Способ получения эфиров антибиотика ряда маридомицина

Патент 608480

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К llATEHTV

Союз Советских

Социалистических

РЕСпублик

<»)608480 (61) JIîïîëíèòåëüíûé к патенту (22) ЗаЯвлено ОL0771 (21) 1б7972б/04 (51) М. Кл. (23) ПриоРитет вЂ” (32) (31) 58230у 70

10б488/70 (33) Япония (43} Опубликовано 250578. Бюллетень №19

С 07 Н 3/08

С 07 Н 15/20

Государственный комитет

Совета Миннотроо СССР но делам иэооретеннй и открытий (53) УЙК 547. 811

547.898(088.8) (45) Дата опубликования описания.260478

Иностранцы

Тоеказу Киси, Сецуо Харада, Масаюки Мурои и Мотоо Изава (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Такеда Кемикал Индастриз Лтд, (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ АНТИБИОТИКА

РЯДА МАРИДОМИЦИНА

Предлагается способ получения новых соединений - эфиров антибиотика ряда маридомицина (В-5050) ° Основанный на известной реакции ацилирования спиртов ангидридами или галоидангндридами карбоновых кислот, предлагаемый способ позволяет получать соединения, обладающие ценными свойствами.

Описывается получение соединений общей формулы 1

СН3

I с 3

Сйэ СНеснО Rg0 (2 ) (сН3 снбио

R10

1б

СЫ3

СН3 ОХ 3 где R и Rö .имеют укаэанные значения, или их 10,11,12,13-тетрагидропроиэводных, которые содержат дополнительную гидроксильную группу при С 13, образующуюся при восстановительном раскрытии эпоксидного кольца, с последующим выделением целевого продук30 та обычным способом.

)=о о 9R где R вЂ” ацетил- или пронионилрадикал;

Б и R независимо друг от друга оз4 начают водород или ацилрадикал, содержащий 2-7 атомов углерода;

Н вЂ” ацетил-, пропионил- или иэоваЪ лерилрадикал, или их 10, 11, 12, 13-тетрагидропроизводных, содержащих еще одну гидроксильную группу при С 13, которая

2 образуется в результате восстановительного раскрытия оксиранов кольца. . При этом гидроксильная группа при

С 13 может содержать ацильный радикал с 2-7 атомами углерода.

Соединения .общей формулы 1 получают ацилированием галоидангидридамЫ или ангидридами карбоновых кислот сое динений общей формулы 2

608480

Таблица 1

В-5050-A

В-5050-В

В-5050-С

В-5050-2

В-5050-Е

В-5050-F

Пропионил

Ацетил

Изовалерил

То же

Пропионил Пропионил

Ацетил

То же

Пропионил Ацетил

Ацетил

То же я1 сгнбсо !R2 Н

Таблица2

R2 (ck) 1) (с 1, хлороФорм)

-62,6

-64,3 о

-62,8

-59, 9 о о

-58,0

СНЗСО н-С Н7СО изо-С Н СО н-С4Н СО

4 9 изо-С4Н9СО

Соединения общей формулы 2 представляют собой группу антибиотиков

Ацилирование соединений общей формулы 2 проводят в среде органического растворителя при 5-15 C с использованием ангидридов и галоидангидридов 90 карбоновых кислот, содержащих 2-7 атомов углерода. При этом в зависимости от условий ацилирования получают монокли диацильные соединения общей формулы 1 или же триацильные соединения тетрагидропроизводных общей формулы 1.

Используя различие. в реакционной способности этерифицируемых гидроксильных групп, можно получать соединения общей формулы 1, которые содержат различные ацильные остатки при С 9, С 2 и С 13.

Строение полученных соединений доказывают с помощью элементного анализа, ИК- и ЯМР-спектров.

Пример I. Получение тетрагидропроиэводного соединения общей формулы 2.

Раствор 40 r соединения общей формулы 2. в 400 мл этанола гидрируют над 12 r 10%-ного Рс(/С до поглощения

2 моль водорода (7 час) . Реакционную смесь отфильтровывают от катализатора, упаривают, а остаток затирают в гексане. Получают 36,6 r тетрагидропроизводного соединения общей формулы 2, 45 (ci333 -57 С (c 1,0, хлороформ).

B-5050 (A, В, С, 3 Еи Р), где ки

R имеют значения, приведенные в таблЛ.

Й р и м е р 2. Получение пропионата соединения общей формулы 1

Раствор 120 вес.ч. соединения общей формулы 2 в 480 об.ч. пиридина обрабатывают при перемешивании и охлаждении льдом 40 об.ч, пропионилхлорида.

Смесь перемешивают 20 мин при 0-5 С и оставляют на 2 час в холодильнике.

Затем смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют дважды этилацетатом, органический слой промывают последовательно водой, 1Ъ-ным бикарбонатом натрия, водой, сушат и упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в ацетоне и высаживают петролейным эфиром. Получают

108 вес.ч. порошкообразного продукта, его перекристаллиэовывают из смеси ацетона и н -гексана (А3 ) -61,4

23 O (с * 1, хлороформ); -68,8о (с .=1, этиловый спирт) .

Аналогично получают соединения общей формулы 1 со значениями радикалов

R u R приведенными в табл.2.

