Способ получения производных амидов -аминооксикарбоновых кислот

Способ получения производных амидов -аминооксикарбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИКАНИЕ,,ц„„,4

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2811,74 (21) 2082855/23-04 (23) Приоритет — (32) 29.».73 (51) М. Кл.

С 07 С 119/Об

Гасударственный намнтет

Сааата Инннстраа СССР аа делам нзааретеннй н аткрытнй

{33} BHP (31) . R1-529 (43) Опубликовано 250678 БюллЕтень № 23 (5 ) УДК 547..471,07 (088.8) (45) Дата опубликования описания010878

Иностранцы с i, Лайо Кишфалуди, Лайош Данчи, Агнеш Пат и, Дьердь Фекете и Иштван Сабо Ф."т Й (BHP ) 2

Иностранная фирма Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (ВНР) (72) Авторы изобретения

P3) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЬИИДОВ о(-АИИНООКСИКАРВОИОВЫХ КИСЛОТ

А-НИ-о-сна-со-NH- L

А-ин-о-сня-соон

Изобретение относится к органической химии. Предлагается способ получеBBR новьж производных амидов а . -аминооксикарбоноэых кислот, обладающих противотуберкулезной активностью. б

Известен способ получения произ водных амидоэ d.-аминооксикарбоновых кислот общей формулы где p — водород или à-k«i

Я вЂ” водород, алкил или арил; алкил, арил илигетероцикли" лический радикал, которые обладают туберкулостати- Я ческой активностью, заключающ йся в ацилировании амина формулМ

NH -Х

1де имеет указанные значения, производные аминооксикарбоноэой кислоты . где A и Я имеют указанные значе- 25 ния. Ацилироэанне проводят в среде дноксана при комнатной те.*пеюатуре tl) .

Однако активность полученных цо этому способу соединений низкая и составляет 1 P/мл.

Целью изобретения является получение производных амидов а(-аминоокси карбоновых кислот, обладающих более высокой противотуберкулезной активностью, в частности активностью 0,01»

0,1 "/мл.

Прецлагаемый способ получения про;изэодных амидов с(--аминооксиыарбоиовых кислот общей формулы 1

Г

Х= ж-O — СН- С вЂ” К

4 где Х вЂ” алкилиденовый или иаоалКилиденовый раднкал с 1-6 атомна углаерода, который может быть замещей фенильныи остатком или фенильным остатком, замешенным одним или несколькими алкоксикарбонильными радикалами с

1-3 атомами углерода, одним или несколькими атомами хлора, гидрокси-, амат но-, алкиламиногруппами с 1-4 атомами углерода, нитро- и/или метоксигруп паьпт, фурильным или нитрофурильныя остатком.:

3 — водород, бензильный радикал или алкил о 1-4 атомами углеродат. R — водород или алкил с 1-4 атом - ми углерода,"

М вЂ” циклогексил, фенил или фенил одно- или многократно замещенный хло612624 ром и/или метоксигруппами, заключается в том, что производное амида,4» -аминооксикарбоновой кислоты обшей фоомулы 2

f где )(,к и (имеют указанные значения, или его соль вводят во взаимодействие с оксосоединением общей Формулы 3 Я

Х 0 где Х имеет указанные значения, в водной среде или в среде органического растворителя или их смеси при температуре от О С до температуры )5 кипения растворителя. Обычно в качестве органического растворителя применяют диметилформамид или пиридин.

Предпочтительными соединениями являются N -метил- И -циклогексиламид 20

И - {5 -нитрофурфурилйден)аминооксиуксусной кислоты, И вЂ (2-метоксианилид) И -(5-нитрофурфурилиден)аминооксиуксусной кислоты, N -циклогексиламид И -(5-нитрофурфурилиден) аминооксиуксусной кислоты, И вЂ (2,4-

-диметокси-5-хлоранилид) И вЂ (5-нитрофурфурилиден) — 2 — Ы.-аминооксипропионовой кислоты, И -циклогексиламид †(бенэаль)аминооксиуксусной кислоты, N --метил- N --циклогексиламид И вЂ (4.-нитробенэаль)аминооксиуксусной кисf лоты, И вЂ (4-метилбенэил)амид И вЂ (5-нитрофурфурилиден)аминооксиуксусной кислоты и И вЂ (4-Фторанилид) И -{5-нитрофурфурилиден) аминооксиуксусной кис- )5 лоты.

