Способ получения 7-фенилглицинамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей или функциональных производных

Способ получения 7-фенилглицинамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей или функциональных производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИ Г () }} 60847 8

Союз Советеких

Социалистических

Рес}тублин

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61} Дополнительный к патенту (22} Заявлено 080574 (21) 2028801/04 (51) М. Кл.

10,05.73; 06,07.73; (23} Приоритет

07,0274; 08.02.74. (3) } 5 23 1 3 } 6 8 -1(33) япония

16552/74,16550/74 (43} Опубликовано 250578. Бюллетень №19

С 07 D 501/60

С 07 D 501/06

Гааударатаенна1й номнтет

Совета Мнннатрое СССР аа делам нзобретеннй н атнрьзтнй (53) У@К 547.86.07 (088. 8) (45} Дата опубликования описания 26.0478

Иностранцы

Такаси Камия, Кунихико Танака, Йосихиса Сэйто, Тейдзи Кисимото, Хисатойо Язава, Цутому Терадзи (Япония) (72) Авторь} изобретения

Иностранная фирма Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ФЕНИЛГЛИЦИНАМИДО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ

ИЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

СООг }

:, нг}а г !

}, Снг з

Изобретение относится к способу получения новой 7-фенилглицинамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты, или ее солей или функциональных производных общей формулы б

СН вЂ” СО}аН 8 в г

СН вЂ” }(10 где В„- нитро-, алкокси-, алкансульфонамйдо-, алкиламиносульфонамидо-, алкилуреидо- или алкилтиоуреидогруппа;

 — водород или оксигруппа, при г условии, что  — оксигруппа, когда В нитрогруппа илй алкоксильная группа;

 — водород или гетероциклическая Я0 ъ тиогруппа, где гетероциклическая группа может быть замещена алкилом, при условии, что  — водород, когда  — алкоксильная группа и  — гидроксил;

X — аминогруппа или защищенная 25 аминогруппа и

М вЂ” водород или катион, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения различных производных цефалоспорановой кис- 30 лоты ацилированием соответствующих 7-амико-3-цефем-4-карбоновых кислот (1) .

Применение этой реакции в сочетании с ацилирующими агентами иного строения позволило получить новые 7-фенилглицинамидо-3-цефем-4- карбоновые: кислоты общей формулы 1, обладающие некоторыми преимуществами перед известными производными цефалоспорановой кислоты.

Целью способа является получение соединений общей формулы 1, заключающееся в том, что 7-амино-3-замещенную

3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы

C00N где Ва и М имеют вьыеукаэанные значения, йли ее производное, эамещенное у амико и/или карбоксигруппы подвергают взаимодействию с замещенным фенилглицидином формулы

31

В г

СН- С00Н Н}

Ф

Х где В В и Х имеют вышеуказанные

2 значения, или его реакционноспособным

608478 производным, замещенным у карбоксильной группы.

Замещенными у карбоксильной группы производными соединения )(могут быть такие соли, как магниевая, кальциевая, соль триэтиламина и т.д., такие эфиры, как метиловый, этиловый,пропиловый, бутилоный, амиловый, триметилсилиловый, 2-мезилэтиловый, 2-йодэтиловый,,2,2,2-трихлорэтиловый, бензиловый, 4-метоксибензиловый, 4-нитробензиловый, Фенациловый, фенэтиловый, тритиловый, дифенилметиловый, бис-(метоксифенил)-метиловый, 3,4-диметоксибензи-, ловый (1-циклопропил)-этиловыйj зтиР

15 ниловый, 4-окси-3,5-ди-трет.-бутилбензиловый и т.д., активированный амид, ангидрид кислоты, галоидангидрид и т.п.

Замещенные у аминогруппы производные соединения П могут представлять собой продукты реакции соединения LI и такого силилпроизнодного, как бисвЂ.(триметилсилил)-ацетамид и т.п.

Реакционноспособными производными, замещенньжи у карбоксильной группы замещенного фенилглицидина формулы Й могут быть галоидангидрид, ангидрид кислоты, активиронанный амид, активированный сложный эфир и т.п.

Реакцию обычно ведут в таком растворителе, как ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен, хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, пиридин или другой органический растворитель, инертный в условиях реакции. ГидроФильные растворители .из указанных выше можно применять в смеси с водой.

Когда замещенный Фенилглицин формулы Я применяется в форме свобод- 40 ной кислоты или соли, реакцию ведут предпочтительно н присутствии такого конденсирующего агента, как М, И -дициклогексикарбодиимид, 4 -циклогексиЛ- Й -морфолиноэтилкарбодиимид, )4 -ци- 45 клогексил- N †(4-диэтиламиноциклогекt сил)-карбодиимид, N, -дизтилкарбоI диимид, Й (ч -диизопропилкарбодиимид, N -этил- М вЂ (2-диметиламинопропил)—

-карбодиимид, М,N êàðáîíèëäè-(2-ме- 50 тилимидазол), пентаметиленкетен-(-циклогексиламин, дифенилкетен-циклогексиламин, алкоксиацетилен-1-алкокси-1-хлорэтилен, триалкилфосфит, этилполифосфат, изопропилполифосфат, хлорокись фосфора, треххлористый Фосфор, хлористый тионил, хлористый оксалил, трифенилфосфин, соль

2-этил-7-оксибензоксазолин, внутримолекулярная соль гидроокиси 2-этил"5-(метасульфофенил) -изоксазолия, хлористый диметиламмоний и т.п ° Можно также применять соль замещенного фенилглицина формулы Щ в ниде соли щелочного или щелочноземельного метал-! ла, аммония, и такого органического основания, как триметиламин, дициклогексиламин и т.д.

