Способ получения проивзодных пенициллановой кислоты или их солей

Способ получения проивзодных пенициллановой кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Сецнвпистииескик

Республик (!!) 6094бв (6l ) Дополнительный к патенту,— (22) Заявлено 2901,74 (21) 2001979/04 (23) Приоритет — (32) 14.12.73 (5!) М. ХЛ.

С 07 D 499/10

РА 61 К 31/43

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открнтий (8) ) 424891 (ЗЗ) США (5З) УДХ

547. 07 (088. 8) (43) Опубликовано 300578,Бюллетень Уй 20 (45) Дата опубликования описания 080878 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнес Сейичи Хаманака (Канада) и Джон Герритт Стэм (США) (1

I

Иностранная фирма Пфайэер Инк. (США) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Аи-СИСОИН СН

I сн

СОСНИН Х

СООН

Н (т1 15

Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллановой кислоты, обладающих ценными терапевтическими свойствами, который основан на известной реакции нуклео- 5 фильного присоединения аминов к имидоэфирам t1J и позволяет получать соединения с лучшими свойствами, чем известные ранее структурные аналоги (2)

Цель изобретения — получение но- 10 вых соединений общей Формулы где A — фенил, 4-оксифенил, . 2-тиенил и 3-тиенил;

R — водород, метил или этил; водород или алкил с 1-3 атомами углерода; группа формулы

4(, Н с,н с н с н сн с, с(он)с

NH NH NH NH z где Н вЂ” нафтил, фенил, бенэил или фенил, одноэамещенный галогеном, метил-, меток си-, ацетйл-, диметиламино-, амидино-, Фенил-, циан-, трифторметил-, амино-, окси-, алканоиламиногруппой, содержащей 2- 5 атомов углерода; метилтио-, нитро-, кар- . боэтокси-, карбоксамидо-, метилсульфонил-, сульфамоил-, и -метилсульфамоил- или N,N =диметилсульфа-. моилгруппа; фенил двуэамещенный окси-, алкоксигруппой, содержащей 25 атомов углерода, метилтио-, ацеток" си-, метилсульфонил-, трифторметил-, N,N --диметилсульфамоил-, циан-, карбэтокси- или аллилоксигруппой или галогеном; фенил, тризамещенный галогеном или метоксигруппой бензил, замещенный хлором, фтором, окси-, дихврр-, метил- или трифторметилгруппой;

R — фурил, дибром-2-фурил, тиениЛ, тенил, тиаэолил, 2-бензоксазолил, 2-бенэо- Г -пирон, 2-бенэотиаэолил, 2-бензотиенил или 2-бенэотиенил, замещенный фтором, хлором или бромом

2,3-дигидро-1,4-тиазинил. бензофурил или тиенил, одно- или двуэамещенный бромом, хлором, метокси-, метил-, сульфамоилгруппой формулы Нт Нв N ЭО где R u RII — водород или алкил, со609468 держащий 1-3 атома углерода, или тиазолил, однозамещенный метилом, изотиазолил, оксазолил или изоксазодил;

R1»- пиридил, пиримидил, пиридазинил, пираэинил, бенэимидаэолил, пир- 5 рил, 2-пирролинил, пиколил или пиридил, замещенный фтором, хлором, бромом; 2,б-дихлоргруцпа или пиридил-1-окись;, М,о-алкилтио-, алкилсульфинил-, алкилсульфонилгруппа, везде алкил содержит 1-3 атома углерода, фенилтио-, бензилтиогруппа или .фенилтиогруппа, замещенная метил- или метоксигруппой, хлором или бромом; алкоксигруппа, содержащая 1-3.атома углерода, фенок"

15 си- или феноксигруппа, замещенная хлором, 3,5-дихлором, 3,4-дихлором; фтор, хлор, окси-, амино- или аминогруппа, замещенная алканоилгруппой

20 содержащей 2-4 атома углерода, алкилом, содержащим 1-3 атома углерода, бензоил бензолсульфонил или бензоил, замещенным хлором или 3,4-дихлором;

2-теноил, фенил или фенил, замещенный хлором или 3,4 дихлором;

25 R«- водород или алкил, содержащий

1-3} атома углерода р

1-3 атома углерода; или их солей. 30

Производные пенициллановой кислоты общей формулы (1) получают путем взаимодействия соединения общей формулы

А -СНСОИН 5 СН

5 а .ИН 3

СОСНКНЯ

Ц где А, Й, 3< имеют укаэанные.значения, с соединением общей формулы

3 % -Х (Ш», где Й„ - низший алкил„. w — - кислород или сера; 45 имеет указанные значения, в среде инертного органического раст ворителя (предпочтительно в среде безводного апротонного растворителя} или без растворителя при комнатной температуре. Для избежания побочных реакций рекомендуется охлаждать реагенты перед их смешением.