Так же получают соединения общей формулы 1 со значениями радикалов И, R R и В приведенными в.табл.3.

2 3

608480

Таблица 3

-62,5 о

-62,7 о

-65,8

СН3 С0

С Н СО

С2ЕЕ СО

Н изо-С Н СО изо-С Н CO изо-С Н СО

Н о

-63,1 о

-61,2 о

-60, 8 изо-С H CO изо-С Н, СО

СН CO

С Н СО

С2НЗСО

СН,СО

С Н СО с н со водой, высушивают и упаривают. Оста20 ток растворяют в этилацетате и высаживают гексаном. Получают 4,5 вес.ч. порошкообразного продукта,(d-1 -92,2

23 о (с = 1, хлороформ) .

Так же, используя соответствующее ацилирующее средство, получают соединения общей формулы 1, приведенные в табл.4.

Аналогично получают соединения общей формулы 2 со значениями радикалов

30 В1 Ы4 В2и В3 ° приведЕНН в табл.5.

Таблица 4

В 2 (+3 j) (c < 1, хлороформ) "87,0

-90,9 о

-89,2

С Н СО н- С3 Е17СО изо-С Н СО

Н чи

Таблица 5

«91, 3

-84,3 изо-СФН9СО изо С Н CO

С2 Н СО

С, Н,СО

Н3

С,Н,СО

С Н СО

СН,СО

CH СО

-93,5 о

-90,6 (хлороформ) С НЕСО

СНСО

С2 Н СО

С НСО

Пример 4. Получение сукцинилпрОнзводного соединения общей форму1 (Й - Н, В2= сукцинил) °

A. К раствору 0,5 вес.ч. соединения общей формулы 2 в ацетоне добавляют при перемешивании 0,175 вес.ч. ангидрида янтарной кислоты, смесь перемешивают 5 час при комнатной темпе- бО ратуре и упаринают в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, высушивают, упаривают и оставляют кристаллизоваться. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и эфиром» Получают

С Н Со

С,Н,СО

СНЗСО

С2Н3 СО

СО

С Н,СО

СНСО

Пример 3. Получение ацетата соединения общей формулы 1 (R< "- Н, В СН СО).

Раствор 5 вес.ч. соединения общей формулы 2 в ацетоне обрабатывают при перемешивании и охлаждении льдом 2об.ч уксусного ангидрида. Смесь выдерживают 17 час в холодильнике и выливают в раствор 500 об.ч. ЗВ-ного бикарбоната натрия и 300 об.ч. холодной воды. Доводят рН до 7,5, экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают (с(. 3{са1, этиловый спирт) о

0,375 вес.ч. продукта, faL) > (с 1,0 хлороформ).

Б. К раствору 0,9 вес.ч. -соединения общей формулы 2 в пиридине при охлаждении льдом добавляют 0,4 вес.ч. янтарного ангидрида. Смесь выдерживают

16 час при комнатной температуре, разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в смеси этилацетата с хло роформом (1г1) и высаживают из раствора гексаном. Получают 0,704 вес.ч.

608480 порошкообразного продукта,(aL3 -81,7 (с 1 хлороформ), Пример 5. Получение диацетилпроизводного соединения общей формулы

1 (В = В,= СН,СО) ° л 5

Та блица 6 о

-92,0 о

-74, 9

Кротонат н-Бутират

Таблица 7 (с 1,0 хлорофсрм) С,Н,СО

СН,СО

Ацетат изо-С4Н СО изо-C4Н CO

-83,7

О изо-С, Н, СО изо-С, Н, СО

СНСО

СнзСО

Пропионат

-70,7 изо-С4Н СО изо-С4Н СЮ изо-С Н, СО

С Н СО

СО

С 3

С Н СО

Аце тат

Пропионат .

Ацетат

Пропионат о

-81,5

-86, 9О. (R = C H C0, В = Н) и УксУсного анги45 дрйда, (d, j -82,8 (c * 1, хлороформ) .

Пример 8. Получение ацетилтетрагидропроизводного соединения общей формулы 1 (В„ Н, В СН СО, С 13 ОН)

К раствору 0,2 вес.ч. тетрагидро50 производного соединения общей формулы

2 в ацетоне прибавляют при 0 С 0,1 об.ч. о уксусного ангидрида, смесь выдерживают 18 час при 0 С и выливают ее в ледяную воду. Ловодят рН до 8,0 раствором бикарбоната и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и упаривают, Остаток зати.рают в гексане, получают 0,161 вес.ч. продукта в виде порошка, АЗ -68,2 .

23 о (с 1, этиловый спирт).

Аналогично получают пропионилтетрагидропроизводного соединения общей формулы 1 со следующими значениями радикалов: В„Н, В =С>Н СО, R* СН СО, В =изо-С4Н9СО С 13-ОН, Ю3 1> -76,2 (с 1, этиловый спирт).