Реакцию можно вести в присутствии такого основания, как бикарбонат щелочного металла, N,N -диалкилбензиламина, ниридина и т.п. Когда основание или конденсирующий агент представляет собой жидкость, то его можно применять в качестве растворителя. Температура реакции не ограничена, и обычно реакцию ведут при охлаждении или при комнатной температуре.

Некоторые группы, защищающие аминогруппу, представленные Х н формуле замещенного фенилглицина формулы 3, у4ожно удалять во время реакции или при последующей обработке и получать

:непосредственно целевые соединения формулы I, имеющие свободную аминогруппу, Когда продукт реакции имеет защищенную аминогруппу, защитную группу можно удалять, применяя соответствующую реакцию.

Реакцию удаления аминозащитной группы можно осуществлять обычными способами, например, разложением кислотой, восстановлением с помощью катализатора и т.п. в зависимости от вида защитной группы.

Осадок, образующийся во время реакции, .выделяют из реакционной смеси обычным способом и продукт реакции очищают, например, перекристаллизацией из подходящего растнорителя или смеси растворителей.

Предлагаемое соединение можно превращать в соли взаимодействием с гидроокисью, бикарбонатом или карбонатом щелочного металла или с органическими основаниями, предпочтительными являются натриевые соли. Предпочтительный способ получения солей состоит в растворении кислоты в растворителе, в котором соль не растворяется. К полученному раствору добавляют раствор образующего соль соединения или основания. 8 результате этого в осадок выпадает соль.

П р и.м е р 1. 2,97 г Н -трет,бутоксикарбонил- 11 -2-(3-метокси-4-оксифечил)-глицина и 1,01 r триэтиламина добавляют к 50 мл хлористого метилена и смесь охлаждают до-10 — -15 С.

К этой смеси добавляют при перемешива- . нии раствор 1,17 г хлористого пивалоила в 5 мл хлористого метилена и смесь перемешивают при температуре от 0 до

-10 С в течение 2 часов. После охлаждения до -20 С к полученной смеси добавляют за один прием раствор 3,34 r гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилоного .эфира 7-амин-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,94 г 2,б-лутидина н 30 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают 1,5 часа при -10 С и 1час

I при комнатной температуре. После удаления растворителя из реакционной сме608478 ре и добавляют к нему 20 мп 5Ъ-ного водного раствора ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают 30:минут а затем фильтруют и получают порошок светложелтого цвета. Этот, порошок промывают последовательно ацетонитрилом и эфиром, высушивают. Получают 7- и

-2-(3-метокси-4-окси-фенил) -глицинамид.)-З-метил-З-цефем-4-карбоновую о кислоту, т.пл. 183-185 С (разл.).

И.К.(нуйол):2500,3500,1775,1697,1570си

Я.М.Р,() Х1лО ЭСС 2,10 (ЗН,с), 3,36(2Н, Ъв-кв), 3,93 (ЗН,c), 5,08 (1н,д,5 4гц)

5, 32 (1H, с), 4, 70 (1Н, д,3 4гц), 7, 07,3 (ÇH,м) .

У.ф. A (рН 6,4, фосфатный буФер)

237 м,б, Е 274 (рН 6,4, фосфатный буфер)

266 м,О, Е.= 193

Пример 4. 2,97.r„ N -трет бутоксикарбонил- Э) -2-(3-метокси-g-оксифенил)-глицина и 1,11 r триэтиламин добавляют к 25 мл .тетрагидрофурана, смесь охлаждают до ОРС и добавляют раствор 1,36 г хлористого пивалоила в 5 мл тетрагидрофурана, перемешивают при О С 10 мин. К полученной смеси добавляют за один прием при перемешивании раствор 2,14 r 7-амин-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1.,01 r триэтаноламина в 30 мл 50Ъ-ного водного ацетона при О С и перемешивают

1,5 часа при комнатной температуре.

После удаления при пониженном давлении органического растворителя из реакционной смеси к остатку добавляют

30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрйя и 50 мл этилацетата, При добавлении 10Ъ-ной соляной кислОты до рН 2 водного слоя, отделяют ацетатный слой. Водный слой дважды (50мл) экстрагируют этилацетатом и полученный экстракт объединяют с ранее полученным этилацетатным раствором. После сушки раствора над сульфатом магния удаляют этилацетат при пониженном давлении. Остаток измельчают до порошко .образного состояния в диизопропиловом эфире. Получают 3 г 7-f H -трет.бутокснкарбонил- Ç) -2-(3-метокси-4-оксифенил)-глицинамид)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 127-130 С

{разл.).

И.К. {нуйол): 3350, 2650, 1770, 1718, 1695, 1680, 1518, 1275, 1250, 1160, 1055, 1032, 860, 782, 720 см . . Пример 5. 2,0 г 7-(Й -трет. бутоксикарбонил- ЭЬ -2-(3-метокси-4-оксифенил)-глицинамид)- 3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 4, растворяют в 20 мл муравьиной кислоты и расто вор перемешивают 4 часа при 40 С. Носле удаления из раствора муравьиной кислоты при пониженном давлении, остаток измельчают в порошок в ацетонитриле. (Этот порошок добавляют при растирании си при пониженном давлении к остатку добавляют 80 мл этилацетата и 80 мл серной кислоты и смесь взбалтывают.