Строение полученных соединений подтверждено данными спектров НМР.

EI р и м е р 1. б- (Э-2-фенил-2- (И-метил-3, 4-дихлорбен эимидоил} -аминоацетамидо}-ацетамидо) -пенициллановая кислота.

К раствору 7,6 г б- (2-фенил-2†(аминоацетамидо»-ацетамидо)-пеницил"

60 лановой кислоты в 70 мл диметклформамида (ДМФА) прибавляют 4,17 г этил;

-3,4-дихлор- Я -метилбензимидата в

10 мл ДМФА. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и разбавляг 65 ют 1 л ° хлороформа. Осадок отфильтровывают, фнльтрат прибавляют к 1 л гек сана, осадок отфильтровывают, сушат и растворяют в смеси 50 мл хлористого метилена и 2,0 r триэтиламина. Смесь упаривают досуха, растворяют в 25 мл

ДМФА и обрабатывают смесью 400 мл хлороформа и 600 мл гексана. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и растворяют в хлористом метилене.

После фильтрования и сушки получают

1,76 г (22%) целевого продукта.

Пример 2. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединений соответствующих иминоэфиров и Э -б- 12-фенил-2-(иминоалканоиламино) -ацетамидо} -пенициллановых кислот получают соединения общей формулы Q), где AI — С Н, g-1 „- Н, Х вЂ” С(К.) =NH . В табл. 1 приведены И н выход полученных соединений °

Пример 3. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных реагентов соответствующих соединений формулы (И) и (III ) получают соединения общей формулы (I) где A!" — С6Н, СНН = А, Х " С()" ЙН .

В .табл. 2 приведены R и А, Пример 4. Аналогично примеру 1 с применением в качестве исходных реагентов соответствующих иминоэфиров формулы (9)

-(арил-2-(аминоацетамидо) -ацетамидо)-пенициллановой кислоты. получают производные общей формулы (Z) где Х вЂ” С Rz . В табл. 3 приведены А1, R, R<, Rz, Rq.

Пример 5. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединений соответствующих иминоэфиров и Э -6-(2-арил-2-(аминоалканоиламино) -ацетамидо1-пенициллановых кислот йолучены производные общей формулы (1), где Х вЂ” Я С=НИ. В табл. 4 приведены значения радикалов.

Пример б. Натриевая соль (3-амино-4-оксибенэимидоиламиноацетамидо) -ацетамидо.)-пенициллановой кислоты.

К суспензии 2,4 г 6-(I) -2-фенил-2†(аминоацетамидо)-ацетамидо)-пенициллановой кислоты и в 50 мл ДМФА прибавляют 1,6 г этнл-3-íèòðà-4-окснбенэимидата в 50 мл ДМФА, 0,9 мл триэтиламина смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч, затем фильтруют и филь. рат прибавляют по каплям к 800 мл эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и растирают с хлороформом. Получают 1,7 r б-1Э-2-фения-2-(3-нитро-4-оксибенэимидоиламинО ацетамидо)-ацетамидо}-пеницилландвой кислоты

К 110 мг бикарбоната натрия в

30 мл воды прибавляют 1,4 г полученно

609468

Пример 9. При применении соответствующих исходных материалов аналогично примеру 8 получают пенициллины или их натриевые соли общей формулы (X), где At — С Н, %— — 11 . — Н, Х - С(II ) МЙ . В табл. 5 приведены Й, М и выход полученных кислот или их натриевых солей.

Пример 10. б- (Э-2-фенил-2(2-тенимидоил) -аминопропионамидо -ацетамидопенициллановая кислота.

