Я 0,83, т.пл. 85-90 С (разл.).

Найдено,В: С 48,00; Н 6,10; М 4,07

1Ъ 19 4 2Н2 4

Вычислено,Ъ: С 47,99; Н 5,64; М3,73.

Пример 4. Получение гидрохлорида пивалоилоксиметила- L -3-(3,4-дигидроксифенил) -2-метилаланината.

Раствор 0,95 г (4,0 моля ) L -3-{3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина в виде. полуторного гидрата и 0,61 г (54,06 ммоля) пивалоилоксиметилхлорида в 5 мп диметилсульфоксида переме шивают при 20-25 С 23 час. Раствор разбавляют 10 мл дистиллированной воды и пропускают через колонку, наполненную 5 r слабоосновной анионообменной смолы. После элюирования водой объединяют те фракции, которые пока- зывают положительную реакцию на пробу хлоридом железа, и пропускают через колонку, наполненную 3 г слабокислотной катионообменной смолы. Непрореагировавший L -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланин вымывают дистиллированной водой до тех пор, пока не будет достигнута. отрицательная реакция на хлорид железа, а затем сложный эфир элюируют 1 н. уксусной кислотой. 50мл эфирной фракции (рН 3,2), подкисляют

1 н. соляной кислотой до рН 2,0 и омы-. ляют 20 час нри давлении 0,1-0,3мм рабств, образуется уксуснокислый сольват пивалоилоксиметил- 4 -3-(3,4- дигидроксифенил)-2-метилаланин,гидрохлорида.

Найдено,Ъ: С 52,11> Н 6,49; N 3,73

c„H»No,Hce . /з Йс н О

Вычислена,Ъ:: С 52,11 Н .6,69;

N 3,58.

П .р и м .е р 5. Получение гидрохлорида о(-сукцинимидозтил- 4 -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината.

Раствор 0,95 г (4,0 ммоля) полуторного гидрата L -3"(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина и 0,65 г (4,0 ммоля) А -(хлорэтил)-сукцинимида з 5 мл диметилсульфоксида перемешивают при 20-25 С 23 час. Раствор разбавляют 10 мл дистиллированной во6084 71 ды и пропускают через колонку, наполненную 5 г слабоосновной анионообменной смолы, на основной цикл. После элюированмя водой объединяют те фракции, которые показывают положительную реакцию на пробу хлоридом железа, и пропускают их через колонку, наполненную 3 г слабокислотной катионообменной смолы, на кислотный цикл. Непрореагировавший Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланин вымывают водой до тех пор, пока не будет достигнута отрицательная реакция на пробу хлоридом железа, а затем сложный эфир элюируют 1 н. уксусной кислотой. 55мЛ эфирной фракции (рН 3,2) подкисляют

1 н. соляной кислотой до рН 2,0, и лиофилизацию системы осуществляют в течение 20 час при давлении 0,1

0,3 мм рт.ст., получают уксуснокислыф сольват гидрохлорида А -сукцинимидо20 этил-3-(3,4-дигидроксифенил)-3-метилаланината.

Найдено,Ъ: С 50,48; Н 6,13; М 6,77

С, Н ОК О НСЫ 1/3 С Н4 О

Вычислено,Ъ: С 50,96; Н 5,73; 26

М 7,13.

Пример 6. А, Получение гидрохлорида 4 -3-(3,4-диацетоксифенил)—

-2-метилаланина.

К смеси 320 мл ледяной уксусной кислоты и 24 мл хлористого ацетила добавляют 69,4 г (0,291 моля) полуторного гидрата Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина. Температура реакционной смеси поднимается приблизительно до 50ОC и образуется чистый раствор. При этой температуре в течение 10 мин вводят дополнительно 85мл хлористого ацетила. Образующийся про- зрачный, бледно-желтый раствор остав- 40 ляют при температуре 20-25 C на 14час.