Этилацетатный сло .: отделяют и промывают 40 мл 5Ъ-ной серной кислотой, насыщенным водным раствором хлористого натрия, три раза йо 40 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и, наконец, один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия. Раствор высушивают сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, удаляют растворитель при пониженном.давлении, полученный остаток измельчают в днизопропиловом эфире и получают

4,86 r порошка. Порошок очищают на хроматографической колонке с 120 r силикагеля с применением смеси бензолацетон 5:1 для элюирования, Получают

3,58 г 2,2,2-трихлорэтиловый эфир

7-(М -трет.бутоксикарбонил- Э -2-(3- 20

-метокси-4-оксифенил)-глицинамид)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. „

И.К.(нуйол): 3370, 1788, 1583,1740см

Я,М.Р,д СЗС," 1,41 (9Н,с), 2,17 (ÇH,с), 3,30 (2Н, АВ-кв), 3,83 (ЗН,с), 4,88 (2Н, AB-KB), 4,94 (1Н, Я 3 = 4 rtr), 5,15 (1Н, д, 1=6 гц), 5,6-5,0 (ЗН,м), 6,8-7,1 (ЗН,м) .

П р н м е р 2. 3,35 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- (М -трет.буток-30 сикарбонил- 2 -2-(3-метокси-4-оксифенил)-глицинамид(-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,25 r)., полученного, как описано в примере 1, 3 г цинковоГо порошка и 3 мл ледяной ук- 35 сусной кислоты добавляют к 30 мл диметилформамида и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа..

Фильтрат этой реакционной смеси добавляют при перемешивании к смеси б0 мл 40 этилацетата и 60 мл ЗЪ-ной соляной кислоты. После тщательного смещения отделяют этилацетатный слой, который промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над суль4 фатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 2,31 г 7-1 N -трет.бутоксикарбонил- Э -2-(3-метокси-4-окснфенил)-глицинамид3-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты

И.К.(нуйол: 3350,1780,1700,1518 см

Я.М.P. d 1,38 {9Н,с), 197 (ЗН,с), 3,40 (2Н, 4 В-кв), 3,78 (ÇH,с), 4,99 .(1Н, g, 3 "4,5 гц), 5,21 (1H, ф, 3 = 8 гц), 5,62 (lH, g, Д 3=4 гц, 7гц), 6,6-7,2 (4Н,м), 8,93 (1H, g, 3 9 гц) .

П ри м е р 3. 3,43 r 7-(>-трет, бутоксикарбонил- 3) -2-(З-метокси-4-, -оксифенил)-глицинамид)-3-метил-3 цефем-4-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примерах 1 и 2, добавляют к муравьиной кислоте и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления муравьиной кислоты при пониженном давлении остаток растирают в порошок в эфи-65

608478 стеклянной палочкой.к 10%-ному водному ацетонитрилу, а затем фильтруют, Полученный порошок промывают ацетонитрилом и эфиром, высушивают. Получают

1, 1 г 7- t, 2 L -2- (3-метокси-4-оксифенил) -глицинамид)"3-метил-3-цефем-4о

-карбоновой кислоты с т.пл. 193-197 С (разл.) .

И.К.(нуйол): 1760, 1690 см

У.Ф.Л „„,(рН 6,4 фосфатный буфер) 237мф 0

Е 275

Л„, (рН 6,4 фосфатный буфер)

265,5 м 0, E 189

Пример б. 5 г N -трет.бутоксикарбонил- 3 -2-(3-нитро-4-оксифенил)-5

-глицина растворяют в 100 мл безводного хлористого метилена. К раствору добавляют 1,9 г 2,б-лутидина и смесь охлаждают до -10 — -15оС. К этой смеси по каплям добавляют 1,9 г хлористо- 20 го пивалоила и смесь перемешивают 3 часа при -15оС. Затем к этой смеси добавляют за один прием раствор, полученный пр .. добавлении 10 мл бис-триметилсилил-ацетамида к суспензии 3,45г 5

7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбононой кислоты и 50 мл хлористого метилена и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа, а затем еще 3 часа при температуре от -10 до -15 С. о

После удаления растворителя при пониженном давлении к остатку добавляют-. этилацетат и 5%-ную серную кислоту и отделяют этилацета ный слой, к которому добавляют водный раствор бикарбона а натрия и отделяют водный слой.

Этот слой подкисляют серной кислотс и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают последонательно водой и водным насыщенным раствором хлористого натрия, высуши- 4" вают над сульфатом магния и после удаления растворителя при пониженном давлении получают порошок 7- (> -трет. бутоксикарбонил- D -2-(3-нитро-4-оксифенил) -глицинамид) -3-метил-3- 45

-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл.

150-155 С (разл.).

И.К,(нуйол): 1755, 1700, 1690,1670см

Я.И.Р ° д 2М50 8g. 1,40 {9Н,с), 2,03 .(ЗН,с), 3,38 (2Н, широк.с), 4,99 (1H, д, 2:* 5гц), 5,32 (1H,д, Я 8,5 гц), 7,2-7,55 (1Н,м), 7,65 (1Н,gã, g 1 = 2,0, 8,0 гц), 8,05 (1H,* J 2 гц), 9,13 (1Нр Ду 1 9 гц) ° 55

Пример 7. 5 r 7- fN -трет. бутоксикарбонил- 1) -2-(3-нитро-4-оксифенил) -глицинамид1-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной как описано в примере 6, растворяют в 40мл муравьиной кислоты и раствор перемешивают при комиатной температуре

4,5 часа ° После удаления растворителя при пониженном давлении остаток измельчают до порошкообразного состоя ния в эфире, фильтруют и получают по- 65 рошок, который промынают последовательно эфиром, этилацетатом и ацетонитрилом, а затем суспендируют в 40мл ацетонитриле, К суспензии добавляют при перемешинании 4 мл воды и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 16 час. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, высушивают. Получают 2,64 г 7-(3 -2-(3-нитро-4-оксифенил)-глицинамид)-3-метил-3-цефемо

-4-карбоновой кислоты, т.пл, 170-172 С (разл.) .