Предлагаемые соединения обладают ценным фармакологическим действием.

Они являются отличными противотубер,кулезными средствами, которые эффек- 40 тивны против различных штаммов микробактерий. Наиболее ценным представителем этой группы соединений является И -метил- Й -циклогексиламид

Й -(5-нитрофурфурилиден)аминоокси- 45 уксусной кислоты.

Отличительным признаком способа является использование в качестве исходных веществ соединений формулы 2 и 3, а также проведение процесса в водной среде или в среде органического растворителя, диметилформамида или пиридина, при температуре обычно от 0 С до температуры кипения растворителя.

55 . Соединения, полученные по предлагаемому способу, могут быть выделены и очищены обычными методами..

В качестве исходного вещества.можно применять .оптически активное соедио0 нение.

Реакцию проводят преимущественно в присутствии неорганических акцепторов кислот или органических оснований, .в частности в присутствии третичных. аминов.

Реакцию ведут преимущественно в водной среде или .в смеси из органического растворителя и воды. Предпочтительно реакцию проводить при температуре от 0®С до температуры кипения растворителя.

Соль производного амида а -амйнооксикарбоновой кислоты формулы 2, преимущественно гидрогалогенид, нейтрализуют s водном растворе эквивалентным количеством неорганического акцептора кислоты или органического . основания и затем вводят в реакцию с оксосоединением формулы 3, растворенным в растворителе, смешивающемся с водой, преимущественно в метаноле, о при 0-50.С, целесообраэно.при комнатной температуре, в течение от 30 мин до 24 час, предпочтительно 1-2 час.

Можно также провести реакцию между производным амида d. -аминооксикарбоновой кислоты формулы 2 или ее соли и соответствующим оксосоединением формулы 3 в органическом раствори- теле, преимущественно в пиридине, или в водной среде или в смеси из органического растворителя и воды при комнатной температуре или при повышенной температуре, целесообразно. при температуре кипения растворителя, в присутствии неорганического основа-, ния или третичного амина в течение от

30 мин до 24 час, желательно в течение 1-2 час. Нри необходимости выпавшую соль отфильтровывают. Продукт выделяют экстрагированием, кристаллизацией или упариванием.

Величину % определяют по.(. )талю на киэельгеле 6, s качестве подвижной фазы используют .смесь н-гексан: уксусная кислота (ледяная)г хлороформ в соотношении l:l:8,.температуру плавления на приборе Тоттоли.

Пример 1. 4 -(2-Метоксианилид) И -1п-амино- (1-(метил)1 бензалв1= аминроксиуксусной кислоты.

2,32 г (0,010 моль) 2-метокси; анилид-гидрохлорида аминооксиуксус-. йой кислоты растворяют в 15 см диметилформамида и к раствору .сначала добавляют 1,39. cM (0,010 моль) триэтиламина, затем 1,49 r .(0,011 моль) .Ь -аминоацетофенона. Реакциойную смесь оставляют стоять при комнатной. температуре в течение 1 6 час. Отфильтровывают выпавший гидрохлорид триэтил амина, Фильтрат упаривают при пони.женном давлении и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают

2,12 г (60Ъ от теоретического) N-(2-метоксианилица) И -fh -амино- fl -(метил)1 бенэаль)аминооксиуксусной кис- . лоты, т.пл. 114-116 С, Rg=0 52.

Найдено, В: С 65,0; Н 6,2; И 13,.2.

Сд Н1у Оз и

Вычислено, Ъ: С 65,2I,Í 6,1 813,4.

Пример 2. 8 -(2-Метоксиани» лид) И вЂ” (П -гидроксибеизаль) амино-

@ксиуксусной кислоты.

612624

N 9,3.

Соединение получают по способу, описанному в примере 1. Выход 78% от теоретического. Продукт, перекристаллизованный из этанола, имеет т.пл. 135-137 С, к g 0,50.

Найдено, %: С 63,3; Н 5,5;

С Н 04 М2

Вычислено, Ъ: С 64,0; Н 5,4;

М 9,3. !

Пример 3. М -Анилид М вЂ” (фурфурилиден) аминооксиуксусной кислоты.