Затем в течение 15 мин вводят 40 мл обезвоженного этилового эфира. Когда введение почти полностью законченоу начинает образовываться белое кристал-45 лическое вещество. Смесь перемешивают при 20-25 С в течение 30 мин и при

5-10 С в течение 1 час, а затем охлаждают ее до -10 С и выдерживают в течение 2 час. КристаЛлическое веще- 50 ство отфильтровывают, суспендируют в

150 мл смеси, состоящей из 30% уксусной кислоты и 70% этилового эфира (по объему), отфильтровывают и промывают

500 мл этилового эфира. После высушивания при 70ОС в течение 2 час получают. 83,7 С (883) гидрохлорида 4

-3-(3,4-диацетоксифенил) -2-метилаланина с т.пл. 196,0-197,0 С

Б. Получение гидрохлорида Ь -3†(3,4-диацетоксифенил) -2-метилаланина. 60

Смесь 6,60 г (0,020 моля) гидрохлорида 4 -3-(3,4-диацетоксифенил)-2-метилаланина и 40 мл хлористого тионила перемешивают при 60 С в течение 2 часов до полного растворения. 65

Избыток хлористого тионила отгоняют при 40-50 С/15-20 мм рт.ст. Добавляют

50 мл хлористого метилена, и смесь выпаривают при 40-50 C/15-20 мм рт,ст.

Эту операцию повторяют с 50 мл хлористого метилена, После высушивания при

40 C/0,2-0,5 мм рт.ст. в течение

30 мин получают ) -3-(3,4-диацетоксифенил)-2-метилаланинхлорид, В. Получение гидрата гидрохлорида сукцинимидометил- 4 -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината.

Раствор 3,50 r (10 ммолей) гидрохлорида L -3-(3,4-диацетоксифенил)—

-2-метиланина -в 20 мл хлороформа при 25 С приливают к раствору 3,87 r (30 ммолей) N -гидроксиметилсукцинимида в 20 мл хлороформа. После перемешивания смеси, в течение 20 час боль шую часть хлороформа удаляют при 3040 С/15-20 мм рт,ст. Остаток разбавляют 10 мл 1 н. соляной кислоты, экстрагируют 2 раза по 20 мл этиловым эфиром. Водный экстракт в атмосфере азота перемешивают 5 час при 20-25 С.

После лиофилизации, протекающей 20час при давлении 0,1-0,3 мм рт.ст.,остаток обрабатывают 50 мл смеси 10% этанола и 90% этилацетата (по объему), 5 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 5 r кристаллического карбоната натрия. Фильтруют, фильтрат сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают при 3040 С/15- 20 мм рт.ст. Полученный остаток растворяют в 25 мл абсолютного этанола, обрабатывают 5 мл 9,6 н. эта-нольного раствора хлористого водорода и выпаривают при пониженном давлении.

Получают.гидрат гидрохлорида сукцинимидометил- Ь, -3-(3,4-дигидроксифенил)

-2-метилаланината хроматографически однороден силикагвль, смесь метанол:

:бензол 3:7); Qy.= 0,5; т.пл.118-120 С.

Пример 7. А, Получение N †(1-хлорэтил)-малеимида.

К раствору 49,3. r (0,40 моля)

-винилмалеимида,в 1 л четыреххлористого углерода добавляют 5,20 r (0,020моля) четыреххлористого олова, и при перемешивании смесь насыщают хлористым водородом в течение 6 час при 2030 С. Через 24 час смесь вновь насыо щают хлористым водородом в течение

1,5 час. Через 48 час раствор -сливают, а смолообразный остаток промывают

10 раз по 100 мл четыреххлористого углерода. Объединенные экстракты смешивают с 10 г диатомовой земли, отфильтровывают, а фильтрат упаривают при пониженном давлении до 400 мл.

Образовавшийся ((†(1-хлорэтил)-малеимид отфильтровывают и высушивают при

20-30 С.

Б. Получение гидрохлорида 6. -малеимидоэтил- " -3-(3,4-дигидроксифенил)—

-2-метилаланината.

608471

Раствор 0,95 r (4,0 ммоля) полуторного гидрата 1 -3-(3,4-дигидроксифенил) -2-метилаланина и 0,64 r (4,0ммоля) )4 †(.0(- -хлорэтил-)-малеимида в

5 мл диметилсульфоксида перемешивают при 20-25оC 23 час, затем разбавляют

10 мл дистиллированной воды и пропускают через колонку, наполненную 5 г слабоосновной анионообменной смолы.