И.К.(нуйол): 3200, 1763, 1702, 1628, 1546 см

Я.М. Р.2д0+ СВЬ: 2,15 (ЗН,с), 3,4 (2Н, д, 1 = 4 гц), 5,13 (1Н,д, 5* 5 гц), 5,54 (1Н,с), 5,70 (1Н,*, 1=5 гg), 7,38 (1Н,д, 1 < 5 гц), 7,91 (1Н А,g 1 =2,5, 8,5 гц), 8,45 (1Н,д, 1= 2,5 гц),, У.Ф,Л „„ (рН 6,4 фосфатный буФер)

242 мр, Е -«434, ПримерВ.Крастнору1rN

-трет.бутоксикарбонил- З -2-(3-нитро-4-оксифенил)-глицина в 20 мл хлористого метилена добавляют 0,38 г 2,6-лутидина и смесь охлаждают до температуры от -10 до -20 С. К этой смеси о по каплям добавляют раствор 0,385 г хлористого дивалоила в 1 мл хлористого метилена и смесь перемешивают 2 час при -20 С. К этой смеси при той же о температуре в один прием добавляют раствор, полученный при добавлении

0,64 г 2,6-лутидина к суспензии 1,91г пара-толуолсульфоната 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты 20 мл хлористого метилена при охлаждении льдом, и перемешивают в течение 15 минут.

Эту смесь продолжают перемешивать

3,5 часа при -20 С, затем удаляют растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляют этилацетат и воду.

Отфильтровывают нерастворимые вещества, фильтрат промывают этилацетатом.

Получают 0,27 г 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7- (" -трет.бутоксикарбонил- 1)-2-(3-нитро-4-оксифенил) -глицинамид)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

После фильтронания продукта этилацетатный слой и этилацетат, использованный для промывки, объединяют, промывают 5%-ной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный гелеобразный остаток промывают эфиром.

Получают 1,09 г целевого продукта. Общий выход 1,36 r.

И.К.(нуйол): 3320, 3270, 1775, 1735, 1685, 1665, 1630 см

Я.М.р.о3М50 4 1,40 (9Н,c), 2,10 (ЗН с), .3,49 (2Н, широк.с), 5,05 (2Н, АВ-кв), 5,07 (1H, д 1 = 4,5 гц), 5,35 (1Н, д, 1 8 гц), 5,69 (1Н, g,g, 1= 4,5 гц, 608478

8 0 гц), 7,10 (1Н,.Ь Л 8,5 гц), 7,27,5 (1Н,м), 7,63 (}Н,д,д, д=2,0, 8,5 гц), 8,04 (1Н,д, .З 2 гц), 9,2 (1Н,*, 3 8 гц) .

Пример 9. К суспензии 3820 мг гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты н 50 мл безводного хлористого метилена по каплям добавляют 810 мг триэтиламина и 245 мг

-диметнланилина при перемешиванин и охлаждении льдом. Смесь переме10 шинают при комнатной температуре 30 минут. 3440 мг ЗЗ - И -трет.бутоксикар-- 15 бонил-2-(З-меэнламинофенил)-глицина, 1010 мг триэтыламина и 4 капли,)4 "ди" метилбензиламина добавляют к 50 мл безводного хлористого метилена и смесь фнльтрат объединяют и добавляют к 100мл

5%-ной соляной кислоты при охлаждении льдом. Затем добавляют 50 мл воды и полученную смесь экстрагируют трижды

50 мл этилацетата, Экстракт промывают водой, трижды экстрагируют 50 мл 5%ного нодного раствора бикарбоната натрия и водный слой подкисляют соляной перемешивают при охлаждении льдом. К 20 этой смеси по каплям н течение 10 мин добавляют раствор 1085 мл этилового эфира хлормураньиной кислоты н 25 мл безводного хлористого метилена при температуре н пределах от -25 до -30 С о

Всю смесь перемешивают при этой температуре 15 минут, а затем к ней добавляют н один прием ранее полученную смесь, охлажденную до -15 С. Получено ную смесь перемешивают при температуре от -25 до 30 С 4 часа, и промывают последовательно водой, 3%-ной соляной кислотой и водой. Отделенный органический слой. промывают 3%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают. После удаления хлористо- 35 го метилена при пониженном давлении остаток растворяют н 10 мл этилацетата, К раствору добавляют эфир и образонавшиеся кристаллы отфильтровывают.

Получают 4195 мг 2,2,2-трихлорэтила- 40 ного эфира 7-(2 — Й -трет.бутоксикарбонил-2-(3-мезиламинофенил)-глицинамид1-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т,пл. 204-205 С (разл.).

3985 мг полученного таким образом 45 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7«l М-трет.бутокснкарбонил- З -2-(3-мези тиламинофенил)-глицинамид)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют н 1.7 мл диметнлформамида. К раст- 50 вору при перемешинанин и охлаждении льдом добавляют 5 0 мл уксусной кислоты и 3985 мг цинкового порошка и. смесь перемешивают при указанной.температуре 2 часа. После удаления фильт- >> рованием нерастноримых веществ фильтрат промывают 3 мм диметилформамида.