Выход соединения 81% от теорети- 10 ческого, т.пл. после перекристаллизации из этанола 105-107 С М 0,68.

Найдено, %: С 56 1; Н 5,7; М 8,6.

С у Н < Ов Мд.

Вычислено, %: С 56,0; Н 5,6; Н 8,7. )5

Пример 4. М -(2-Метоксианилид) iN — (5-нитрофурфурилиден) аминоуксусной кислоты.

Выход соединения 84Ъ от теоретического, после перекристаллизации из этанола т.пл. 115-116 С, Rq 0,69.

Найдено, %: С 52,6; Н 4,1 N 13,2.

С 4 Н з 0 М

Вычислено, %: С 52,7; Н 4,1; Й 13,2.

Пример 5. Н -Анилид И вЂ” 11,3"(диметоксикарбонил)изопропилиден1аминооксиуксусной кислоты.

Выход соединения 72% от теоретического, после перекристаллизации из этанола т.пл. 49-50 С 0,78.

Найдено, %: С 56, 1; Н 5,7; М 8,8, С„Н„О, Мя

Вычислено, %: С 56,0; Н 5,6; М8,7.

П. р и м е р б. М -Анилид N (2,5- — (диметокси) бензаль1 аминоуксусной кислоты. 35

Выход соединения 65% от теоретического, после перекристаллизации из этилацетата т.пл. 84-86 С, R О, 65

Найдено, %: С 67,4; Н 6,5; И 9,0.

С в )(go 04 М> а 40

Вычислено, Ъ: С 67,5; Н 6,3; N 8,7.

Пример 7. N †(2,4-Диметокси-5-хлоранилид) N -(5-нитрофурфурилиден) — Э вЂ” с(.-аминооксипропионовой кислоты. 45

0,51 г (0,0016 моль) 2,4-диметокси-5-хлоранилида 2 — с(-аминооксипропионовой кислоты H 0,14 г. (0,0016 моль) ацетата натрия растворяют в 3,0 см воды и раствор смешивают с 0,23 г (0,0016 моль) 5-нитрофурфурила в 4,0 см метанола. Реакционную смесь перемешивают или встряхивают в течение 2 час при комнатной температуре. Затем продукт осаждают, добавляя 4,0 см воды, отфильтровывают и перекристаллиэовывают из этанола.

Получают 0,55 r (85% от теоретического) М -2,4-диметокси-5-хлоранилида

М -.(5-нитрофурфурилиден)- D -aL -аминооксипропионовой кислоты, т.пл. 150- 60

152 С, Ч 0,60, (col> +216 (с 1, дйметилформамид).

Найдено, %: С 48,4; Н 4,0; М 8,7.

N3 +

Вычислено, %: С 484; Н 4,0; N8,9.65

Пример 8. N -Метил- N -цикI логексиламид М вЂ (5-нитрофурфурнлиден) аминоокснуксусной кислоты.

Выход соединения 89Ъ от теоретического после перекристаллизации иэ этилацетата т.пл. 133-134 С, М 0,70;

Найдено,%| :С 54,3; Н 6,5; N 13,4.

С„Н„О, М, Вычислено, Ъi С 54,2 Н 6,5g

М 13,5.

Пример 9. N — (4-Хлоранилид) .М вЂ (5-нитрофурфурилиден) — Ъ вЂ aL †àìèíoоксипропионовой кислоты.

Выход соединения 63% от теоретического, после перекристаллизации из этанола т.пл. 175-176 С, ) у О, 52. .Найдено, Ъ: С 49,5; Н 3,8; .М 12,5 °

С 4 Н1 0 М СВ

Вычисленс, %: С 49,7; H 3,бу М 12, 4 °

Пример 10. М -Анилид М - (5-нитрофурфурилиден) — 1) — -аминооксифенилпропионовой кислоты.

Выход соединения 71% от теоретического, после перекристаллнзации иэ этанола, т.пл. 130-133 С, я 0,74, (а 1 +109 (с = 1, диметилформамид).

Найдено, Ъ: С 63,4; Н 4,7; Й 11,2. дОН11 О М>

Вычислено, %: С 63,3; Н 4,5J М 11, 1

Пример 11. N -Циклогекснламиц N (изопропилнден) аминооксиуксусной кислоты.