После элюирования водой те фракции, которые показывают положительную ре- акцию на пробу хлористым железом, объединяют и пропускают через колонку, наполненную 3 г слабокислотной катионообменной смолы, на кислотный цикл. Непрореагировавший (-3-(3,4-дигидроксифенил) -2-метилаланин элюируют дистиллированной водой до тех пор, пока не будет достигнута отрицательная реакция на пробу хлористым железом, после чего эфир элюируют

1 н. Уксусной кислотой. 55 мл эфирной Фракции (рН 3,2), подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 2 и лиофилизуют ее 20 час при давлении 0,1-0,3мм рт.ст получают гидрохлорид о(. -малеимидоэтил-

- Й -3-(3, 4-дигидроксифенил)-2-метилаланината.

Пример 8. A. Получение ck -хлорэтил-3-хлор-2,2-диметилпропионата.

400 мг хлористого цинка раси при давлении 0,2-0,3 мм рт.ст., охлаждают в атмосфере азота до температуры

25-30.С. К расплавленному хлористому цинку добавляют 62 r (0,40 моля) 3-хлор-2,2-диметилпропионилхлорида„ а 35 затем 19,2 г (0,44 моля) ацетальдегида.

В процессе введения ацетальдегида, реакционную смесь перемешивают и охлаждают во избежание потерь ацетальдегида, возможных вследствие экзотермического 40 характера реакции. После нагревания реакционной смеси в течение 1 час и. перегонки получают д -хлорэтил-3-хлор-2,2-диметилпропионат.

Б. Получение гидрохлорида с †(3-хлор-2,2-диметилпропионилокси)-этилЬ -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината.

Раствор 0,95 r (4,0 ммоля) L -3†(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина 50 в виде его полуторного гидрата и 0,81r, (4,06 ммоля) с(-хлорэтил- З-хлор-2,2-диметилпропионата в 5 мл диметилсульфоксида перемешивают при 20-25 С

23 час. Раствор разбавляют 10 мл дис- 5 тиллированной воды и пропускают через колонку, наполненную 5 г слабоосновной анионообменной смолы, на основной цикл.

После элюирования водой те фракции, которые показали положительную реакцию на пробу хлористым железом,.обьединяют и пропускают через колонку, наполненную 3 г слабокислотной катионообменной смолы, на кислотный цикл.

Непрореагировавший (-3-(3,4-дигидроксиФени4-2»метилаланин элюируют дистил-65 лированной водой до достижения отрицательной реакции на хлористое железо, затем эфир элюируют 1 н. уксусной кислотой, 50 мл эфирной фракции (рН 3, 2) подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 2 и лиофилизуют при давлении 0,10,3 мм рт.ст. в течение 20 час, полу- чают гидрохлорид с1 — З-хлор-2,2-диметилпропионилокси)-этил- (-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината в виде уксуснокислого сольвата.

П р и м е.р 9. A. Получение гидрохлорида 2-гидроксиэтил- 4 -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината.

Раствор 0,95 г (4,0 ммоля) 4 -3†(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина в виде полуторного гидрата и 0,51 r (4,06 ммоля) 2-бромэтанола в 5 мл диметилсульфоксида перемешивают при

60оC 5 час, затем охлаждают до 20-23- С и выдерживают при этой температуре

23 час. Раствор разбавляют 10 мл дистиллированной воды и пропускают через колонку, наполненную 5 r слабоосновной анионообменной смолы, на основной цикл. После элюирования водой те фракции, которые показали положительную реакцию на пробу хлоридом железа, объединяют и вводят в колонку, наполненную 3 г слабокислотной катионообменной смолы, на кислотный цикл.

Непрореагировавший Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-метиланин вьвывают дистиллированной водой до достижения отрицательной реакции на пробу хлоридом железа, после чего эфир элюируют lн. уксусной кислотой. 50 мл Эфирной фракции (рН 3,2), подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 2,0 и лиофилизуют при давлении 0,1-0,3 мм рт.ст. в течение 20 час, получают гидрохлорид

2-гидроксиэтил" Ъ -3-(3,4-дигидроксВФенил)-3-метилаланината.

Б.Получение 2-ацетоксиэтил- Й -3†(3,4-,дигидроксифенил)-2-метилаланината.