Смесь 4,2 г 6-(З-2-фенил-2-(2-аминопропионамидо)-ацетамидо1-пенициллановой кислоты и 1,41 г метил-2-тенимидата в 15 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре

2 ч, затем прибавляют триэтиламин (2,4 мл). Смесь медленно при перемешивании прибавляют к 150 мл хлороформа. Твердые вещества отфильтровывают, фильтрат разбавляют равным объемом гексана. Продукт отфильтровывают, промывают последовательно, смесью хлористого метилена с гексаном, хлористым метиленом, эфиром и

55 кислоты, а затем 1,4 r 10%-ного палладия на угле. Смесь встряхивают в атмосфере водорода при комнатной температуре и давлении 3500 н/м2 до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат лиофилизуют. Получают 650 мг целе- вой натриевой соли. Пример 7. При применении в качестве исходных материалов соответствующих иминоэфиров и б-(D -2-фенил-2-(аминоалканоилацетамидо)-ацетамиI0

pol -пенициллановой кислоты аналогично примеру 6 получают соединения общей формулы (I), где А CeHs

М вЂ” и, — H, а Х- tt — Н2МС Н4С(.= NH) или м- Hit! C Н С (ЙМ) .

Пример 8. Натриевая соль

6-(В-2-фенил-2-(3-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты.

К 740 мг этил-3-тенимидата в 7 мл

ДЧФА прибавляют 1,6 г натриевой соли б- (2 -2-фенил-2-(аминоацетамидо) -ацетамидо1 -пенициллановой кислоты, перемешивают при комнатной температуре

1 ч, затем. дополнительно прибавляют

214 мг производного пенициллаиовой кислоты и перемешивают еще 2-3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат прибавляют при перемешивании по каплям к 75 мл эфира. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают 2,1 г целевой соли.

Свободную кислоту выделяют, прибав.— ляя осторожно разбавленную соляную кислоту к охлажденному водному раство- б ру натриевой соли до рН 6. Осадок, представляющий собой амфиоиную форму продукта, отфильтровываю и сушат в вакууме. сушат в вакууме. Получают 1,62 r целевой кислоты.

П р и м .е р 11. Аналогично примеру 10 при использовании соответствующих . реагентов получают пенициллины общей формулы (1), где 3, -Н, Х вЂ” ЯвС ЙН . В табл. б приведены

At, Пример 12. б- Э-2-фенил-2- (2-(3-пиридоимидоил) -аминопропионамидо) -ацетамидо)-пенициллановая кислота.

К раствору 4,20 г б- (D -2-фенил

-2- (2-аминопропионамидо)-ацетамидо) -пенициллановой кислоты в 15 мл

ДЕФА прибавляют 2,2 г метил-3-пиридоимидата, перемешивают 2,5 ч и прибавляют триэтиламин (2,4 мл), за тем смесь прибавляют при перемешивании к 150 мл хлороформа, фильтру. ют, фильтрат прибавляют к равному объему гексана, образовавшийся осадфк отфильтровывают, промывают смесью хлористого метилена с гексаном, хло ристым метиленом и эфиром и сушат в вакууме.

Пример 13. б- ) D -2-фенил-2 — ((4-пиридоимидоил)-аминопропионамидо)-ацетамидо1-пенициллановую кисло ту получают аналогично примеру 12 с использованием соответствующих исходных материалов.

Пример 14. 6-(Ъ-2-фенил-2— (4- пиридоимидоил амин оацетамидо)—

-ацетамидо1 -пенициллановая кислота.

К охлаждаемой смеси 1.14,3 г 6-(Э-2-фенил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо) -пенициллановой кислоты и

200 мл ДИФА прибавляют 42,16 г метил-4-пиридоимидоилимидата, перемешивают на холоду 15 мин, затем нагре вают до комнатной температуры, перемешивают 1 ч 45 мин, прибавляют триэтиламин (48,5 r), перемешивают

10 мин и раствор по каплям прибавля" ют к 4 л хлороформа. Осадившиеся твердые вещества удаляют, фильтрат прибавляют к б л гексана, образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают, последовательно промывают хлороформом и эфиром и сушат при пониженном давлении. Получают 61 r целевого продукта.

Для дальнейшей очистки продукта его растворяют в 200 мл ДИФА, содер-. жащего 12,1 г триэтиламина, смесь фильтруют, фильтрат прибавляют по каплям к 2 л хлороформа. Небольшое количество твердых веществ удаляют фильтрованием и хлороформные диметил," формамидные фильтраты прибавляют к

6 л гексана. Продукт отфильтровывают, сушат и растворяют в 200 мл ДМФА.

