Способ получения производных азетидина
Иллюстрации
Реферат
GA ИСАНЙ"Е
ИЗОБРЕТЕИ ИЯ
Сююь Сююети4йи
Сецмаиигтичжииа
Республик ((I) 616487 (5I) М, Кл.
С О7 В гО5/Ов
С О7 3) 403/аг (Я) дополнительный к тенту(22) Занвлено 08, 02.74(21) >998094/23-о4 (23) Приоритет—
jЗ2) 09. 02,7 3
Госуларстаеииыll комитет
Coaeta Министров СССР, Ао аеаам изобретеии!1 и откры тий (3l) 6576/73 (3 ) Нидерланды (43) Опублнковано05,0678. Оюллетень №2 (45) Дата опубликования описания 110778 (63) УДK 547. 323.07 (088.8) Иностранцы
Ян Вервейден и Хонг Шенг Тан (Нидерланды) (72) Авторы мзвбретений
Иностранная Фирма Джист Брокейнз И. 6. (Нидерланды) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДИИХ АЭЕТИДИКА!! Я4 0 B!!
Г! л
+5
С ! ф
С
С г е В - группа
Си
l или < с
С
-сн — с с
СЗЦ
Изобретение относится к способу получения новых производных аэетидина, являющихся промежуточнычи веществами в синтезе производных цефалоспораИовой кислоты, обладающих биологической активностью, общей Формулы 1
9 (!
С
В -(.a-Cm-(-3(р, I (/
С вЂ” и !! о
Ж
I с g (R3
9, — ациламидогруппа И вЂ” ."руйпа од-ной иэ Формул 30 где р, рЕ и и - одинаковые или раэ личные, метил или этил, водород;лиг или 3; В з - аминогруппа общей Формулы
-НИ --а,i где В1 - водород или алкил,, содержащий менее 5 атомов углерода, . или В - груПпа общей Формулы - 88,гдЕ
Ъ
Рв -. водород, низиий алкнл, который может быть эамещеи одной или двумя фенильными группами возможно эамещенными нитрогруппой.
Известен синтез различных соедине" ний, в том числе некоторых азетндинов, получаемых на основе цефалоспорановой кислоты с помощью реакций окисления, ацилировання, силилирования .т др. (l .
Г 7 .Однако отсутствуют какие- либо дан" ные о получении соединений Формулы (Целью изобретения является расшире" ние ассортимента физиологически активных ""îåäèíåíèé и веществ, используемых для их получения. Предлагаемый способ заключается s том, что сулъфо.
610467
4 бидйОФ производное пвннцнллановой кис,йотй общей Формулы
9 ен, Ь
3(a- 4И- СН 4, I — м н- /
1Î где 9< имеет значения, приведейные s ше R - как R>, или группа 05((СН ) в подвергают вэаймодействию с кремнийсодержащим соединением общей формулы
)5
/. : НЗ) > Ву
С
О где 9> имеет значения,. приведенные, вы-. ше, в безводных условиях, в среде инертного растворителя прн 50-180 с.
Реакцию преимущественно проводят при 70-120 С в зависимости от температуры кипения применяемых растворите:лей.
Продолжительность реакции от 15мин. до ..12 ч» 30
Примераьпю исходных кремнийсодержа щих соединений являются )(-триметил-. силилсукцинимнд, 3-триметнлснлнл«1 5,5гриметнлгидантоин, йтриметилсилилфталнмид, )4 грнметилснлилгекса- 35 гидрофталимид, И -хриметилсилнл-3,3-.
-диметилглутаримнд, t4-триметилсилил-3-этил-3-метнлглутаримид и 3-трнметилоилил-5-этил-1-метил-S-фенил-2,4,6."риоксогексагидропиримиднн (3-триме 40 силсилнл-5-етил-1-метил-5-фенилмалонилмочевина) ..
Иолярное количество кремнийсодержа-. щего соединения зависит от значения
Р . Если В з - гндроксил, то применяют, такое количество кремннйсодержащего соединения, ..которое необходимо для си= лилирования кэрбоксильной группы пеницилланового сульфоксида перед раскрытием серусодержащего кольца. Если Р гидроксил, то на 1 моль пеницилланового сульфоксида применяют по крайней мере 3 моль кремнийсодержащего соединения илн до 50 моль на 1 моль сульфоксида.. Кремнийсодержащее соединение может даже играть роль растворителя, 56 в котором осуществляют реакцию.
Инертный органический растворитель предпочтительно должен содержать молекулы, которые не силилируются в условиях реакции. Обычно используют an- 60 ротониые полярные растворители.
Примерами подходящих растворителей являются гексаметилфосфотриамид, диметоксиэтан, 74,И-диэтилметилсупьфамид и метилнэобутилкетон.-Лучше брать в ка-, честве растворителя бенэол, толуол, ацетонитрнл, бенэоннтрнл, нитробензсл мI
8, 8, н,(4 -тетраметнлмочевнну, й-ацетилсукцинимнд, и -ацетнлфталимнд,З-ацетил-1 5,5-трнметнлгндантоин, диметилацетамид и днметилфармамид. Особенно предпочтнтельнымн являются последние шесть растворителей нли нх смеси.
Во время выделения и/или очистки снлильную группу снова удаляют из целевого азетидинового соединения в виде свободной кислоты илн ее соли ()(з гидрокснл илн группа -Ойз) ..
Производные азетиднна, полученные предлагаемым способом, выделяют иэ реакционной смеси обычнймн способами,например реакционную смесь упаривают дфсуха,,к остатку добавляют органнческив. растворнтель и проводят фракционное осаждение и/или крнсталлиэацню,нли ре" акционную смесь упа(кивают досуха и остаток хроматографнруют на силикагеле .
Если реакционная смесь, содержит пропронэводное азетидина в виде свободной кислоты, ее можно выделять .как таковую из реакционной смеси илн ее можно сначала превращать в ее соль.
Пример 1. К 400 г (4 коль) сукциннь ида и 9СО мл триэтнламнна в
2700 мл толуола добавляют 780 мл триметилхлорсилана в течение 2 ч при интенсивном перемешиэанин. После кипячения с обратным холодильником э течение
1 ч смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтро вывают, промывают 1 л толуола н 1 л петролейного эфира (40-60ОС) и обьеднненные фильтрат и промывные жидкости концентрируют примерно до 700 мл. l4 —гриметилснлилсукциннмид выделяют перегонкой под вакуумом. Выход 573 г (3,35 моль, илн 83,5%),т.кип.62ОС/0,3мт:
ПИР-спектр (четыреххлористый углерод), д 0 р 38 (a,9); 2,62 (5,4) .
ИК-спектр (четыреххлорнстый углерод), см з 1770, 1705, 1326, 1253, л,847 ° . о
Смесь 5,3 г бенэилпеницнллнн-s-.
