Способ получения производных бензилпиримидина или их солей

Способ получения производных бензилпиримидина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1.

Оп КСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11)512629 (6l) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕио 221275 (21) 2301512/23-04

2 (51) М. Кл

С 07 д 401/10

С 07 Э 403/IQ

С 07 I) 239/48

ХA 61 К 31/505 (23) Приоритет — (32) 24 ° 12. 74 (31) 17287/74 (33)Швейцария (43) Опубликовано 250678. Бюллетень № 23 (45) Дата опубликования описания 01.0678

Гесударстеенный немнтет

Совета Мнннстрае СССР не делам нэабретеннй и етнрмтнй (53) АК 547 ..& 53. 7 °.07 (088.8) Иностранцы

Иван Компис (ЧССР)

Жеральд Рей-Беллет н Гуидо Цанетти (Швейцария)

Иностранная фирма Ф. Гоффманн .Ля Рош и Ко АГ (Швейца ия) (72) Авторы изобретения (7!) Заявитель (54 ) спОсОБ пОлучеНия пРОизВОДных БензилпиРимиДинА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к сПособу получения новых производиык бензилпиримидина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция циклизации производных гуанидина в пиримидины (1) .

Цель изобретения — синтез новьпс производных бензилпирнмидина, обладающих ценнымн фармакологическими свойствами.

Это достигается при осуществлении основанного на известной реакции способа полученйя производных бензилпиримидина общей формулы а<

% г ж

R2 где R,14 н Z имеют указанные значения, а т — метокси- или анилино

20 группа подвергают взаимодействию с гуанидином s метаноле или этаноле при кипячении в присутствии алкоголята щелочного или щелочноземельного

25 металла с последующим выделением целевого продукта в виде основания нли соли.

Алкил, алкокси и алкеннл могут быть разветвленнымн или неразветвлен&О ныии и являются предпочтительно метн.11.21(где Я„и %з незавясттмо друг от друга являются аминогруппой, пирроло.группой, замешенной алкилом с 1-3 ато» .мами углерода, пирроло-, пирролндино-, пиперндиногруппой или группой

"(Н Ъе,-КНН,С, К(Н Н 7,-т(Н СООН

ННСООН "МНСОКНН -ИНСОМН или -Е((КО)Н где йе — алкил с 1-4 атомами углерода илн .алкенил с 2-4 атомами углерода, а 114 - ацил с 1-4 атомамн углерода, Х вЂ” водород, хлор, бром, пирроло-, пйрролидино-, пиперндино- или морфолиногруппа, нли группа R>, нли

Ояе, или Н(тт )х, где R имеет ука- занные значения, или их солей.

}0 Сущность способа заключается в том, что соединение общей .формулы

И1 М

z / ON-d П

CliY

612629: лом, этилом, пропилом, изопропилом, третичным бутилом, метокси, этокси, пропокси и изопропокси,, вийилом, аллилом. Предпочтительным ацилом является формил, ацетил, пропионил, бутирил °

Согласно предложенному способу 5 предпочтительно получение соединений формулы 1, где Я, и R > — амино-, пирроло-, пирролидино-, пиперидино- группа или группа — NHR или " й(йз)д, ЯЗ вЂ” алкил с .1-4 атомами углерода или)0 алкенил с 2-4 атомами углерода, Z — . хлор бром К э или »3..

Исходные вещества формулы Д. получают конденсацией альдегида (III) и нитрила.(IV ) 15

К» Ох г" но+(r ш

CHqY где R„,Ì,Е и У имеют указанные. значения, и могут образовываться из его таутомера

Для получения солей наиболее предпочтительны такие неорганические . кислоты, как соляная, серная;. Фосфорная или органические кислоты, напри мер муравьиная, уксусная, янтарная, винная, метансульфоновая, )1 -толуолсульфокислота, 40

Пример 1. К раствору

l,5 r натрия в 100 мл абсолютного этанола добавляют 6,33 г гидрохлорида. гуанидина и 7,35 г нитрила с(†(анилинометилен) — 3,5-бис-(диметиламино)-4- 45

-метилгидрокоричной кислоты с последующим кипячением с обратным холодильни-. ком в течение 20 ч, Смесь разбавляют

180 мл воды, этанол удаляют в вакууме.