Смесь 1,0 г (3,4 ммоля) гидрохлорида 2-гидроксиэтил- 4 -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината и 50 мя хлористого ацетила перемешивают 6час при 25 С. После выпаривания при 35 С/

/15-20 мм рт.ст. остаток растворяют в 25 мл 1 н. соляной кислоты, и раствор в атмосфере азота, перемешивают

5 час при 20-25 С. После лиофилизации о в течение 20 час при давлении 0,1

0,3 мм рт.ст., остаток обрабатывают

50 мл раствора, представляющего собой смесь 10% этанола и 90% зтилацетата (по объему), 5 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 5 r кристаллического карбоната натрия. Фильтруют, фильтрат осушают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают при 30-40 С/15-20 мм рт.ст. о

Остаток разделяют на селикагеле, элюируя смесью метанол:бензол 1г4 °

608471

Формула изобретения

СИ2

НО СН2 — С- К (П)

НО ( мн2

Составитель И. Федосеева

Заказ 2675/21 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 москва E-35 ваушскаа ааа. д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Перекристаллизацию сложного эфира осуществляют путем растворения его в этилацетате и добавления циклогексана в количестве, достаточном для высаждения продукта, получают. 2-ацетоксиэтил-." -3-(3 4-дигидроксифенил)э в

-2-метилаланината с т.пл. 114-118 С (с разл.).

Пример 10. Получение 2-ацетоксиэтил- f -3-(3 4-дигидроксифенил)—

Ф

-2-метилаланината.

Смесь 1,0 г (3,4 ммоля) гидрохлорида 2-гидроксиэтил)- L -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината 50 мл метансульфонилхлорида 6 час перемешивают при 25 С. Выпаривают при 35 С/ о А3

/15-20 мм рт.ст., сушат 40 C/0,1

0,5 мм рт,ст», получают сырое производное метансульфонила. К нему добавляют 10 мл диметилсульфоксида, 6,6 г (10 ммолей} ацетата лития, смесь перемешивают 6 час при 60 С. Реакционо ную смесь обрабатывают избытком этанольного раствора хлористого водорода, диметилсульфоксид удаляют троекратной обработкой 50 мл этилового эфира. Ос- 25 таток растворяют в 25 мл 1 н. соляной кислоты, раствор в атмофере азота перемешивают в течение часа при 20-25 С.

После лиофилизации системы, в течение

20 час при давлении 0,1-0,3 мм рт.сr, 30 остатсйс обрабатывают 50 мл смеси 10% этанола и 90В этилацетата (по объему), 5 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 5 г кристаллического карбоната натрия. После фильтрования фильт-35 рат осушают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают при 30-40 С/15-20 мм рт.ст.

Остаток разделяют на селикагеле, элюируя смесью метанол:бензол 1:4. 40

Перекристаллизацию сложного эфира осу. ществляют путем растворения его в этилацетате и добавления циклогексана в количестве, достаточном для высаждения продукта. Получают 2-ацетоксиэтил— Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината, с т.пл. 114-118 С .(разл.).

1. Способ получения производных

А -метил-3 4-диоксифенилаланина общей формулы

СН О R1 ! If 1

СН2- С вЂ” С вЂ” О(- СН2)„-С вЂ” (СН2) щ- В.

ЯН2 2 (Х) где П - О или 1, п — О или 1, В1, R водород или метил, R> — моноциклический гетероциклический радикал, содержащий 4 углеродных атома и 1 гетероатом, которым является азот,  — XB4., где Х - кислород, сера или груйпа NH„ а R4 — алкил C — C, или ацильный радикал органической карбоновой кислоты

С - С или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы где У вЂ” COOH, СО-галоген или соль карбоновой кислоты, этерифицируют соединением формулы

II

Х (СН2) и С (СН 1щ Я (и ), 2 где И, m, R, 8 и R> имеют вышеуказанные значения, а Х» — ОН, щелочной металл-О, галоген или замещенная . -SO группа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли, 25 ° 09.73. при rn= 1, 25.06.74. при и= О, т»0, R< и И водород или.метил,. à Б - ХБ+, где ХкислоРод, М Н-гРУппа й4 С вЂ” С (СН ), о ,о Э > или -С-СН>.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Великобритании М 1118665

03,07.68 кл. С 07 С 101/08.