--сульфоксида, 50 г -ацетнлсукциннми= да, 12,5 мл и -триметнлсилилсукциннмида и 35 мл: бенэола кипятят 16 ч с обратным холодильнико(л, реакционную смесь, содержащую 1-(1-трнметнлсилилокснкарбонил-2-метилпропен-2-нл)-3-фенилацетамндо-4-сукцинимидотиазети-. динон-,постепенно охлаждают до .комнатной температуры, разбавляют бенэолом {2СО мл) -, обесцве йюают углем и упарнвают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюнруя 5%-ным раствором уксусной кислоты в этилацетате. 4елевые фракции упаривают досуха, остаток растирают с днэтиловым эФиром и осадок хроматографнруют, получая 1-(1-карбоксн-2-метилпропен-2-нл) -3-фенилацетамндо-4-сукцинимидотназетндннон-2.
Ь ПИР-спектр,g ã1,85 (з,3),2,7 шнренный й, 4)> 3,65 (s 2); 4,71 (8, 1) i 5, 1 (ярко выраженные сигналы, 3) J 5i3 (%,3 е 5 гц, 3 а 8 гц, 1) j
7 25 (5) 1 7,75 (d(0 - 8 гц 0,8)
ИК-спектр (КВг), см :3330, 3090, 3062, 3030, 1770, 1718, 1680-1650, 1525,1495.
Смесь 25 r (71 ммоль) бензилпеннцнллнн-в-сульфоксида, 250 мл днметилацетамида и 75 мл (78,9 г,460 ммоль).
)(грнметилсилилсукцинимида перемешивают в течение 4 ч при l05 С. После упаривания под вакуумом остаток растВоряют в 250 мл этилацетата и бистро промывают 2х125 мл ацетатного буфера при рН 1,8.
Раствор высушивают над сульфатом магния, обрабатывают углем и после добавления 500 мл толуола концентрируют до небольшого объема. После растирания с диэтиловым -фиром и н-гексаном получают 15 г 1-(1-карбокси-2-метилпропен-2-ил) -3-Фенилацетамндо-4-сукцкнимидоаэетидинона-2 чистотой 70%, Выход чистого аэетидинона 10,5 г (24,3 ммоль, илк 34%).
1-(1-Карбокси-2-иетилпропен-2-ил)-3-фенклацетамидо-4-сукцинимидотиаэетндинон-2 обрабатывают раствором дкаэометана в диэтиловом эфире. После упаривания . реакционной смеси досуха остаток хроматографируют на колонке с силккагелем, элюируя смесью толуола н этилацетата (5:3 по объему), а затем только зтилацетатом.
Структура полученного 1-(1-иетокснк@рбонил-2-метнлпропен-2-нл)-3-Фенклацетамндо-4-сукцинимидотиоаэетидкнона-2 подтверждается данными масс-спектрометрии, ПМР- и ИК-спектроскопии.
ПМР-спектр, С: 1,87 (Э, 3); 2;81 (э 4) > 3,69 (з ); 3,76 (s, вмес-=:
5); 4,67 (слабо расширенный Ь, 1)
5,08 (центр ABq d„= 0,09, У. 1 гц), 5,15 (d,Ç 4,4 гц, вместе 3), -%,35
<(4, У а 4,4 гц.к 3 = 8,8 гц, 1) 17,3 к 7.,35 (д, вместе 6) .
ИК-сПектр (КВ ), см .: 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720. 1670-1650, 1520.
П р к м е р 2. Смесь 25,5 r I (70 ммоль) метнлового эфира бензклпе нкцнллкн-з-сульфокскда, 410 мп диме тклацетамида(56 мл (340 ммоль) И три метнлснлклсукцинимкда н 1„8 мп уксусной кислоты перемешивают в течение
3,5 ч прн 105 С. После охлаждения дф комнатной температуры реакционную. смесь выливают в холодную смесь 500ьй этнлацетата и 1500 мл воды.Органичес ккй слой определяют и эодный слой эк
4 страгируют 2 250 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом ма ния н обрабатывают углем. Раствор упа« ривают досуха н растирают с четырех;.,лористыю углеродом. Остаток отфильтровывают, промывают цнэтилош.(м эфиром и высушивают. Получают l-(1-метоксикарбонил-2-метилпропен-2-ил)-Э-фенилацетамидо-4-сукцннимидоаэетидинон-2.
Выход 19 г (42,7 ммоль, или 61%) .
П р н м е р 3. Смесь 2,25 г (5 ммоль) 1-(1-иетоксикарбонил-2-ме10 тилпропен-2-ил)-Э-фенилацетаиидо-4-сукциннмидотиоазетндинона-2, полученного, как в примере 2, н 1,4 мл (l0 ммоль} тризтиламина в 100 мл тетрагидрофурана перемешивают прн 65 С в течение 25 мин. Реакционную смесь упаривают, обрабатывают 25 мл этилацетата и снова упаривак(т. Пенистый остаток растворяют в 50 мл этилацета та, обрабатывают углем и концентрируют до небольшого объема. Целевой Продукт перекристаллиэовывавт прн охлаждении. Получают 1-((-иетоксикарбонил»
-2-иетнлпропенил)-3-фенилацетамицо-4-сукцннимидоаэетндинон-2.
Выход 1,25 г (2,9 ммоль, или 58%).
ПИР-спектр, Г: 2,11 (s, 3); 2,25 (а, Э) 2,71 (s, 4)i 3,69 (s,2)l
3,70 (S, 3); 5,00 (d,d li 3= 8 гц и (5 гц) у 5,25 (d, 1у 3 5 гц) у 6,76 (д(1> 3 8 гц); 7 3 (s, 5) .
30 ИК-спектр (КВг), см:. 3300, 3065, %030, «1775, «1725, 1665, 1385, 1365
1140. .П р Н . < е р 4. Смесь 500 мг (1,5 МмОЛЬ) бЕНЭИЛПЕНИцИЛЛИН-S-СуЛЬФоксида,,5 мл N -триметилсилнлсукцинимида, 500 мг й-ацетилсукциннмнда и
5 мл диметилформамида перемешивают гри 105 С s -.å÷åíèå 3,5 ч, Реакционную смесь упаривают под вакуумом и остаток растирают со смесью ацетона к толуола к неочищенный продукт выделяют фильтрованием.
Выход смеси, содержащей преимущест. венно сукцинимид н 1-(1-карбокси-246
-метилпропен-2-ил)-Э-феннлацетамндо-4-сукциннми1отиоазетвдинон-,2, 590 мг, Смесь 1 г бензилпенициллин-s-сульфоксида, 3 мл М-триметилсилилсукцинимида н 10 wt диметилацетамида нагрева60 ют прк перемешиванин при 105 С в течение 3,5 ч. После упаривания под вакуумом остаток обрабатывают 50 мл этилацетата к раствор промывают 2 50 мл ацетатного буфера содержащего соляную кислоту прк рН 1,8. Этилацетатный.раствор высушкэают над сульфатом магния, обрабатывают углем и после p".бавления
100 мл толуола концентрируют до 10 мл.