Выпавший 2,4-диамино-5-3,5-бис-(диметиламино)-4-метилбензилпиримндин отсасывают, промывают .водой и подвергают перекрнсталлизапии из этанола, т.пл. 191-192 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Смесь из 27 r метилового эфира

3,5-диамино-4-метилбензойной кислоты, 75,6 г диметилсульфата, 207 г сухого углекислого калия:и 1000 мл ацетона подвергают кипячению с обратным холо- 60 дильником при перемешивании в течение

20 ч. После охлаждения отфильтровывают неорганические соли, удаляют ацетон в вакууме, к остатку добавляют

200 мл воды, выпавшее масло зкстрагируют два раза 200 мл этилацетата, этилацетатный раствор промывают водой с последующим высушиванием сернокислым натрием и упариванием. Остается масло, из которого при помощи колоночной хро» матографии на силикагеле с использованием смеси хлористого метилена и этилацетата (9:1) выделяют метиловый эфир

3,5-бис-(диметиламино)-4-метилбензоййой кислоты в виде масла. Температура плавления гидрохлорида 216 С.(этанол- эфир)

° Суспензию 18,8 г диметилсульфона и З,б.r гидрида натрия (50%-ная дисперсия .в масле) в 80 мл диметилсульфоксида перемешивают 2.ч без доступа влаги при 50 С. Потом добавляют.

23,6 г метилового эфира 3,5- бис-(диме- тиламино) -4-.метилбензойной кислоты с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение

lч 30мин.Раствор разбавляют 400мл воды и экстрагируют.два раза этилацетатом, этилацетатные фазы соединяют, промывают водой, .высушивают .сернокислым натрием и упаривают в вакууме досуха..В результате перекристаллизации из метанора получают 3 „5-бис-(диметиламино)-4-метил-2.-(метилсульфонил)-ацетофенон с т.пл. 161-163 С. о пензию 4, 75 г 3 ",5 -бис -(диметиламино) -4-метил-2-(метилсульфонил)-ацетофенона и 0,20 г боргидрида натрия в 200 мл этанола перемеши-. вают 2 ч при комнатной температуре.

Раствор разбавляют 100 мл воды и охлаждают с последующим отсасыванием выпавшего 3,5-бис-(диметиламино)-4-

-метил- A- ((метилсульфонил) -метилj . бензилового спирта и его перекристдллизацией из этанола; т.пл. 163-164 C.

Смесь из. 1,8 г метилата нат.рия, 4,8 г Р -анилинопродионитрила и 9,0 г 3,5-бис-(диметиламйно)-4-метил- А- ((метилсульфонил)-метил)бензиловогс> спирта в 20 мл диметилсульфоксида перемешивают 5 ч при 40 С без дос- в туда влаги. Смесь выливают в 250 мл воды с последующими тремя экстракциями по 300 мл этилацетата, этилацетат. нйе. фазы соединяют с последующей про" мывкой водой, сушкой сернокислым натрием и упариванием. Остаток. — нитрил-. .- d. †(анилинометилен)-3,5-бис-(диметиламино)-4- метилгидрокоркчной кис- лоты подвергают перекристаллизации . из метанола; т.пл. 151-152 С.

П р и м e p 2. К раствору

1,7 r натрия в 110 мл абсолютного этанола добавляют 7,04 г гидрохлорида гуанидина и 9,2 r 5-(3-анилино-2-циано/ аллил)-.3-(диметиламино)-2-метокси- )4:I I.