Промывную жидкость и ранее полученный кислотой. Водный раствор снова экстра- гируют этилацетатом, экстракт промыва" ют водой и высушивают, После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растноряют в 10 мл этилацетата. Раствор выдерживают при комнатной температуре 1 час и добавляют к нему эфир. Получают 2687 кристаллов 7-(Н

-трет.бутоксикарбонил- 1) -2-(3-МетиЛаминофенил)-глицииамид)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 18789оС (разл ° ).

Пример 10. K суспензии 26,8 r .гидрохлорида 2,2„2 трихлорэтилового эфнра7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбо.новой кислоты в 500 мл безводного хлористого метилена добавляют при охлаждении льдом раствор 7 г триэтиламина и 25 мл безводного хлористого метилена и раствор 2,}4 r 2,6-лутидина в хлористом метилене. Затем постепенно добавляют 26,0 r и «трет.бутоксикарбонил- 3) -2-{3-метиламинофенил)-глицина, .

15 г дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают при охлаждении льдом

1,5 часа. После удаления фильтрованием нерастворимых неществ фильтрат промывают 4 раза 100 мл охлажденной льдом 5%-ной соляной кислоты, один раз водой, три раза 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают над сульфатом магния. Раствор обрабатывают актиниронанным углем и удаляют растворитель при паннженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата и раствор выдерживают нри комнатной температуре 16 час.

Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 31,3 г в форме eiecцветных пластинок 2,2,2-трихлорэтилрвого эфира 7-(н -трет.бутоксикарбоннл- Э -2-(3-мезиламинофенил)-глицинамид|"3-метил З«цефем-4-карбоновой кислоты, т.ил. 189-1910С (разл.).

12,01 г полученного эфира растворяют в 40 мл диметилформамида. K раствору последовательно добавляют при охлаждении льдом 15 мл ледяной уксусной кислоты и }2 г цинкового порошка и смесь перемешивают при той же температуре 1 час. После окончания реакции нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают зтилацетатом. Фильтрат и проьывную жидкость выливают в 300 мл

3%-ной соляной кислоты при охлаждении льдом. Смесь экстрагируют три раза

150 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают водой и снова экстрагируют три раза 150 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор промывают этнлацетатом и при добавлении 10%-ной соляной кислоты устанавливают рН = 2. Полученный продукт зкстрагируют три раза 150 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, высу608478

Шивают над сульфатом магния и удаляют растворитель при пониженном давлении.

Полученные кристаллы промывают этилацетатом и эфиром. Получают 8,38 r

7- (N -трет.бутоксикарбонил- 2 -2-(3-мезиламинофенил) -глицинамид)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл.

188-189 С (разл.).

И.К.(нуйол): .3330, 3290, 3240, 1769, 1720, 1690, 1668, 1524, 1308, 1220, 1146, 912, 890, 772 см

Я.М.P.ÞDhA50 de . 1,40 (9Н,с), 2,00 (ЗН,с), 2,99 (ÇH,с), 3,37 (2Н, широк ° с), 4,96 (1Н, А 3 4,4 гц), 5,30 (1H, широк, Д 3 = 8 гц), 5,63 (1H,дд, 3 = гц)

6,0-7,50 (4Н,м) .

8,28 г полученной таким образом кислоты добавляют к 140 мл муравьиной кислоты при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре

1,5 часа ° После удаления муравьиной кислоты при 35 С и пониженном давлении остаток растворяют в 30 мл 5%-ной соляной кислоты, раствор промывают 20 мл этилацетатсм, обрабатывают активированным углем и добавляют к нему 10%- 25 ный водный раствор гидроокнси натрия до рН 2. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Получают 6,18 г 7-()3 †(3-мезиламинофенил)-глицинамид)-3-метил- 30

"3-цефем-4-карбоновую кислоту, т.пл.

199-199,5"С (разл.). (. " 3 в +131 (C > 1 0 1н HCL )

У.Ф. 1„, (рН 6,4 ч осфатный буфер)

263,5м,О, Е 172. 35

iEр кс (рН 6,4 фосфорный буфер)

228м 4, Е "- 299.

Я.М.Р. d 2 0+DC<: 2,08 (ЗН,с), 3,19 (3H,с), 3,21, 3,44 (2Н, АВ-кв 3 18гц), 5,04 (1Н, А, 3 = 5 гц), 5, 37 (1Н, с), 5,67 40 (1Н, А, 3 = 5 гц), 7,4-7,67 (4Н,м) .

И.К. (нуйэл): 3610, 3510, 3330, 1750, 1700, 1600, 1526, 1380, 1366, 1328см

Пример 11. Раствор- 1,32 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты 4 в 20 мл безводного хлористого метилена охлаждают до -10 С. К этому раствору по каплям в течение 10 мйнут добавляют раствор 4,4 r И -трет.бутоксикарбонил- 1) -2-(3-этансульфамидофе- йил)-глицина и 1,22 г триэтиламина в

20 мл хлористого метилеиа и. 2 капли

Х, Н -диметилбенэиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре

1 час.