Полученный раствор прибавляют к 2,5 л хлорОФорма и осадившийся продукт отфильтровывают, растирают с тремя порциями хлористого метнлена по

500 мл и сушат. Выход 36,2 г.

609468

Пример 15. Аналогично примеру 14,используя подходящие исходные материалы, получают соединения общей формулы (Х), где А - С И, Я, -H, % — М ) С = Ин . В табл. 7 приведены

Йф о

Пример 16. Аналогично примеру 1, используя в качестве исходных материалов соответствующие иминоэфиры и б-1))-2-арил-2-(аминоалкайоиламино)-ацетамидо -пенициллановые кислоты, получают соединения общей формулы (Х), где М„- И, Х вЂ” %9С НН 10

В табл.. 8 приведены Ае, М

Пример 17. б- (-2-фенил-2-(-метоксиацетамидоиламиноацетамидо)-ацетамидо)-пеницилланоная кисло" та. 16

Смесь 6- (3 -2-фенил-2- {аминоацетамидо) -ацетамидо) -пенициллановой кислоты, 845 мг этилметоксиацеттиоимидата (н форме хлоргидрата) и

1,4 г триэтиламина н 40 мл АРИФА перемешивают при комнатной температуре

4 ч. Смесь фильтруют и фильтрат прибавляют к 1 л эфира. Осадиншийся продукт отфильтровывают, промывают аце- . тоном, хлороформом и сушат н вакууме.

Получают 1,5 r целевого продукта.

Пример 18. Заменяя иминоэфиры или тиоэфиры этилметоксиацеттиоимидатом и используя б- P D -2-4>енил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо) — )О

-пеницилланоную кислоту, аналогично примеру 9 получают соединения общей формулы (1), где At †. Сьй

Н, Х вЂ” C(,=HH)CH -p„. B табл. 9 приведены З„и нйход полученн ых продуктов .

Пример 19. 6-(2-2 фенил

-2- (аминоацетамидоиламиноацетамидо)—

-ацетамидо(-пенициллановая кислота.

2,5 г б- (2 -2-фенил-2-(бензилоксикарбониламиноацетамидоиламиноацетамидо)-ацетамидо) — пенициллановой кислоты и 2,5 г 10%-ного палладия на угле в 90 мл водного метанола встряхивают в:, атмосфере водорода пр4 начальном давлений 2800 н/м . Через

45 мин, реакция завершается и смесь фильтруют сквозь суперцель. Фильтрат концентрируют при пониженном давленин до удаления метанола, рН остатка цоводят до 5, раствор подвергают 80 лиофильной сушке и получают 1,1 г целе ного продукта.

Аналогично при использовании в качестве исходного материала соответствующего бензклоксикарбонильного производного получают б- j 3-2-фенил-2-(глициламиноацетамидоиламиноацетнмидо)-ацетамидо -пенициллановую кислоту, выход 903.

П р и и е р 20. Аналогично приме- 60 ру 17 при использовании соответствуюнцих исходных материалов получают пеиицилланы общей формулы (1), где %8

Н, Х - С(= МН )СНР о. В табл. 10 приведены Д

Пример 21. 6- (Э -2-фенил- 2†(2-окси-2-фенилацетимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо -пенициллановая кислота.

1,08 г хлоргидрата этил-2-окси-2-фенилацетамида,. 2,03 г 6-()3 -2-фенил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо)—

-пенициллановой кислоты и 1,4 мл триэтиламина в 25 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Смесь фильтруют и.фильтрат выливают в 300 мп эфира. Осадок промывают последовательно эфиром, ацетоном, хлористым метиденом и сушат в вакууме. Получают

2„3 r целевого продукта.

Пример 22. 6-(Э -2-фенил-2— — (2-окси-a+- бутироимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо1-пеницилланоную кислоту получают аналогично примеру 21, выход 80%.

П р и и е р 23. Аналогично примеру 21, используя соответствующие исходные материалы, получают ссединения общей формулц (1), где ߄— Н, Х—

-С(= NH)C(GH)R„„R В табл. 11 при Я 2

Пример 24. Натриевая соль б-(Э -2-фенил-2- { 2-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо)-пенициллановой кислоты.