Кристаллы выделяют Фильтрованием, 60 промывают толуолом я диэтиловым эфиром и высушивают.
Выход 1-(1-карбокси-2-метнлпропен-2-нл) -3-Фенилацетамидо-4-сукцннимидо,тиоаэетидинона-2 660 мг.
Прк проведении опыта в тех же усло виях, но q добавлением к смеси 1 r
610487
М ацвтилсухцинимидаj исггольэованием в качестве растворителя вместо днметилацетамида ((,N»)(,и-тетраметнлмочеянны
j» или с добавлением к смеси также 1 г
М-ацетилсукцинимида и нспс»льэовъннем
)4, Й» )4,йгвтраметилмочевиггы в качестве
» растворителя выход 1(l-карбокси-2-.метилпропен-2-ил) -3-фенилацетамидо-4-сукцииимидотиоаэетидинона-2 составляет 750> 590 или 390 мг соответственно. >О
П р и и е р 5. 250 r,(1,7 мол } фтаггнмида суспендируют в 2,75 л аце гонитрила, добавляют 250 мл (1,8 моль) триэтиламина и смесь нагревают при осторожном кипячении с Обратным холодильникомг добавляют 250 мл (1,9/ ммоль) триметилхлорсилана в течение 10 мин и концентрируют до состояния густой пасти. Добавлеют 2,5 л петролейного эфира (80-110 C), хлоргндрат тризтиламина отфильтровывают и промывают
500 мл петролейного эфира. Фильтрат н
ПРс(мывные жидкости объединяют и концентрируют. ПосЛе охлаждения в холодильнике в течение нескольких часов отфильтровывают Й -триметилсилилфталн гид, промывают его небольшимг1 порцияМИ петролейного эфира {40-60 С) и высушивают под вакуумом.
Выход 299 г (1,36 ммоль» нли 80%). чПМР спектр, 6 : 0 51 (9 9)j 7»73 30 (центр ярко выраженных сигналов, 4).
Смесь 35 г (О,l--0 моль) бвнэилпенииллин-S-сульфоксида, i25 r (0,57 моль) триметилсилилфталнмида, 260 мл чистого диметилацетамида и 15 мл (0,1 моль) &6 триметилсилилацетата нагревают при перемешнванин в течение 3„5 ч при 105 С.
Реакционную смесь, соде,лежащую 1-(1-тримвтилсилилоксикарбонил-2-метилпропен-2-ил)-3-фенилацетамидо-4-фталимидо 40 тиоаэетидинон-2, Охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом (40 С, 1 мм рт.ст.). Остаток обрабатывают 100 мл толуола и упарива192 досуха. К остатку добавляют смесь
250 мл зтилацетата, 200 мл воды и 50 измельченного льда, добавляют 4 н ° раствор соляной кислоты до рй 1,8 и после интенсивного паремешиваиия в те" чение 15 мин при 0 С отфильтровывают фталимид. Органический слой отделяют, громывают холодным 0,02 н раствором соляной Кислоты и обрабатывают углем.
Расзвор высушивают над сульфатом маг- ния, упаривают досуха и растирают с втилацетатом. Целевой продукт отфильтровывают и прогияают небольшим коли-. чеством этилацетата. Получают 1-{1-карбокси-2-метилпропен-2-нл)- 3-феннлацетаыидо-4-фталимидотиоазетидинон-2.
Выход чистого азетидинона 32 (67 ююль или 67%) .
ПИР-спектр, Г г 1 89 (э, 3) t 3,72
}(В»2) > 4,87 (е, 1); 5»08 (широкий 6»2) г 5,10 (д 1" 2 ю 4,5 гц) г 5,30 (дд 1 2= 4»5 гц и 8,5 гц) I 7,25 (ярко ьыр женные сигналы„ 1)j »46 (д, lj
j 8,5 гц) г 7, 14 (широкий э, 2) .
ИК--спектр(сДКВг); 3300, 30&5,3060, .";03(j» 1770, 1740, 1712, 1665, 1600»
1530.
К суспенэии 14 r {29 ммоль) l-(l- карбокси-2-м»зтн.»гпрогге»г-2-и.»г) -3-фенилацетамидо-4-фталнмндоазетидинона-2 в
100 мл тетрагилpoфyрaнa добавляют раст-вор 35 ммонь лиазомвтана и диз-киловом эфире. Прозрачный растг»ор обр бативают уксусной кислотой для удаления избытка диаэометана и упаривают досуха. После доб» аления 100 мл бензфла! фильтруют, концентрируют и хроматографируют на колонке, содержащей 500 r силикагеля, злюируя смесью толуола и этнлацетата (4г 1 по объему) „
Получают 1-(1-метоксикарбонил-2-ме тилпропен-.2-нл)-3-феннлацетамндо-4-фталимидоаэетидннон-2.
Выход 6,2 г (12»6 ммоль» или 43Ъ}.
ПИР-спектр, d : 1,91 (з,3)г 3,51 (з,3) 1 3,77 (з,2) г 4,77 (s,l)," 5,05 (широкий 6» 1); 5, 14 (широкий э„1) »
5,13 (д,113 4 5 гц) 1 5,40 (д,д»
34,5 гц и 3 Â,5 гц};: 7,30 и " 83 (широкие синглеты, 4); 7,34 { э, 5) и
7 ° 3& {d»11 » «» &,5 гц)
Ик-спектр (КЭг), см ;«3310, 3090, 3067, 3038,«1760, 1740» 171&,« 665, 1610»«1530 1055.
Пример 6. Смесь 3,5 г (10ммоль) бензилпеннциллин-б-сульфоксида, 13 г (60 ммоль) И -триметилсилилфталггмнда, 5 г (25 ммоль) (ч- цетилфталимнда и
50 мп диметилформамида перемешивают в течение 4 ч при 100 С, После упариваHHH реакционной смеси под вакуумом остаток экстрагируют хлороформсил, экстракт концентрируют и хроматсграфнруют остаток на колонке„ Фракции, содержа« щие целевой прсд,,»кт, собирают н упарньают досуха. По.ле растирания с н-гексаном остаток отфильтровывают и высу- шивают. Выход 1-(1-карбоксн-2-метилпрос пен-2-ил)-3-фенилацетамндо-4-фталнмидотиоазетидинона-2 составляет 1,7 г (3,5 ммоль, или 35%).