3,82 г 2,2,2-трихлорэтилового эфи- 55 ра 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,9 г триэтиламина и 0,12r

И, N -бис-(триметилсилил-.) -ацетоамида растворяют в 40 мл безводного хлористого метилена. Этот раствор по каплям 60 добавляют в течение 10 мин к ранее полученной смеси при -15 С. Полученный о раствор перемешивают при той же температуре 2 часа, затем дважды промывают

2%-ной соляной кислотой, водным раст- 65 вором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния, После удаления растворителя при пониженном давлении остаток измельчают до порошкообразного состояния в небольшом количестве этанола. Получают 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7- t. И -трет. бутоксикарбонил- 3 -2-(3-этансульфами дофенил)-глицинамид1-3-метил-3-цефем" о

-4-карбоновой кислоты. т.пл. 117 С.

И.К.(нуйол): 3400, 3230, 1762, 1735, 1690 см

Я.М.P.d (;D(;Ñ .: 1,28 (ÇH, т, 3 7 гц), 1,38 (9Н,с), 2,16 (ЗН,с), 2,75-3,50 (Н,м), 4,82, 4,92 (2Н, АВ-кв, 3 12гц), 4,95 (1Н, д, 3 = 5 гц), 5,24, (1Н, д, Д 6 гц), 5,81 (1Н, д,д 3=5 гц, 3 8 гц), 7,25 (4Н,с) .

4,2 г полученного эфира растворяют в смеси 15 мл безводного диметилформамида и 45 мл уксусной кислоты. K раствору добавляют при охлаждении льдом .

3,6 г цинкового порошка и смесь перемешивают 2 часа. Затем фильтрованием отделяют цинковый порошок, фильтрат выливают в смесь 40 мл 2%-ной соляной кислоты и 40 мл этилацетата, а затем отделяют этилацетатный слой. Водный слой дополнительно экстрагируют 20 мл этилацетата.. Этилацетатный слой и экстракт объединяют, промывают 20 мл 2%ной соляной кислоты и 20 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток промывают диизопропиловым эфиром. Получают в виде маслообразного продукта 3,2 r 7- Й -трет.бутоксикарбонил- 2 -2-(3-этинсульфамидофенил)-глицинамид1-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты..

И.К. (пленка): 3300, 1765, 1700 см .

Я.М.P.ÓÑÝ СР: 1,22 (ЗН, т, 3 7,5 гц), 2,09 (ЗН,c), 2,75-3,75 (4Н,м), 4,96 (1H, д, 3 4,5 гц), 5,26 (1Н,с), 5,67 (1H, д, 3= 4,5 гц), 7,25 (4Н,c).

Раствор 3,1 r полученной 7- Г 4

-трет.бутоксикарбонил- 11 -2-3-этинсульфамидофенил)-глицинамид3-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл муравьиной кислоты перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Затем из раствора удаляют муравьиную кислоту при комнатной температуре и пониженном давлении. Остаток растирают в порошок в эфире и отфильтровывают. Этот порошок добавляют к. 20 мл 10%-ного водного раствора ацетонитрила, перемешивают в течение 1 часа при охлаждении льдом и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 1,7 г 7-f3—

"2-(3-этансульфамидофенил) -глицинамид1-3-метил-3-цефем-4-карбаминовой кислоты в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 179-182 С (разл.).

14

608478

ГИ.К.(нуйол): 1770, 1695, 1600 см .

Я.М.Р,УЗ О + ЙаИС0,: 1,29 (ЗН, т, 7,5 гц), 1,90 (ЗН,с), 2,75-3,67 (4Н, м), 4,96 (1H д, 3 4,5 гц), 5,25 (1Н,c), 5,59 (1Н, д, Д 4,5 гц), 7, 34 б (4Н,c) .

Пример 12. 1 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-(„ N -трет.бутоксикарбонил- 2 -2-(3-мезиламинофенил)—

-глицинамид3-3-метил-3-цефем-4-карбо- )О новой кислоты добавляют к 20 мл охлажденной льдом муравьиной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа. После удаления муравьиной кислоты при пониженном дав- (5 ленни к маслообразному остатку добавляют воду. При добавлении и охлаждении льдом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия устанавливают рН 8-9. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают над пятиокисью фосфора. Получают 0,78 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-(2 -2-(3-мезиламинофенил)-глицинамид|-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 107-110 С (разл.). о 25

И.К.(нуйол): 3350, 1785, 1740, 1685см

Пример 13. К суспензии 5,9 r гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4"карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена добавляют раствор 1,55 r триэтиламина в 10 мл хлористого метилена и раствор 0,16 r 2,6-лутидина в 10 мл хлористого метилена. К полученному раствору при охлаждении льдом добав- 35 ляют 5,8 r " -трет.бутоксикарбонил- 2 -2-(4-мезиламинофенил)-глицина и

3,5 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают при той же температуре

3 часа, а затем профильтровывают. 40

Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 200 мл этилацетата. Эту смесь промывают последовательно 5%-ной соляной кислотой,. водой, насыщенным водным раствором 46 бикарбоната натрия и водой, сушат и концентрируют раствор. Получают 10,83г

2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-(й

-трет.бутоксикарбонил- Э -2-(мезиламинофенил)-глицинамид.(-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл, 129-136, С (разл.).

И.К.(нуйол): 3.290, 1770, 1680 см .

Я.М.P.:ОЭСР 1,43 (9Й,c), 2,20 (ЗН,с), 3,32 (2Н, АВ-кв), 4,8-5,0 (ЗН,м), 5, 2-6, О (ЗН,м), 7,0-7, 7 (4Н,м) 7,9 (lH, широк.с).