К раствору 1,0 г 6-(2 -2-фенил-2— {2-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо) -пеницилланоной кислоты в 7 мл диоксана в 40 мл воды, охлажденной до 10 С, прибавляют раствор 160 мг бикарбоната натрия в 10 мл воды. Раствор перемешивают 10 мин, диализуют

30 мин, фильтрат лиофильно сушат.

Образовавшийся твердый продукт переводят н состояние шлама в хлороформе, отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход 880 г.

Аналогично при использовании подходящего основания, получают калиевую, кальциевую, магниевую и другие.фар-. мацевтически приемлемые соли 6- t 1)—

-2-фенил-2-(2-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо))-пеницилланоная кислота.

Пример 25. Триэтиламмониевая соль б- (3 -2-фенил-2- {3-амидонопро пионамидо) — ацетамидо -пеницилланоной кислоты.

1,7 r б-f3-2-фенил-2-(3-амидинопропионамидо)-ацетамидо.)-.пеницилланоной кислоты в 20 мл воды обрабатывают 0,5 мл триэтиламина, перемешивают

5 мин, отфильтровывают небольшое количество нерастворимых нещестн и фильтрат лиофильно сушат.

Пример 26. Натриеная соль б- ) З -2-фенил-2- (4-пиридоимидоиламиноацетамидо) -ацетамидо=)-пенициллановой кислоты.

K раствору 520 мг бикарбоната натрия в 100 мл воды при 10ОС прибавля+

609468

14 снэ

Сь Н

То же

Н

Н з и сн

Н сн сн сн

Н сн

Н с Н

Н сн сн сн

CH сн

Н Н

Сгнк сн

СН с н

CH сн снэ

СН СН, Н сн

СН

Н-С Н

Н

4-НОсь Н4

То же

Н

Н

Н сн снд сн, CH

Н снэ м NCC Н

П НОС Н сн снд

Н

Н с н

„сн

СН

В

СНЭ

2-С Н 5

То же

Н

Н чо СЭН7

Таблица 3

П- CH СОС Н м СН СОС H. ь Ф м-СН СОС H

М" (СН 7г ИС Н и (СН) NC H

Il-С Н м-Сь Н м NCC Н

М NCC Н

o- HOC Н

П-НОС Н4

fl Нось Н4 э ь 4

П-СНЭCONHC Н4 ь

П-С М5СОМНС Н

Ь 4 и СНЬЗСьН4

СН 50 С Н

М-Н NSO С Н

П-СНЬИН50 С Н4 м- (СНз)г N st ь Н4

- СНЭСОС Н4 м-СН СОС Н

М СН СОСь Н4

П- (Сиз г МС6Н4 й-С Н

П- СH СОNНСьН,, П- СН 3 50г Сь Н4, м Нг К 50г Сь Н4

П- CH СОС Н

Д-СНЭСОС Н

609468

16

НРойопжение таблицы 3.

rr-(СН ) NC Н

6 4 м С н м NCC Н о-нос н

СН 5С

Э б 4 м- Н N5C! С Н п-СНЭнн5о,с Н б 4

П- С Н CONHC Н б 4 м-(CÍ i NC Н

6 4

И-С Н4

П-СНЗСОС Н4

П-СН CONHC Н

3 6 4 сн сн, 3

«! 1»

3 сн, н"с н7 н н н сн, с н

С Н5 н сн, 3-С4Н 5

То же снв н

СНЭ сн, н сн3

1»

3 н н м-сн,sc н б 4 м (сн, нс н сн сн, сн сн, з сн сн, СНЭ п-нос н

С"35C6H4 м-йссб Н й-СН350 С Н4

2 б 4 м-Н N5O С Н

2 6 4 с н н-с н н сн н сн с н с н

М- Н НЬО Сб Н4

I I»

H м-Сн 5С Н та блица

3,5- С62Сб" ç

3,5-F С Нз

3 н

C Н, н-с,н, н сн

То же

F -5-С(С Н з! 1» сн н

3,5-СС С Н

3- NC -5-3! C Н

6 Э

3, 5-(СН 35)лС Н сн н

СН3 сн

° !