Смесь.2,1 г (6 ммоль) бензилпеницил лин-б-сульфоксида, 26 г и -ацетилфталнмида„ 7,9 г Й-триметилсилилфталимида и 30 мл «олуола перемешивают в течение 3,5 ч при 105 С. После охлаждения смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и хроматографируют на колонке с силнкагелем, который подкисляют 1В уксусной,кислоты.Сначала элюируют смесью толуола с ацетоном (4г1 по, объему) для удаления фталимида, а затем смесью толуола с ацетоном (Згl по объему)» содержащей 0„5% уксусной кислоты. Фракции, содержащие целевой продукт,собирают и упаривают досуха. Получают 1-(l-карбокси-2-метилпропен--2-ил) -3-фенилацетамидо-4-фталимидотио- аэетидинон-2. Выход 400 мг.
П р и м е 1р ммаль) l- (1- карбuкс; -2"-, »;yð,ä;. „«, пен-2-ил)-3-Фенилац;.-,;.;:..- .-,:.. Ф „,,-,, дотиоазетидинона"-2 в 16 л .а- - . .кгы . --. фурана добавляют р- с;è:Q.;: 3:-;;-.,аль ди
5 азометана в дизтилав.м зфире -; ке-. ;-. ние 1 мин.
Для удаления избытке: Я .4 зср „-" . на добавляют уксусную хк;.л..ту к ."",;,-.-". р.-..;. наму раствору и упарк:;ают досуха;
;Остаток растворяют ь 100 мл ";.етра;-..,. рафурана и 7 мр тризтиламина и раствор нагревают при 67 С в течение
15 мин. Реакционную смесь концентрируют под вакуумам, остаток раста;"ряют в (1 зтилацетате, обрабатываю . углем . с;:а=ва. концентрируют да нвболь.: ага аб .ама. концентрат обрабатывают <;е".,:.::,.-екала-„:.:,"стим углеродом ("50 мл), Филь p я ;-"р н фильтрат упаривают досуха.
Остаток хроматаграфирю; ..:.ь к:;ле;,",-- М ке, содержащей 500 г сялккагеля„, зл
Иауя СМЕСЬЮ таЛуапа С ЗГИ: рацета"е:..,;" (ЗФ1 по объему)
Сначала выделяют -/-Фвннла;етл.:и-.;да- ЬЗ-дезацетаксицефалсспорановук кис-- Я лоту (66 мг), затем 1--",i-метаксикарбонил-2-метилпрапенил)-3:-Фенялацетаьа..до4-фталимидотиаазетидинон-2 (6р4
13 ммольр или 45%).
ПИР-спектр (дейтерахлороформр60 Ис,;у
".ЫС-внутренний зталан), pprn 2. 18 (ар,З) i2р29 (ар3); 3,:9 (ерр3) р 3„73 (Ьр2) ) 4,99 (ддр1::р -5,0 гц и 7р5 гц);
29 (Д 1; 5,о „=;", 7 01
7 р 5 гц l 7 р 2 B (г. х." ., р и 3 р а, } 7 „32 рр"; (в „- 5) t 7 76 (широкий й, 2), ИК-спектр (КВи ), с;.. ",=."3;О, 3090, 3068, 3035, 1778; 1742, 1715, 1670р 1530 р 1498, 1052.
Кроме того, выделяюр =,,4 - итно-бк"=11 (1-метоксикарбонил-- 2-метилпропю нил) — Зфенил-ацетамид;.„." рчг,,ррн 2
Выход 365 Mr (5,2 мр рcл;:, .:;к." . -8%
ПИР-спектр, 8: 1,98 (.3; р 2„23 (S,З) З,62 (6,2); 3,.76,я,З, .(88 р1> 3 = 4,5 гц и 7,5 гцр,. 4., - 7 (др 1; 3= 4 5 гц) 6 81 (а, „"
Ф7,5 .гц) $7;31 (бр5) *
HK-спектр (KBr) см ." 3315р 30:;::О,.
3035р 1775р 1728„ 1675, "1525, 1498р. 1225 р 1075 °
П р И м е р 8., Смесь Збр2 r (198 ммоль) гексагидрафталимидар 60ь ", (246 ммаль) Й,е-бис-(тримвтклсилих )-ацетамида и 240 мл сухого ацетонитри-ла перемешивают в течение 16 - .при .-.-„5 комнатной температуре и упаривают nQ- суха. Остаток перекристал; :."Изовывают иь сухого н-гептана. Выход "4. ркметийсилилгексагидрофталимида 20р7 r (92 ммольр или 46%) 60
ПИР-спектр, а - 0,40 (0,9)1 1,30-
1 90 (мр8) f 2 80 (Fg2» 4 ц) ° (6 р 6 MMQ ь) бвнзир)пен"-р"" (дкллин-Э-сульфоксида р 9 г (40 ммоль)
Й-."риметилсилклгексагидрафтатаачкда ь .
30 мл диметилформамида нагревают в «р:е
-;нив . ч и«, ;, 00 С, После упаривания
О р; @к,;,.: -. :,: ., "..меси досуха остаток (ка . ъ; д:.:ет одно пятно при ТСК) хроматс;, ра,ируют на ка.. анке с силикаге;ем, обработанным 1Ф уксусной кислоты, з"..ì g,"ê 34-ныы раствором уксусной кисл:;ь." в ацетоне. Целевые Фракции упарквают досуха. остаток храматаграфируют в оркчно на силикагеле, обработань ": 1ре уксусной хнслаты, злюируя ,мессы:. ».=луола, ацетона и уксусной киар:ать: ; рз."2;1 по объему). Получают .-: =. ;..".акси-2-мвтилпрапен-2-нл) -3-.
-Фени„";= цвтамидо-4-гексагндрофталнми(аткаазеткдкнон-2. Выход 480 мг.
ЛИР-спектр, Р: 1,25-2,00 (м,8)!
l,9l (4,3) р 2,95 (9,2); Зр72 (в, 2} j
4р82 (я,1); 5,09 (ь,2) 1 5, 16 (8, 1) р= 5 гц) } 5„38 (j 4; 3 5 гц и р
7 гц); 7р,20 (Д1) t 7 30 (ь 5), (ью -) ° м1
КК=спектр (хлороформ), сю: 3380
2940 1775ð 1720, 1665, 1340, 1160.
П р и и е р 9. Смесь 28,4 г ,20 ык:ль) 1 5, 5-трнметиягндантоннар
48 к . (14 ммаль) и,О-бис-(триметнлсилил) -ацетамида и 240 мл ацетоинтрила перемешивают в течение 27 ч при комчатчой температуре. После упаривания реакиио:;.най смеси досуха остаток раскреют с г:-гептаном и получают 19,1 t (6 9 ммар.ь или 81%) 3-тркметилсилил»
-l.- 5. .": н" .втнлгкдантаина. -"-- 1ь. р-спе -.т, д : 0 42 (6, р9) 1 34 (& р2) ° р" К- -цех тр (хлороформ), см: 2950, ! 755, 1690, 1595.