-метилацетанилида с последующим кипя-. чением с обратным, холодильником в течение 20 ч..Спирт удаляют в вакууме; остаток раСтворяют в воде, твердый остаток отсасывают с последующей перекристаллизацией из этанола. Получен ный 5- J(2,4-диамино-5-пиримидинил)612629

-метил) -3- (диметиламино) -2Г-метокси- »4-метилацетанилнд плавится при 220222 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Смесь 29,4 r метилового эфира

3,5-диамино-4-метоксибензойной кислоты, 57,3 мл диметилсульфата, 207 г сухого углекислого калия и 1000 мл ацетона подвергают кипячению при перемешивании с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения отфильт-10 ровывают неорганические соли, ацетон удаляют в вакууме, к остатку добавля- ют 200 мл воды, выпавшее масло экстрагируют два раза 3000 мл этилацетата, йтилацетатный раствор промывают водой, »5 высушивают сернокислым натрием с последующим упариванием. Получают масло, из которого при .помощи.колоночной хроматографии на силикагеле с использованием хлористого метилена и этилаце- 20 тата (9:1) выцеляют метиловые эфиры

3-(диметиламино)-5-(метиламино)-и.-анисовой и 3,5-бис-(диметиламино)-и-анисовой кислот.

25 г метилового эфира 3-(диметиламино)-5-(метиламино)-и-анисовой кислоты и 100 мл уксусного ангидрида нагревают 1 ч на водяной бане. Избыток ангидрида удаляют в вакууме, остаток подвергают перекристаллизации из высококипящего петролейного эфира. Полученный метиловый эфир 3-(диметилами но)-5-(й -метилацетамидо)- П -анисовой кислоты плавится при 88-89 С.

Суспензию 7,05 г диметилсульфона и 2,4 г гидрида натрия (50%-ная 35 дисперсия в масле) в 18 мл диметил сульфоксида перемешивают s 2 ч .при

50 С без доступа влаги. Потом добавляют 6Г95 r метилового эфира 3-(диметиламино)-5-(N --метилацетамидо)-п-анисо- 40 . вой кислоты с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляют

100 мл воды, доводят до кислой реакции уксусной кислотой, потом экстраги,45 руют два раза этилацетатом. Этилацетатные фазы соединяют, промывают водой, высушивают сернокислым натрием, упаривают досуха в вакууме. В результате перекристаллизации остатка из Э»

Г I метанола получают 3-(диметиламино)-2Г

-метокси- и -метил-5- ((метилсульфонил)-ацетил»-ацетанилид с т.пл. 174Ю

:176 С °

Суспензию 10,9 r 3-(диметил)у Г -2-метокси- »4 -метил-5- 1(метилсульфонил)-ацетил)-ацетанилида и 0,40 г боргидрида натрия в 50 мл 85Ъ-ного водного этанола перемешивают 1 ч 30 мин при 20 С, доводят до нейтральной реакции при помощи уксусной кислоты с последующим сгущением в вакууме. Осажденное масло экстрагируют этилацета.том, этилацетатный раствор упаривают с последующей перекристаллизацией из остатка этилацетата/ петролейного. 65 эфира. Полученный 3 -(диметиламнно)-5 — 11-окси-2- (метилсульфоннл) -этил)-2- метокси- И -метилацетанилид имеет т.пл. 118-119 С. ./

Смесь 10,6 r. 3-.(диметиламино)- 5- (рокси.-2- (метилсульфонил) -a THa3-2 метокси- Ф-метилацетанилида, 1,8 метилата натрия и 4,8 r анилинопропионитрила в 20 мл диметилсульфоксиО да перемешивают 5 ч при 50 C без дос-. тупа влаги. Смесь выливают в 250 мл воды, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор высушИвают серноккслым натрием и упаривают,.

В результате очистки остатка на окиси алюминия бензолом и перекристаллнзациИ из этилацетата/петролейного эфира по лучают 5-(3-анилино-2-цианоаллил}-3г

- (диметиламино) -2-метокси- Я -метилацетаннлид с т.пл. 176-178 С.

П р и и е р 3 . К раствору

1,7 г, натрия в 110 мл абсолютного этанола добавляют 7Г04 r гидрохлорнда гуанидина и 8,5 г нитрила о(. †(аннли- нометилен)-3,5-бис-(днметиламино)-4-метоксигидрокоричной кислоты с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 20 ч. Спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде, твердое вещество отсасывают и подвергают перекристаллизацни из этанола, получают 2,4-диамнно-5- (3,5-бнс-(диметиламино)-4-метоксибензил1-нирнмидин с т.пл. 207-208©С.