СНЭСН э а н сн

3, 5- В Сб Н Э н

СНЭ сн3

3-CH 5-4-сн Ос н

Э 3 6 3

3,5- СВ СбНЭ

3,4-С! С Н в 7

ego-с н у н н н н

1 1»

609468

18

Продолжение табли

СН СН

3, 5-(С" з)2С Н

3,5-cezc,и, 3!4.. Р2СЬН3

3,4-(сй О) с н

3- NC-5-Ь!" с н ь э

3-СЕ-4-В С Н

Ь 3

3-СЕ-4-В С и

Ь 3

3,5-(СН35) Сьй

2- F -5-СЕС Н

Ь 3

3,5-В С Н

2 6

3,5- ЬГ2Сь Н

3-СН 5 -4-CH Oc H

3 3 ь 3

4- НОС Н4

То же

Н

Н

СН

Ся Нк

СНЭ сн

CH

СН3 сн сн

ССННЭ

Н сснн сн сн

СН СН

СН СН2

СН СН, 3

СН9

Н сн сн

3,5-СЕ С Н

2 Ь 3

2-С4 Н3 5

То же

СН>

3,4- Г2Сьи3

3,5-СЕ,С,Н, 3-(CH3) Н5О -+-СЕС Н

3 2 Ь 3

3,5-(ро С Н О) С НЭ

СН

Н

НЭ сн

2- F -5-СЕС Н ь Э

3, 5-ЕС Нэ Ь)2 Сьй

CH сн

Н-С Н сн

3 сн

СН3

3,4-(СИЗО)2СЬНЭ

3 5- (СР )2С Н3

3, 5- (С2НЭ 02С ) Сьи 3

С2Н

СН,СН2 сн сн

3 сн

3-С, Н

То же

3,5-(С2Н302С)2С Н3 сн

3- иС -5-В! С H

6 3

3- МС -5-Э! С Н

Н сн

Н сн

3,5- Р2СьН3 сн

Э с н

3 сн с н

Н

СН СН сн сн

Н

3-4-(СН о) С н

3,4-ММ,Е) С 33, 2- CC -6-f С Н ь

3 5 1(С Н )2 N SOZ a (:*33 3

609468

20

Таблнца5

Выход, В м Выход, В

-Фурил

5-Изотиаэолил

4-(1,2,3-тиадиаэолил)

5-Бром-2-фурил.57

4-Иэотиаэолил

5-Бром-3-тиенил

То же

То же

1 1

1 В

56

5-Бром-2тиенил

Ф t

5-Метил-2-тиеиил

° °

76

1 В

84 е е» ! 1

74

I В

° В

85 е е

1 °

91

«ЕВ»

88 н н

61

В В

В I

79

36 н

47 н

То же

Na

77

То же

I °

68

73

5-Хлор-4-диэтилсульфамоил-2-тиенил

4-Бром-2-тиенил

° I

69 е е

I !

69

° °

Таблица 6 с н

То же

I В

I I

I 1»

° 1»

1 1

4-ЯОсв Н.в

То же

° 1.В Ф

° I

1»

1 1

I В сн сн сн сн

4- (2-метил-1, 3тиадизолил)

4- (3-метилиэоксазолил)

5-(3-метилиэотиаэолил)

4-Метил-2-тиенил

5-Хлор-2-тиенил

4-Метокси-2-тиенил

5-Бром-4-метокси-2-тиенил

4-Бром-5-метил-2-тиенил

2-Бензоксаэолил

3-(2,4-оксадиазолил)

4, 5-Дибром-2-фурил

4-Хлор-2-тиенил

4-Сульфамоил-2тиеиил

5-Хлор-4-этилсульфамонл-2-тиеиил

5 Хлор-4-cульфамоил-2-тиенил

О сн снэ сн э снз сн,сн, сн снзсн2

CH сн сн 3

СН3 сн, CH ЗCH2

5-Бром-3-фурил

5-Хлор-4-метил-2-тиенил

5-Хлор-4-метокси-2-тиенил

4,5-Дихлор-2-тиенил

5-Диэтилсульфамоил-2-тиенил

2-Бензофурил

4-Метокси-5-диэтилсульфамоил-2-тиенил2-Бенэотиофенил

6- (2-метилбенэофурил)

2-Метнлтненнл

Г

С NCH(. P БСН г н

2-Бенэотиазолнл н

2,-(5-хлорбензо-тиофенил)