К раствору 5 вес.ч. соединения общей формулы 2 в пиридине прикапывают при перемешивании 5 об.ч. уксусного ангидрида. Смесь выдерживают 15 час и выливают в ледяную воду. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают его водой, объединяют промывные воды с маточным раствором и экстрагируют этилПример б. Получение ацетилпропионилпроизводного соединения общей формулы 1 (В =СН СО, В = С Н>СО).

К раствору 6,0 вес.ч. соединения общей формулы 1 (В„* Н, В =С Н СО) .в пиридине прибавляют 1,5 об.ч. Уксусного ангидрида и смесь оставляют на

14 час при комнатной температуре. Затем смесь выливают в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, объединяют маточный раствор с промывными водами и экстрагируют этилацетатом. Осадок присоединяют к экстракту, упаривают в вакууме, а остаток затирают в гексане. Получают

5,45 вес.ч. порошкообразного продукта, АЗ р -82,3 о(с = 1, хлороформ).

Пример 7. Получение пропионилацетилпроизводного соединения общей формулы 1 (В - С Н СО, R-CH СО), 1 указанное соедйнение получают аналогично примеру б из пропионилпроизводного соединения общей формулы 1 ацетатом. Экстракт промывают водой, 2 .н. раствором бикарбоната натрия, водой, высушивают и упаривают. Ранее полученный осадок растворяют в хлористом метилене, высушивают и упаривают.

Объединяют оба концентрата и перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена с гексаном. Получают 4,65 вес.ч, продукта, т.пл. 127-132 С,(A3 . -84,9 (с . 1,0, хлороформ).

Аналогично получают соединения общей формулы 1 со значениями радикалов

В, R« R> и В, приведенными в табл.б и 7. о

-77,4 (этиловый спирт) о

-83, 2 (этиловый спирт) 608480

СН3 СНУ СНО СН1 Иго Ф} I

СН, 3-10 0

ОР.

0 ОН

СН3 СН3

ОМ3 (13) Н0

Зо

СН3

Формула изобретения

Составитель Б.Чернов

Редактор О.Кузнецова Техред А.Богдан Корректор И Гоксич

Заказ 2675/21 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. . 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 9. Получение дипропконилтетрагидронроизводиого соединения общей фоРмУлы 1 .(R< С Н4СО, R = ОН, С 13 = ОСОС,Н,) .

Раствор 5 вес.ч. тетрагидропроизводного соединения общей формулы 2 в пиридине обрабатывают 2 об.ч. пропионилхлорида при 0 С. Смесь выдерживают

2 час, выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Экстракт про мывают последовательно водой, 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия, водой, высушивают и упаривают. Остаток затирают в гексане, получают 3 вес.ч. продукта в виде порошка, (р(.) 1 -53,5

23 р (с 1, хлороформ) ..

Аналогично получают ди- 4 -бутирилтетрагидрапроизводное соединениЯ,общей Формулы 1 (Б„= н-С4Н СО, В =OH, С 13 = ОСОС Н,-н), (А)Я -52,9 р{с 1, хлороформ).

Пример 10. Получение триацетилтетрагидрапраизводного соединения общей формулы 1 (B=B=CH C0 С 13

=0COCHз).

К раствору 8 вес.ч. тетрагидропраизводнога соединения общей формулы 2 в пиридине прибавляют 15 об.ч. уксусного анГидрида и смесь оставляют на

15 час. Затем смесь выливают в ледяную воду экстрагируют этилацетатом, а экстракт обрабатывают обычным образом и упаривают. К остатку приливают смесь хлористого метилена и гексана, получают 4,2 вес.ч. триацетата. Нз маточника дополнительно выделяют 2,5 вес.ч. продукта, т.пл. 110-113 С (разложение) (ср 1 в -76,3 (с -1, хлороФорм).

Аналогично синтезируют трипропианилтетрагидропрои зводное соединения общей формулы 1 (B„=B=-СдН СО, С 13 =

*ОСОС Н ) g }.с(.3 1 -70,1 (c = 1, хлороформ) .

Способ получения эфиров антибиотика ряда маридомицина общей формулы 1

О СНЗ где В вЂ” ацетил- или пропионилра10 дикал;

2„и В независима друг от друга означают водород или ацилрадикал, содержащий 2-7 атомов углерода;

В - ацетил-, пропионил- или изоl5 валерилрадикал, или их 10,11,12 13-тетрагидропроизводных,. содержащих дополнительную гидроксильную группу при С 13, которая образуется s результате восстановительного раскрытия оксиранового.кзльца, причем гидроксильная группа при

С 13 может содержать ацильный радикал с 2-7 атомами углерода, о т л ич а ю шийся тем, что соединение

25 общей формулы 2

СН, СНЗСНО Н0, Й СБ3

35 СН1 где В и B имеет указанные значения, или его 10,11"12,13-тетрагидропраизводное, которое содержит дополнитель40 ную гидраксильную группу при С 13, подвергают ацилированню галоидангидридом или ангидридам карбоновых кислот, содержащих 2-7 атомов углерода, в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта обычным способом.

Приоритеты по признакам:

02.07.70 Способ получения эфиров маридамицина общей формулы 1 ;

01.12.70 Способ получения эфиров

0 10,11,12, 13-тетрагидропроизводных маридомицина общей формулы 1 .