Смесь ",3 r (15 ммоль) бензнлпени. члр.пн-з-сульфоксида, 18 r (90 ммоль}
3 трнметклсилил-1,5,5-трнметилгидантокна, ",i r (30 ммаль) З-ацетил-l,5,5-"
-триметклгидантоииа и 75 мл диметилФэрмамида перемешивают в течение 3 ч при l00 С. После упаривания под вакуумом реакционной смеси, содержащей
1-(1-триметилсилилоксикарбонил-2-метилпропен-2- рл)-3-Фенилацетамида-4-(1,5,5-триметилгидантоин-Ç-ил)тио:::цетир..кон-2, остаток растворяют в хло" ргрфарме к хроматографируют дважды на колонке с силнкагелем. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и упаривают досуха. После растирания с и-гептанам остаток отделяют и высушивают. Выход 1-(1-карбокси-2-мвтилпропен--2-кл)-З-Фенилацетамкдо-4-(1,5,5-триметилгидантоин-3-кл) тиоазетидинона-2-составляет 1,3 r ((22,8 ммоль) .
- ПМР=спектр. g - 1,36 (вр6); 1,87 (6,3)" 2,85 (арЗ) l 3,69 (Ь,2) g 4,86 (S:1) l 4р99 (1р(3р Л = 4р5 гц) ê i5р09
" „s,2) 5р 38 (1ðä; .Р 4,5 гц, Э 8,5 гЦ» .729 (6,5); 777 {1ду 3 = 8 5 гц);, 8,28 (в рl) ° .
Смесь 350 мг (1 ммаль) бензилпени»
:-.Иллин-б-сульфоксида, 3,9 r {23 ммоль)
З-ацетил-1,5,5-триметилгидантоина,,l,2 е (6 мчаль) З-триметилсилил-.1,5,5"
610487
-гриметипгидантоина и ": мл толуола перемешивают в течение 2 ч при 100 С.
После уларинання реакционной смеси досуха остаток очищают Во методике примера 8.
Получают 240 мг (51%) 1-(1-карбокЬ си-2-ме т ил npone н-2-ил ) -2- фен ил ацет амвдо-4- (1, 5, 5-примет ил гид ан том н-3-ил )—
-тиоазетидинона-3.
Пример 10. Смесь 14 1 г
10 (О, 1 моль) 3, З-днметилглутаримида, 26 мл (0,1 моль) Н,о-бис-(триметилсилил)-ацетамида и 120 мл ацетонитрнла перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После упаривания раствора под вакуумом досуха остаток растворяют в 200 мл н-гептана и этот раствор выдерживают в течение 16 ч при 0 С. После отделения кристаллов фильтрат концентрируют до 50 мл и снова выдерживают в течение 16 ч при 0 С,. 20
Собирают вторую порцию кристаллов. Получают всего 15,6 г (0,073 моль или
73%) )(-триметилсилнл-3,3-диметнлглутаримида.
ПИР-спектр, о: 0,38 (ь,9) 1,07 25 (6,6); 2,40 (в,4) .
Смесь 2, 3 г (б, 5 ммоль) бензилпенициллин-S-сульфоксида, 8,5 г (40 ммоль) ((-триметилсилил-3,3-диметилглутарнмида
30 мл диметилформамнда перемешивают 30 в течение 3,5 ч при 100 С. После концентрирования реакционной смеси, содержащей 1-(1-триметилсилилоксикарбмнил-2-метилпропенил)-3-фенилацетамидо-4-{3,3-диметилглутаркмидо)-тиоазетидннон-2, досуха остаток ".àñòâîðÿþò в смеси 50 мл уксусной кислоты и 50 мп воды, содержащей 2Â уксусной кислоты, ;".осле доведения рН до 1,8 добавле нием 4 н, раствора соляной кислоты разделяют слои и органический слой обесцвечивают углем и концентрируют.
После упаривания растворителя под(вакуумом остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и хроматографируют на колонке с силикагелем, обработанным 1% уксусной кислоты.
В качестве злюента используют смесь толуола, ацетона и уксусной кислоты (5:2:1 по объему) . Большую фракцию упаривают досуха и остаток обра" батывают небольшим количеством метилиэобутилкетона. Получают 430 мл 1-(1-карбокси-2-метнлпропенил)-3-фенилацетамидо-4-(3,3-.диметилглутаримядо)—
-тиоаэетидинона-2.
GNP-спектр (дейтерохлороформ+диме-! тилсульфоксид -Я +дейтероацетонСРз А7Щ», д Ф 1.02 (фкцб) У ю14 (вю3) . 2 ° 27 (ЭюЗ) 1
2,57 (з,4) 1 3,67 (5,2) у 5,05 и 5,15 (дд.li Зе 5 гц и 3 = 7,5 гц) t 5у37 ((3,1р 3 = 5 гц) у 7,33 (8,5) g 7 :4 (d,1ó 3 = 7-,5 гц) g 8,93 (8,1).
ИК-спектр. (КВг), см: 3320, 2960, 1 775, 1 700, 1 500, 1220, 1120;
Пример 1 1. Смеü 15 5 г (О, 1 моль) 3-зтил-3 — метилглутарнмида, 25 мл (О, l моль) N,Î-бис-(триметилсилил) -ацетамида и 120 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрируют, После растворения остатка в 50 мл гептана этот раствор выдерживают прн 0 С в течение 24 ч. Затем отфильтровывают кристаллы, дополнительное количество которых выделяют из маточной жидкости.
Выход У4 - -рнметилснлнл-3-зтнл-3-метилглутаримида составляет 3,5 г, ПИР-Спектр,, д < 0,39 (З,9); 1,00
{м,8); 2>39 {э).
После доьавлания 9,1 r (40 ммоль)
М-гр метилсилнл-3-зтил-Э-иетилглутаримида к раствору 2,3 r {6,5 ммоль) бензилпеннцнллин — 6 — сульфоксида в 30 мл диметилформамида реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 100 С, а затем концентрируют под вакуумом.
f(ochre растворения остатка, содержащего 1-(1-трнметнлсилилокснларбоннл-2-метилпропенил) -3-фенилацетамидо-4— {3-зтил-3-метилглутаримндо)-тиоазетндинон-2, в смеси 50 мл уксусной кислоты и 50 мл воды, содержащей 2Ъ уксусной кислоты, доводят рН до 1,8 добавлением 4 н, раствора соляной кислоты и разделяют,слои. Органический =-лой обесцвечивают углем и концентрируют под вакуумси; остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа н хроматоггафируют на, колонке с силнкагелем, пропитанным 1% уксусной кислоты, элюируя смесью толуола, ацетона и уксусной кислоты (5:2: 1 по объему) . После упаривания досуха получают 120 мг
1-(1-карбокси-2-метилпропеннл) -3-фенилацетамидо-4-(3-зтил-3-метилглутаримидо)-тиоаэетидинона-2.