2-(6-хлорбенэотиофенил)

2-(7-хлорбенэотнофенил)

2- (6-бромбенэотиофенил)

2-Бензотиофенил

4,5-Дибром-2-тиенил H 32

2-Фурнл

4,5-Днбром-2-тиенил

5-Бром-2-тиенил

5-Бром-3-фурил

2-Тненил

2-Фурил

5-Бром-4-метил-2-фурил

5-Хлор-4-метил-2-тиенил

2-Фурил

5-Бром-2-тиенил

2-Тненил

4-Метоксн-2-тиеннл

5-Хлор-4-сульфамоил-2-тненил

2-Тиенил

2-Тиенил

609468

4-Пиколил

4-Пиколил

2-Бенэимидазолил

4-HHpHQl

З-Пириди,1.

4-Бензимидаэолил

2-Фтор-4-пиридил

3 -Пиррил

2,6-Дихлор-4-пиридил

3-Пиридил- N-окись

CHçCHÿ сн сн, 1

1 Ф

4-НОС, H

То же

1 Ф

1 Ф сн

Ф 1 снэ

СНЭ сн

4-Пиридил- и -окись

° Ф

СНэCH2 сн сн

4-Пиколил

3-Пир.Фил

3-Пиридил

4-Пиридил

4-Пиридил- К -окись

2-Бензимидаэолил

2,6-Дихлор-4-пиридил

4-Пиридил

4-Пиридил- М -окись

2-Пираэинил

2-Пираэинил

4-Пиридил

2-Фтор-4-пиридил

2-Улор-4-пиридил

° °

C НЭS

То же

Н

Ф Ф

Э

° 1

Э сн сн, Э 2

° 1

3-С4,НЭ

То же

4-Пиридил

Ф 1

1 Ф

4-.Пиридил- К -окись

2-Бенэимидазолил

2-Бенэимидазолил

2-Пиррил

4-Пиколил

Ф Ф

1 Ф

Ф сн! Ф»

Э сН сн

2,6-Дихлор-4-пиридил

° 1

Э 2 сн сн

3-Пиридаэинил

2-Пиразинил

1 °

Продолжение таблицы 8.

609468

Т à d л и ц а 9

Внход, В

Выход, %

3, 4-СЕ, С,Н,О се

18

70

Е10

82

74

77

КН сн сонн

С Н COSH

И -CE Сб Н СОМН

3, 4-СЕ С Н CCNH

Сб Н 50 НН

И-СеС И NH

3,4-СЕ2C6 Н NH

Сб Нб СН О С NHCH2 СО ЭН

83

69

70

67

73

57

84 н-С Н, э

e.yo -C H 0 м-сес,н4 5

НСНSO н-С„Н,ИН

Сб нэ

То же

Н

Н

Снэ

Сн, СНэ

СН

Э 2

4 НОС Н4

То же

Н

CH

СН

СН

СН СН

СН СН

2-С Н 5

То же

СН

СН

СН

СН,СН

СНэ 6

ССН Нэ 5002

Сн 590

СНСН

<-Сн ОС Н S б 4 й-СН Сб Н 9 -cec H 9

И-В " Сб Н4 9

3, 5-С Ег Сб НЭО и-сес н, о с н сн осокин

Са НаССа

1СН СHCH=CCOHH

С2Н S

ЯН

СН СН СОМН

3, 5-СЕ, С, Н90

3,5-СР СбН О

СН 5 з м-В С, Н,,S м-СеС Н.,О о-СН Сб Н 5

С Н м-СН OCб Н 8 м-СЕсб Н О

СН 9 (СН2) CONH

М-С е С Н4СОНН б 4

СНэЭ а о-С Н О

СНэSO

И -СЕС, Н„

+-FC Н S б ф

tl-cecб н О

Сб Нб SO, NH

СНэо

Таблаиа10

609468

Е I сн сн

СН,СН 2

Н з-с4н, s

То ж9

«11

I Е

«11» с н

С Н ецио-С4 Н

С Н

Н

С НЭ

С Н, То же

Н и С Н с,н

1 1»

« Е 1 сн РО-С Нт

С Н с н

C Н сн

Н сн

С Н сн сн сн2

4-НОС6 Н4

То же

Н сн

° 1

CH

Н с н

С Н

CH сн сн

СНЭ

I Е н-С Нт

С Н5 сн сн сн сн

С Н, 1Е»