Выход соединения 87Ъ от теоретического, после перекристаллизации иэ зтанола, т.пл. 63-64 С, Я 0,75.

Найдено, %: С 62,2; Н 9,2; N13,3.

С Н 0q М2

Вычислено,Ъ: С 62,4; Н 9,4; N 13,4.

Пример 12. К -Циклогексиламид > †- (бензаль)аминооксиуксусной кислоты.

Выход соединения 91% от теоретического,после перекристаллизации из этанола т.пл. 88-90 С, М, 0,79.

Найдено, Ъ| С 69,2; Н 7,6; )4 10,7, С Н ОО Мz

Вычислено, %! С 69 4у Н 7.7; М 10,8.

П р и и е р 13. N -Метил- И -цикло-гексиламидМ -(4-нитробензаль)аминооксиуксной кислоты.

Выход соединения 77% от теоретического, после перекристаллизации из этилацетата т.пл. 99-100 С, М 0,66.

Найдено, Ъ: С 59,9; Н 6,5; N 13,3.

С Н < О М

Вычислено, %: С 60,2; Н 6,6; N13,2.

Пример 14, М -Пиылогексиламид †(5-нитрофурфурилиден)аминооксиуксусной кислоты.

Выход соединения 93% от теоретического, после перекристаллиэации из этилацетата т.пл. 1?6-127 С, Ry О, 50.

Найдено, Ъ: С 52,5i Н 6, 1; N 14,0.

CC& HH17 о оМз

Вычислейо, Ъ: С 5 2,7; Н 6,1; М 14,2.

tI о н м е р 15. N -Пиклогексиламид М вЂ (4-ннтробензаль)аминооксиуксусной кислоты.

612624

Выход соединения 78Ъ от теоретического, после перекаисталлизации из этанала т.пл. 92-94 C R 0,54.

Найдено, Ъ: С 58,8; Н 6,3; К 13,7.

С, Н„ 04Мз

Вычислено, Ъ: С 59,0; Н 6,2; г(13,8.

Пример 16. М вЂ (2-Метаксиани- 5 лид) Й-(2-хлорбензаль)аминааксиуксус-: ной кислоты.

1,16 r (0,005 моль) гидрохлорида

2-метоксианилида аминооксиуксуснай кислогы растворяют в 20 см воды. К 10 раствору добавляют 0,70 г (0,005 моль)

2-хлорбензальдегида и 0,70 см

3 (0,005 моль) триэтиламина." Реакционную смесь кипятят в течение 20 мин.

Продукт-сырец, выпавший из раствора при охлаждении, отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этанала. Получают 1,10 r(69% ат теоретиI ческаго 2-метаксианилида М вЂ” (2-хлорбензаль)аминоаксиуксусной кислоты, т.пл. 84 — 85 С к 0,80.

НайденЬ, Ъ: С 60,0; Н 4,8; N 11,0.

Слб Н„ О И СВ

Вычислена, Ъ: С 60,2; Н 4,8; N 11,1

Пример 17. N — (2 Метаксианилид) И вЂ (4-нитрабензаль)амннааксиуксуснай кислоты.

Выход соединения 86Ъ от теоретического после перекаисталлизации из этилацетата т.пл. 128-130 С " 0,73.

Найдена„ %: С 58,5; Н 4,7; N 12,5. 30

С 6 Н . О Из

Вычислейа, Ъ: С 58,4; Н 4,6;

12,7.

Пример 18. М вЂ (2-Метоксианилид) М -(2-гидраксибензаль)аминаакси- 35 уксусной кислоты.

Выход соединения 88% ат теоретического, после перекристаллизации из этилацетата т.пл. 98-100 С К у 0,75.

Найдена, Ъ: C 64,1; Н 5,7; и 9,4. 40

Cga Н1 О4 и

Вычислено, С 64,0; Н 5,4; Й 9, 3.

П р и м е-р 19. И вЂ” (2-Метаксианилид) 8 -(4-диметиламинабензаль)аминаоксиуксуснай кислоты. 45 . Выход соединения 73Ъ от теоретического,. посла перекристаллизации из этилацетата т.пл. 78-80 С, Й 0,54.