ПИР-спектр {дейтерохлороформ и сле-: ды днметнлсульфоксида),:) : 0,86,0,85 и 0,96 {о. . ионные сигналы, 8); 2,15 (6 ° 4); 2,29 (8,3); 2, 29 (в,3)> 2,55 (s,4), 3,68 (s,2)l 5,07. и 5,16 (88,1
35 гц и J "7,5 гц); 5,37 (д, 1; 3» зс 5гц) р 733. (85) у 754 (85); 900 (Э широкий, 1).
ИК-спектр (KBL ), см : 3350, 2975, 1780, 1700, 1550,. 12?0.
П р v. м е р 12. К раствору 20 r (57 ммоль) феноксиметилпеницнллин-8-сульфоксида в 200 мл диметилацетамида добавляют 60 мп (350 ммоль) триметилсилилсукцинимида. После перемешнвания реакционной смеси в течение 3 ч прн 100 С растворитель удаляют под вакууМом и остаток, содержащий 1-(1-три ; метилсилилоксикарбонил-2-метилйропен-2-ил)-3-феноксиацетамидо-4-сукцинимидотиоазетидинон-2, растворяют s смеси
200 мл зтилацетата и 200 мл воды, содержащей 2% уксусной кислоты.
После доведения рН до 1,7 этила e« татный слой обесцвечивают углем, раз. бавляют 500 мл тслусла и ксицентр;,.э ех . Полученное аморфное твердое веще ..во отфильтровывают, промывают днзтилсвым эфиром, растворяют в минимальном количестве хлороформа и - .рсматсграфируют на колонке с снликагеле.л, *успнтанным 1Ъ уксусной кислоты,, элюнруя смесью толуола, ацетона н уксу-."-. сй кислоты (6;2:1 пс объему) . Фракции, содержащие целевой продукт, объединя-;ют и упаривают под вакуумом.
Получают 2,6 r (l-карбсксн-.2-метнлпропен-2-ил) -3-фенсксиацетамидс-4-сукцинимидотиоазетидинона-2.
ПМР-спектр, Р « l, 91 (б, 3); 2, 79 (s,4): 4,64 (s,2); 4„83 !s,1;; 5,16 15
{s,2}; 5,17 (д,1; 3 4,65 гц) 1 5,45 и
5,58 («Ы, l > Л = 4,65 гц) > 5„45 н 5,58 (йс l; Э= 4 5 гци3 8 ru)1 б 80
7,40 (м, 5); В,бl (8,11 3 = 8 гц) .
ИК-спектр (KBr),ñì : 3300, 2950, 93
1775, 1725, 1250, 1150, Смесь 550 мг (1,5 ммоль.) фенсксиметилпенициллин-й-сульфскснда, 1„.-.5 мп (8,8 MMQJib) Й -трнметилснлнлсукцинимида и 5 мл днметилацетамида перемеши- 25 вают и течение 2 ч прн 80 С, а затем концентрируют.
Полученное масло хрсматсграфируют на колонке с силикагелем, пропитанным
1Ъ уксусной кислоты, элюнруя смесью толусла, ацетона и уксусной кислоты (6:2:1 по объему) .
Фракции, содержащие челеысй продукт, собирают и упаривают пс;,,: вакуумом. Получают 12Д мг бело-u -(1-карбскси-238
-метилпрспен-2-ил)-3-ф ноксиа:. еталидс-4-сукцинимидотиоазетндинона-2.
П р и и е р 13. Смесь 12,9 г (30 ммсль) Р -зтсксисЬ-нафтилпеницнл" лин-ь-сульфоксида, 30 мл (175 ммоль)
М-триметилсилилсукцнннмчда и ).00 мп диметилацетамида переме ивам". в те4 чение 4,5 ч нри 100 С. После удаления растворителя под вакуумом и добавления 100 мл толуола к маелянис"с-4 му остатку происходит кристалли. -., ция ) сукцинимнда, После фильтрования.фильтрат, содержащий 1-.{l-триметилсилилоксИкарбонил-2-метилпропен-2-ил)-3-р-эвох: си-й-нафтоиламино-4-сукцинимидотисаэетчдинон-2, упаривают под вакуумом. Gcтаток растворяют в 150 мл зтилацетата охлаждают до 4 С и промывают 3 100 мл ацетатного буфера, содержащего 4 н. раствор соляной кислоты (pH ?,6).
85 ю над сульфатом магния, обесцвечива" . ют углем, концентрируют до состояния густого масла и растворяют с небольшом количестве хлороформа. Раствор хроматографируют на колонке с силикагелем,, злюируя смесью хлороформа и толуола (1«4 по объему), толуола и ацетона (5«1 по объему) и толуола н ацетона (5«1 по объему), содержащей
1В уксусной кИслоты.
После повторения указаннси методики выделяют 1-(1-карбоксн-2-метилпропен-2-ил)-3-фенилацетамидо-4-сукцннимидотиоазетидинон-2 (19 r) и 7-фенилацетамидо-ЬЗ-дезацетоксицефалоспорановую кислоту (10 г).
Раствор 1,1 г (3 ммоль) Р-сульфсксидноro производного 6-фталимидопенн иллановой кислоты в 20 мп диметнлацеПосле высушивания и обесцвечнвания втилацетатного раствора углем растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют. на колонке с силикаг = лем, .элюируя смесью уксусной кислоты, ацетона и толуола (1:2:8 по объему).
Получают 1,0 г 1-(1-карбскси-2-метилпропен-2-ил) -3-Р-этокси-М-нафтоиламиио-4-сукцинимидотиоазетидинсна-2, ПИР-спектр, g .1,31 {ф,3; g 6,5 гц 1, 1 80 (s 1); 2 57 (s 4)1 4 05 (@,21/= б:5 гц) 4.,84 {S, 1) «5,00 (q 2}1
5,10 (й « Э= 4,5 гц) > 5,41 и 5,53
id,,". 1= 4 5 гц и Л 7, 5 гц);б 85
7180 (и, 6} У 8,06 (7, 11 О 7,5 гц) .
){К вЂ” спектр (KBr), см : 3300, 3000, 1790, 1760, 1735, 1520, 1310, 1260, 1160.
g p н м е р 14. Смесь 1,8 г (5 мысль} фенсксиметилпеницнллин-ь— сульфаксида и 6,6 г (30 мисль) К -три" метнлсилилфталимнда в 35 мл диметнлац= тамнда нагревают прн 100 C в течение 2 ч. Реакционную смесь, содержащую
1-(1-тр«лметилсилнлсксикарбсннл-2-метилпрвнен-2-нл)-3-фенсксиацетамидс-4-фталимидотисазетидинсн-2, упаривают досуха, обрабатывают 30 мл дихлсрметана и фильтруют. Фильтрат. концентрируют и хроматографируют на колонке с силикагелем, пропитанным 14 уксусной кислоты, элюируя смесью тслуала и ацетона (4:1 по объему), содержащей 1% уксусной кислоты.