СН СН СН

СН с н

С Н с н

2-С4НЭ б

То же

Н

Ну

Н-Cçíò

I Е

Е 1 сн

Н сн

Н сн

Н сн, сн сн

СН,СН, СН СН

Продолжение таблицы 10 е-CHIC<Í СОМН

3, 5-С62 Сб Нэ СОИН

CHSS сн о

З,5-СЕ С,Н,S

3, 5-СВ2 Се НЭО те 7

СНЭО

СН СОЯ Н

С Н SO NH м-се с н4СОкн

5CHCHCH CONH

Та бли ца 11

609468

31 снэ сн, 3- 4Н35

То же

Н с дн

СНэ сн сн

Э 2

Формула изобретения

Способ получения производных пенициллановой кислоты общей Формулы

At -СНСОМН СН

Снэ I)

СОСНИ% Х

t 4

М где А - Фенил, 4-оксифенил, 2-тиенил или 3-тиенил;

R — - воДород, метил или этила к — водород или алкил, содер жащий 1-3 атома углерода;

Х вЂ” группа формулы

ВэС, ЯбС, 3 С, Н СН2С, R йн йн йн ttH

ы ЙН где М - нафтил, фенил, бензил или фенил, одноэамещенный галогеном, метил-, метокси-, ацетил-, диметиламино-, амидино-, фенил, циан-, трифторметил-, амино-, окси-, алканоиламиногруппой, содержащей 2-5 . атомов углерода; метилтио-, нитро-, карбоэтокси-, карбоксамидо-, метил сульфонил-, сульфамоил-, и -метилсульфамсил- или Й,N-диметилсульфамоиф группа; фенил, двузамещенный, окси-, алкоксигруппой, содержащей 2-5 атомов углерода, метилтио-, ацетокси-, ме-, тилсульфонил-, трифторметил-, М, Й

-диметилсульфамоил-, циан-, карбзтокси- или аллилоксигруппой или галогеном; фенил, тризамещенный галогеном или метоксигруппой; бензил, замещенный хлором, фтором, окси-, дихлор-, метил- или трифторметилгруппой

О6-фурил, дибром-2-ФУдилр тиенил, теиил, тиазолил, 2-бензоксаэолил.

2-бензо- Я -пирон, 2-бенэотиазолил, .2-ЬЕкзотиенил или 2-бенэотиенил, за мещенный Фтором, хлором или бромом;

2,3-дигидро-Х,4-тиазинил, бенэофурил или тиенил, одно- или двузамещенный

Продолжение таблицы 12 бромом, хлором, метоксиг метил-, сульфамоилгруппой формулы Я>RеgьQ где R> и Яз†водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или тиазолил, одноэамещенный метилом, иэотиазолил, оксазолил или иэоксаэолил;

R>- пиридил, пиримидил, пиридаэинил, пиразинил, бензимидаэолил, пиррил, 225 -пирролинил, пиколил или пиридил, эамеценный фтором, хлором, бромом, 2,6-дихлоргруппа, или пиридил-1-окись;

R4 — алкилтио-, алкилсульфинил-, алкилсульфонилгруппа, везде алкил содержит 1-3 атома углерода, фенилтио-, бенэилтиогруппа или фенилтиогруппа, эамещенная метил- или метоксигруппой, хлором или бромом; алкоксигруппа, содержащая 1-3 атома углерода; фенокси-или феноксигруппа, эамещенная хлором, 3,5-дихлором и 3,4-дихлором;. фтор, хлор, окси-, амино- или аминогруппа, эамещенная алканоилгруппой, 40 содержащей 2-4 атома углерода, алкилом, содержащим 1-3 атома углерода, бензоил, бенэолсульфонил или бензоил, замещенный хлором и 3,4-дихлором;

2-теноил, фенил или фенил, замещенный хлором или 3,4-дихлором;

Я.к в водород или алкил, содержащий

4 " 1-3 атома углерода;

Я вЂ” фенил или алкил, содержащий

1-3 атома углерода; или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы

А -снсОиН сн

КН СН, ! соснмир о (Я где А, Я и 14 имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию а соединением общей формулы 1э (в), где Я Э- низший алкил;