Найдено, Ъ: С 65,9; Н 6,4; N12,6.

Вычислено, %| С 66,1; Н 6,4;И 12,8.

Пример 20. N †(2-Метаксианилид) Я вЂ (3-нитрабензаль)аминауксуснай кислоты.

Выход соединения 79Ъ ат теоретического, после перекристаллизации из

65 этилацетата т.пл. 117-118 C, Rg 0,78.

Найдено, %: C 58,6; H 4,7; N12,4.

С„,Н„О, Вычислейо, Ъ: С 58,5; Н 4,6; И 12,7.

Пример 21. И вЂ” (2-Иетоксиани- 60 лид) ((-$1, 3- (диметил) - бут- l-илиден.)вминаоксиуксусной кислоты.

2,32 г (0,010 моль) 2-метаксианилид-гидаахларида аминааксиуксуснай

9 кислоты растворяют в 15 см пиридина

8 и к раствору добавляют 2,0 r (0,010 моль) метилизобутилкетона и

1,39 см (0,0.10 моль) триэтиламина.

Реакционную смесь кипятят в течение

1 час и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Из остатка выделяют продукт фракционированной перегонкой при пониженном давлении.

Получают 1, 2 r (62% от теоретического) г(†(2-метаксианилида) И вЂ (1,3†(диметил) — бут-1-илиден|аминооксиуксусной кислоты, т.пл. 198 C/5 мм рт.ст., R g 0,81.

Найдено, Ъ: С 64,8; Н 7,9; И 10,0.

Си Нzaoз )4g, Вычислено, %: С 64,7; Н 7,9;

И 10,1.

Пример 22. Й -(2-Метоксианилид) )(- 11- (метил-2, 2- (диметил) -эт-1-илиден)аминооксиуксуснай кислоты.

Выход соединения 61% от теоретического, т.кип, 192 С/5 мм рт.ст., о 1 о 83

Найдено, %: C 63,7; Н 7,8; N 10,4.

С1 Н 2О Оз йд

Вычислено, Ъ: С 63,6; Н 7,6; Й 10,6.

Пример 23. И вЂ (2 Метакснанилид) N †)п-амина. — (1-(метил)) бензаль3— аминооксиуксуснай кислоты (соединение из примера 1)

Поступают, как описано в примере 1 но реакцию проводят при 0 С и реакционную смесь оставляют на 48 час.

Выход 67Ъ, т.пл. 114-116ОС.

Формула изобретения

1. Способ получения производных амидов с(. -аминаоксикарбонавых кислот общей формулы ,Ъ

X= N — Π— СН вЂ” С вЂ”

1(Я .Я О где Х -алкилиденавый или изоалкилиденовый радикал .с 1-6 атомами углерода, который может быть замещен фенильным остатком или фенильным остатком, замещенным одним или несколькими алкоксикарбанильными ради-. калами с 1-3 атомами углерода, адни.,s или несколькими атомами хлора, rv!;!рокси-., амина-, алкиламинагруппамк с 1-4 атомами углерода, нитрс — и/н и метоксигруппами, фурильным и..и нитрафурильным остатком;

Ч вЂ” водород, бензильный радикал или алкил с 1-4 атомами углерода;

3 — водород или алкил с 1-4 атомами углерода; (— циклогексил, фенил или фенил одно- или лнагакратна замещенный хлором и/или метаксигруппами, а т л и ч а ю шийся тем, что

612624

1О

Составитель Л. Виноград

Редактор О. Кузнецова ТехредН Бабурка Корректор Е. Папп

Заказ 3242/18 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета CoseTa Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35с Раушская наб.i д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 производное амида + -аминооксикарбо-. новой кислоты общей формулы

Г

Нут — Π— СИ вЂ” С вЂ” Х

Н

3 О где к, к и Y имеют. указанные значения, или его соль вводят во взаимодействие с оксосоединением общей формулы

Х=-0 где Х имеет указанные значения, в водной среде .нли в среде органического растворителя или нх смеси при температурах от О С до температуры кипения растворителя.

2. Способ по п.1, о т л и ч а вшийся тем, что в качестве органического растворителя применяют диметилформамид или пнридин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

10 1. Патент Великобритании.

9 1329590,- кл. С 07 С 103/30, 12.09.73.