Получают 1-(1-карбоксн-2-метилпрснен-2-ил)-3-феноксиацетамидс-4-фталнмидотисазетидинсн-2. Выход 1,11 г (2,24 ммоль, или 455).
ПИР-спектр, d 1,97 (s,3)> 4,66 (8,2) 1 4„85 (ь,1) 1 5, 12 (ширскнй В,2) 1
5 24 (Д11 7 =; 5 50 (dd 1«
3 = 5,0 гц и 3 8,5 гц)1 6,9 - 7,9 (ярко выраженные сигналы, 9); В, 39 (d, 1; 3= 8,5 гц).
ИК-спектр (КВг), см: 3300, 1780, 1740, 1710 1660, 1590, 1520, 1490, 1360, 1290, 1220, 1170, 1090, 1060.
Пример 15. Смесь 200 г (0,57 ммсль) бензнлпенициллин-s-сульфоксида„- 600 мл (3,68 моль) и -триметилсчлнлсукцинимида н 2000 мл диметилацетамида перемешивают в атмосфере азота в течение 5 ч при 100 С. После концентрирования реакционную смесь разбавляют 2000 мл атилацетата и промывают трижды 1750 мл холодного ацетатнсго буфера (2%-ная уксусная кислота), со-. держащего 2 н. раствор соляной кислоты« дс рН 1,8.
Затем органический слой высушива61048 7 т амида обрабатывают 4 г (1 8 миол ь } Н-триметилсилнлфталимнда прн 100 " C . "1ареэ 4 ч смесь, -одержащую, 1- (1-Трииетилснлилокснкарбонил-?-метилпропен-2-va)-3-фталимидо-4-фталимндотноазетндинон-2-, концентрируют, остаток растЬ ворявт в 30 мл дихлор лета«а н растВор фильтруют. Фильтрат кроматографнрувт на колонке с с«лнкагелем, пропитанным 1Ф уксусной кислоты, злюнруя смесьв толуола и ацетона (4".1 по обье. му), содержащей 0,54 уксус«ой кислоты.
Получают 100 мг 7--Фталнмндо — 43-дезацетоксицефалоспарановоя кислоты и
210 мг 1 — (1-карбоксн — 2-л. =тнлиропен-2-ил)-3фташлмидо-4-, тал«мндотиоазетндн- а нона-2, загряз«а««ык диметплацетамндомэ
ПИР-спектр, д < 2, 14 (s, 3)," 5, 13 (3,1) 5,32 (s 2); 5,44 (д,1; 3=5,0гц)
5,75 (4,1/ 3. 5„50 гц}, "7,7-8,1 {ир- 20 ко вь аиенные си гн а)ил 8 )
ИК-спекrp {IKBI.) см : 1780, 1770, 1740, 1710, 1600„ 1390, 1280, 1050.
Пример 16. Смесь 4,4 г (ILQ ммоль) бе«зияового эфира бензнл- 95 пеницнлли«-S-сульфакснда, 12, 5 r (57 ммоль) III-триметиасилнлфталимнда, 0,2 мл (4 ммоль) уксусной кислоты и
26 дитнлацет аида «, в в .течение 3 ч прн 105 Г, Лнметилацетаиид упйрийают прн дс бавлении толуола д фхалимнд о - фильтрояываиту к фильтрату добави нот 50 мл зтн.".ацетата и воды, оводят рй смеси до 2 добавлением соляной кислоты, перемешивают 5 мнн, оТ- 3> фильтровывают вторую порции фталнмнда, слои. разделяют и органический слой прогрызают водой Обесцвечивают углем, высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха. Остаток вкстрагирувт небольшим количеством толуола (10-25 мл} и экстракт хроматографнрувт на колонке с силнкагелем, злюируя смесью толуола и зтнлацетата (от 5":1 до 3:2 по объему}.
Получают 300 мг 1-{1-бензилоксикарбонил-2-метнлпропен-2-ил)-3-фенилацетамидо-4-фталнмидотиоаэетндинона-2
ПМР-спектр,. о : 1,92 {5,3) 3,73 (6 2); 4, 89 (S, 1) } 5 08 (g, 3) } 5 12 50 .(ь 1}; 5 18 (бю 1> 3= 4 5 гц) > 5,,36 (I3j 1; Д 4,5 гци Д= 8 гц)} 7 26
{3,1:.3 = 8 гц} > 7,20-7,60 (м 0) }
7977 (ВФ /
ИК-спектр (КВг), см: 3300, 1775, 55
1735, 1705, 1660, 1280. 1050.
П р и и е р 17. Смесь 4,8 r (10 жлоль) и-нитробенэилового эфира бензилпеннцнллин-8-сульфоксида,12,5 r (57 миоль) }4 -триметилснлилфталимида, мл (2 ммоль) уксусной кислоты и
26 мл диметилацетамида перемешивают в т-ечеиие 4 ч при 105 С. Растворнтель удаляют под вакуумом, к маслянистому остатку дофавляют .50 мл этилацетата и 100 мл воды и подкисла -;т соляной кислотuh до рН 2. Смесь, содер щ осадок, ооесцвеч«вают у мам н Фильтруют, 0pi àèí÷þñê«É сжчй ill é знают воДОЯ высушивают и упарп s ак)
О таток зкстрагнруи «со->м,.иыи количеством толуола (25 мн) «экстракт хромато графнрую г н а силн к авеле .. злаиру«смесью толуола н эт«пацетата (№: 1 по объему) . Ооразующуюсн пену обесцьачнвают ylлем В среде зтнлацeта та. По ."пе фильтрования н у мрнваннн досу. а получают 140 мг 1-(l-n-.ннтробензплоксикарбоннл — 2-мет«лпропен †2-нл)--3"-фе«нлацетамндо-4-фтапнмндотноазетндннс;Ià-2 .
ПИР-а пектр, Р: 1, 91 { ъ, 3}; 3, 76 !
8,2) I 4,97 (ь, I) I 5,07 {й,l; 3м
4,5 гц н Зю 8 гц)7 7,27 { d,l>.}
=7,5 гц);7,36 {ь„5); 7,44 (3,2; а 8.5 гц); 7, /8 { 6, 4); 8, li (d,2;
7-8,5 гц} .
ИК-спектр {КВг), см : 3400, 1780, 1740, 1710, l510, 1350, 1290, 1060, Изомерныи :. †(1-и-Пит1обензнлокснкарбонил-2-метялпропеннл)-3-фепилацетамндо-4-фталимицотиоазетндн«он-2 (511 мг} выделяют после перекрнсталлизацнн из этилацетата.