12,5 мл уксуснОй кислоты и 10 г цинкового порошка добавляют при охлаждении льдом к раствору 10 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- f И -трет. бутоксикарбонил- Э -2-(4-мезиламииофенил)-глицинамид) — 3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 33 мл диметил фор:ламида. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в тече- 65 ние 1 часа, а затем фильтруют, фильтрат добавляют к 100 мл смеси 5Ъ-ной соляной кислоты, 50 мл ледяной воды и 100 мл этилацетата и экстрагируют трижды 100 мл этилацетата, Экстракт дважды экстрагируют 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия °

Водный слой промывают этилацетатом, добавляют к нему 10Ъ-ную соляную киолоту до рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают, затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Получают

7,8 г 7-(й -трет.бутоксикарбонил- Э

-2-(4-мезиламинофенил) — глицинамид —

-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. 180-200 С (разл.).

И.K.(нуйол)". 3300, 1770, 1710 (плечо), 1695, 1680 см" .

Я.N.P.Ð DÌÜÎ д . 1,40 ° (9Н,с), 2,02 (ЗН,с), 2,95 (ЗН,с), 3,2-3,7 (2Н,м), 4, 97 (1Н,д), 5, 2-5, 8 (2Н,м), 7, 30 (4Н, AB-кв) .

4,6 г 7-1 И -трет.бутоксикарбонил— )3 -2-(4-мезиламинофенил)-глицинамид)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к 70 мл муравьиной кислоты при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при той же температуре 2 часа, а затем концентрируют при пониженном давленин и к остатку добавляют воду. Водную смесь промывают этилацетатом, добавляют к ней водный раствор бикарбоната натрия до рН 6, выпаривают до половины первоначального объема, абсорбируют на 460 г с лолы Амберлайт

ХАД-2, предварительно промытой аетанолом и водой, и элюируют водой и метанолом. Элюат концентрируют, фильтру" ют образовавшиеся кристаллы и промывают их метанолом. Получают 2,1 г 7-()3 -2(4-мезиламннофенил) -глицинамид) -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 205-207 С (разл.).

И.К.(нуйол): 3175, 1760, 1670 см

Я.М.Р.8110д: 1,80 (ЗН,с), 3,05 (ЗН,с), 3,15 (2Н, АВ-кв), 4,85 (1Н, д), 5,12 (1Н,с), 5,54 (1Н,д), 7,35 (4Н, AB-кв) .

Пример. 14. 2,066 г )(-трет. бутоксикарбонил- Р -2- (3-мезиламинофе нил) -глицина, 0,606 в триэтиламина и

15 мл М Н -диМетилбензиламина добавI ляют к 20 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают да температуры в пределах от -10 до - 12 С. К этой смеси при той же температуре по каплям добавляют в течение 2 мин раствор 0,820 r изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают при той же температуре 30 мин.

1,070 г 7-амино-3-метил-3-цефем-4карбоновой кислоты и 0,581 r триэтиламина добавляют к 30 мл 503-ного водного QRQTBopa тетрагидрофурана при охлаждении льдом. Этот раствор в один прием добавляют к ранее полученной смеси, охлажденной до -6 С, Получен608478

16 ную смесь перемешивают в течение М ча са при охлаждении льдом и в течение

2 час при комнатной температуре, после чего удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении. К остатку добавляют

15 мл насыщенного водного раствора би.карбоната натрия и полученный водный раствор промывают дважды 10 мл этилацетата. Промывную жидкость экстрагируют 10 мп насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный экстракт объединяют с полученным ранее водным раствором и добавляют 30 мл этилацетата. Добавлением 10%-ной соляной кислоты устанавливают рН 2. Водный слой и этилацетатиый слой тщательно смешивают при взбалтывании и фильтруют. Отделив этилацетатный слой, родный слой дважды экстрагируют 20 мл этилацетата.

Этот экстракт и ранее полученный этил-: ацетатный слой объединяют и промывают 20

10 мл Bop&I, Промывн M Ho@57 дважды экстрагируют 5 мл этилацетата и полученный экстракт объединяют с этилацетат.ным раствором, полученным ранее. Смешанный раствор промывают 10 мл насы- 28 щенного водного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и после удаления растворителя получают

3,47 г цастообразного остатка. 3,42 г 30 этого естатка добавляют к 30 мл безводного эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 час. Образовавшиеся кристалл высушивают. ПолучаЮт 2,326 г 7- t, Й -трет.бутоксикарбонил- Э -2-(3-мезиламинофенил) -глицинамнд)-3-метил-цефем-4-карбоновой кислоты) T. res . 174 С (разл. ) .

L<31) 57 (С = l, метанол), Пример 15. и -трет.бутоксикарбонил- 3 -2-(3-мезиламинофенил)-глицина и 1,01 г триэтиламина растворяют в 25 мл безводного хлористого метилена, Этот раствор по каплям в течение 5 мин добавляют к раствору 1,36г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 35 мл безводного хлористого метилена при температуре в пределах от -10 до -15 С и перемешивают при той же температуре 15 мин.

3,5 r й, и -бис-(триметилсилил)ацетамида растворяют в суспензии 3,44r г

7-амино-3- (5-метил-l, 3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кис. лоты в 30 мл безводного хлористого метилена. Полученную смесь по каплям добавляют к ранее приготоэленномурастВору смешанного ангидрида при -15 С и перемешивают при той же температуре .

1,5 часа, а затем при 10 С еще 3 часа.

Полученную смесь промывают 5%-ной со- ляной кислотой и водой, высушивают и удаляют растворитель. ИаслОобразный .остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем при элюировании хлороформом. Получают 3,8 г маслооб- 65 разной 7-. f N -трет.бутоксикарбонил-1)†..2-(3-мезиламинофенил)-глицинамид)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

И.К. (пленка): 3300, 1780, 1728, 1685, 1670 см .

2,23 r этой кислоты растворяют в

35 мл муравьиной кислоты и перемешивают 4 часе при 18-20 С. Полученную смесь измельчают до порошкообразного состояния в этилацетате, фильтруют и получают 1,95 г 7-(.1) -2-(3-меэиламинофенил)-глицинамид)-3-(5-метил-l,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Этот продукт добавляют к 30 мл ацетона, перемещивают 1 час при 15-20 С, выдерживают s спокойном состоянии и отделяют декантацией надосадочный слой. К остатку добавляют(30 мп ацетона и смесь перемешивают

3 часа при 15-20 С, а затем отфнльта ровывают осадок, который промывают ацетоном и эфиром.. Получают чистый целевой продукт в виде светло-желтого порошка.

И. К.(нуйол): 1765„ 1690, 1605 см

Я.И, Р.2 0 " ЗС е 2,97. (ЗНу с), Зр 01 (ЗН,с), 3,38, 3,78 (2Н,.AB-кв„д 318гц), 4,26, 4,47 (2Н, AB-кв, 3 14 гц), 5,12 (1Н, д, 3 4 гц), 5,35 (1Н,с), 5,71 (1Н, д, Й = 4 гц).

Пример 16. 2,0 r дициклогексилкарбодиимида добавляют при перемешивании и охлаждении льдом к раствору

5,2 г К -трет.бутоксикарбонил- 1)

-2-(3-мезиламин-4-оксифенил)-глицина.

5,52 г гидрохлорида 2,2,2-трихлорэти.лового эфира 7-амин-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,74 r 2,6-лутидина в 180 мл безводного хлористого метилена. Полученную смесь перемешивают при той же температуре 1 час, а затем при комнатной температуре еще 3 часа отфильтровывают нерастворимый продукт, фильтрат конденсируют при понижЕнном давлении. К остатку добавляют этилацетат и с помощью фосфорной кислоты устанавливают рН 2. Затем отделяют. этилацетатнь|й слой, промывают его водой и высушивают над сульфатом магния. После удаления из раствора этилацетата остаток измельчают в изопропиловом эфире до порошкообразного состояния и получают 6,75 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-(й -трет.бутоксикарбонил- 2 -2-(3-мезиламин-4-оксифенил)-глицинамид1-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата, т.пл.

185"188,5 С (разл.).

И.К ° (нуйол): 1766 см

Я, И. Р. () (C3 ) g CO: 1, 40 (9Н, с), 2, 16

{ЗН,с), 3,01 (ЗН,с), 3,34, 3,59 (2Н, АВ-кв, il = "-18 гц)е 4ю87к 5 07 (2Н, AB-кв, Л 12,5 гц), 5,07 (1Н, д, 3*4,5 гц), 5,35 (1Н, д, 3 8 гц), 5,80 (1Н, д, 3=4,5 гц), 6,3-6,5 (1Н,м),.

608478

18

6,90 (1Н, д, 3 = 8 гц), 7,20 (1Н, д, 2 гц), 7,52 (1Н, д, 3= 2 гц), 8,0-8,3 (2Н,м) .

3,5мл уксусной кислоты и 2,6г цинкового порошка добавляют при охлажде- 5 нии льдом к раствору 3,0 r 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-(й -трет.бутоксикарбонил- Э -2-(3-мезиламин-4-оксифенил)-глицинамид)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 9 мл 10 диметилформамида. Смесь перемешивают при той же температуре 40 минут. После окончания реакции цинковую пыль отфильтровывают, промывают небольшим количеством диметилформамида, а затем фильтрат и промывную жидкость объединяют. К смеси добавляют этилацетат и разбавленную фосфорную кислоту и отделяют этилацетатный слой. Экстракт промывают водой и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магния, а затем удаляют растворитель при понижен25 ном давлении. Остаток промывают эфиром и получают порошкообразную 7-(l4

-трет.бутоксикарбонил- 1) -2-(3-мезиламин-4-оксифенил)-глицинамид)-3-метил-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

И.К.(нуйол): 1765 см

-1

Я.M Р,81) 0. (4аН 0 . 1,40 (9Н,с), 1,90 (ЗН,с), 3,05 (ÇH,с), 3,00, 3,39 (2Н, АВ-кв, 3" 18 гц), 4,90 (1Н, д, 4,5 гц), 5,08 (1Н,с), 5,52 (1Н д, 35 б= 4,5 гц), 6,8,7,4 (ЗН,м) °

Раствор 1,45 г 7- М -трет.бутоксикарбонил- В -2-(3-мезиламин-4-оксифенил)-глицинамид1-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 6 мл муравьи- 40 ной кислоты перемешивают 1,5 часа при

40 С. После окончания реакции удаляют муравьиную кислоту при пониженном давлении и к остатку при перемешивании добавляют 30 мл ацетонитрила и 0,5 мл 45 воды и смесь перемешивают 30 минут.

Образовавшийся порошок фильтруют, промывают ацетонитрилом и эфиром и получают 1,13 г 7- (Э -2-(3-мезиламин-4-оксифенил)-глицинамид)-3-метил-3-цефемо

-4-карбоновой кислоты; т.пл. 186-192 С (разл.).

-1

И. К. (нуйол): 1760 см

Я.M.P.д 2zO «ВИ: 2,12 (ÇH,c), 3,20 (ЗН,с), 3,25, 3,50 (2Н, АВ-кв, 3= 18гц)„

5,09 (1Н, д, Л