ПИР-спектр, Р: 2,25 {S,З} 1 2,35 (в, 3) I 3.75 {s,2); 4,91 {дй,, 3=
5, гц и 3 = /,5 гц); 507 н 5,32 (q, 2; Зм I4 гц)," 518 (д,17 35 5 гц) >
6,67 (а, l; 3 = 7,5 гц}; 7,38 (в, 5) I
7,42 {Д,2; 3 = 8,5 гц}: 7, -3 (ь, 4) 7
8t07 (аФ Zt 3 = 8,5 гц3 .
-4
i 740, 1720, 520, 1355, 1300, 1230, 1070, 1080.
П р н м е р 18. Смесь 5 г
{l0 ммоль} трнметилснлилоього эфира бензилпенициллнн-S-сульфокснда,i2,5 г (57 ммоль) К -триметнлснлилфталимида, 0,6 мм (10 ммоль) уксусной кислоты и
26 мл диметилацетамида перемешивают в течение 3,5 ч при 105 С. Реакционную смесь охлаждают до" комнатной тем-пературы и концентрируют под вакуумом.
K остатку добавляют 100 мл холодного этилацетата н 50 мл холодной воды н подкнсляют соляной кислотой (pH
1,5) . Смесь фильтруют и органический слой промывают водой, обесцвечивают углем и высушивают н упаривают. Оста";он зкстрагируют небольшим количеством толуола. Экстракт обесцвечнвают углем и растворнтель удаляют под вакуумом.
Пол чают 3, 8 г { 79 %) 1- (i-к арбоксн-2-метилпропе и-2-ил) -3-фенилацетамвдо-4-фталимидотиоазетидинона-2.
П р н и е р 19, Смесь 2,8 г (7 юлоль) трет-бутиламнда бенэнлпенициллин-%-сульфокснда ° 8,8 r (40 ммольj
}4-триметнлсилилфталимида, 0,2 мл (4 ммоль) уксусной кислоты н 18 мл . днметклацетамида перемешивают в тече нне 3,5 ч при 105" C. После охлаждения реакаяониую смесь выливают я 59 мл V сн, / нлн б
- % Я --- 4 d@g
1 6
1 (!
С -ч — С вЂ” 3-!
Н5 (5
1 (l — С» .С и
l .С (СЩ3@ — Щ У ,г
О
0 1
"О
Ю. ,Г
> 1 — (.H — (:H- (— 34-, ) ) (. — 4
//
0 jq ! =р !
3у где Вр имеет значения, приведенные вы"
60 ше, s безводных условиях при 50-180 С .
Источники инФормации, принятые во внимание при экспертизе;
Патент ФРГ 9 2011375, 68 кл. С 07 3 A 61 К, 24.09.70. воды и 50 мл этила.."=,: ат@ „В:.;,, =;,"- с;.т::, экстрагируют трнящы э ла ..:;- - . О,дииенные органические с i.."он =:ысущи эаю.1 и концентрируют . ПО л". г".: ". "Из я лимида к фильтрату дс = л: ..... ° лн+
Получают З,э г твердого и ..,Кт:, ко-торый дает одно пят a ..,.:.-: Т».".:: !Ос: ле хроматографирован. =s н.:. . силн . с..л,=. при элюирования сме;ью толуола я .=.тн,ацетата (от 4:) ло ."..;1 lllQ объему) получают 900 мг 1-(1 — тоет-бутиламидокарf 1 бонил-2-метилпропен-2-ял; --З--фенилацет..ь-. мидо-4-фталимидоазетидянон-2„ выход
24%.
ПМР-спектр (диметилсульфсксид- fd.l
60 Мс), Р!,26 э с 1 > ),6г : (6
3|69 (вю2) f 4,90 (щнрск .й 6...,,4,9 : (dd, 11 = 5 гц я 3= 7 гц); 535 (31; 3= 5 гц); 7,1=-: (э,. ),:;,:!6
{э,4) > 9,37 (с, i> 3 7
HK-спектр (КВг!„ .м " ". 3350, 2970,, 20
17&0,1730, 1710, ) ç50 530, «290.
1060.
П р и м e p 20. Смесь : г.(;!с. м ю:::, . бЕНЭИЛПЕНИцяЛЛНН-В-Суд=.:,к Коя,,я".".- ?) МЛ (336 ммоль) И-трнметяг1сялял:".;; .;нянями- 25 ф да и 70 мл диметилацетамнда пермеь.:нВают в течение 3,5 ч прн 105 С, После удаления растворителя ". од вакуумом, добавления небольшого кспиче .тэа тол:..;ола и удаления толуолв под вакуумом 30 остаток перемешивают,.о смесью зтилацетата и воды (рн 1,5) и".:н
Затеи органический слой о. есц".ечнвают углем и концентрируют, П::"r .. ". ". Отделения осадка Фильтрат ра.бав::яют этялацетатом до объема 2 0 мл. К пОлученному раствору добавляют 16 мл
0 46 на раствора 2-э ялкап . <-.—,"а .;...алия в н-пропаноле, сопри ще":- несколько капель диэтиловоге эбинга. осадок,прэд,—
МО ставляющий собой халяв=," о со":.": .-(1-= карбокси-2-метялпропея-:2-нл) - -- : .-и.ацетамидоазетядинсна-2„ стфнльтроа. -вают, промывают днэтиловым эфиром я выс чмйBcUoT ВыхОд 2,14 Г.
1ЫР-спектр (диметялсульфокс-.д- 4 I, d 1,85 (э,3); 2,72 (,4) 3,62 (8, 1); 4,56 (ъ., 1); 4 р95 (6р щнР -- кий 1) > 5,14 (дд l; 3„-.. 5 гц и
8 гц) 1 5,50 (B, 1," 3 = =;-:-.!) l 7,,35 (Е5) 9 18 (4 ll = 8 гц,". - 50
ИК-спектр (КВг!, см-: 3350,- 176«, 1720, 1660, 1610, 131-:, 1160.
ФорМула изобретения
1. Способ получения производных азетидияа общей формулы кэ
" - " @-: - ациламядогруппа g - груп й,, — -.ру и па одной и а формул гд=- РМ, К5- и Кб — Одинаковые или раз личные водород, метил или этила
Г1 2 или 3i
Р— амнногруппа общей Фсрмулч-NH-R>, где В - водород или алкил, содержащий, менее 5 атомов углерода,или R -z.pynnd
"ОВв, где Вв- водород, низший алкил,который может быть замешен 1 яли 2 фенильнымя группами, где Феннльная группа -:кае-. быть замещена "-",итрогруппой, о т л и -" а ю щ и и с a —-..::ем,,что сульфсксяд:." .-Оизэсдное пеннцяллановой кисдо ::. ы Общ .й формулы
-.í г
А -. "ъй -". Щ
С . Cl(— С
Ф ф
0 5 где 9< -имеет значения, приведенны:= вы..*е а Ц имеет значения, указанные
" - ° Ю I т !:: для 9 или R " "групп а05((СН5)5, пол::,.-.-::ргают взаимодействию с соединением, имеющим кремнийсодержашую группу общей формулы