Исходный продукт .получают сле дующим образом.

Суспензню 3,6 r гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) н 9,4 г диметилсульфона в 40 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при 50 С без доступа влаги ° Потом добавляют 12,6 г метилового эфира 3,5-бис-(диметиламино)-»»-анисовой кислоты (полученного по примеру 2) с последующим перемешиванием смеси при комнатной темпера туре в течение 2 ч. Раствор разбавляют

200 мл воды, экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор промывают водой, высушивают сернокислым натриеми упаривают. Б результате перекристаллизации остатка из этилацетата/пет« ролейного Эфира получают 3,5-бис-(диметиламино)-4 -метокси-2-(метилс Гльфонил)-ацетофенон с т.пл. 103-104 С.

Суспензию 5,04 г 3,5-бис(ди/ / метиламино) -4-метокси-2- (метилсульфо-. нил)-ацетофенона и 0,20 r боргидрида натрия в 10iмл 70%-ного водного этанола перемешивают 1 ч 30 мин при комнатной температуре, охлаждают, тверпые. вещества отсасывают н подвергают перекристаллизации из метанола, получают 3,5-бис-(диметидамино)-4метокси-Ы -1(метилсульфонил)-метилjбензиловый спирт с т.пл. 161-162 С.

Смесь 9,76 г 3,5-бис-(диметил амино)-4-метокси- «--(метилсульфонил)

- метил) бензилового спирта, 1,8 г метилата натрия и 4,8 г - анилннопро612629 пионнитрила в 20 мл диметилсульфоксида перемешивают 5 ч при 50аС без доступа влаги. Смесь выливают в 250 мл воды, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор высушивают сернокислым натрием с последую щим упариванием. В результате перекрис- таллизации остатка из высококипящего петролейпого эфира получают с -(анилинюметилен)-3;5-бис-(диметиламино)-4-метоксигидрокоричный нитры с т.пл. 103-105 С. 10

Пример 4. К раствору

l,7 г натрия в 110 мл абсолютного этанола добавляют 7,04 г гидрохлорида гуанидина и 8,6 г нитрила- с .-(анилинометилен)-4-хлор-3,5-бис-(диметил- " l5 амино)гидрокоричной кислоты с после- дующим кипячением с обратным холодильником в течение 20 ч. Этанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде с последующим отсасыванием и перекрис- ) таллизацией из этанола, получают

2,4-диамино-5-(4-хлор -3,5-бис-(диметиламино) бензил|-пиримидин, т.пл. 202203 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Смесь из 22,5.г метилового эфира 3,5-диамино-4-хлорбензойной кислоты, 50 мл диметилсульфата, 155 г сухоro углекислого калия и 750 мл ацетона при перемешивании подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения отфильтровывают неорганические соли, удаляют ацетон в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, этилацетатный раствор промывают водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате колоночной хроматографии на силикагеле с использованием хлористого метилена/этилацетата (9 1) получают . 40 метиловый эфир 4-хлор-3,5-бис-(диметиламино)бензойной кислоты, т.кип. 100 C/0,01 мм рт.ст., метиловый эфир 4-хлор-3-(диметиламино)-5†(метиламино)бензойной кислоты, т.кип. 110 C/0,01 мм рт.ст.

Суспензию 7,05 г диметилсульфона и 2,4 r гидрида натрия (50%-.ная дисперсия в масле) в 17 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при 50 С .9) ф без доступа влаги. Потом добавляют

6,35 r метилового эфир,а 4-хлор-3,5-бис-(диметиламино)-бензойной кислоты с последующим перемешиванием смеси при 20 С в течение 1 ч 30 мин.

Раствор разбавляют 200 мл воды и экстрагируют два раза этилацетатом.

Этилацетатные фазы соединяют, промывают водой, высушивают сернокислым натрием и выпаривают в вакууме. В результате перекристаллизации остатка из эта-60

l / / иола получают 4-хлор-3,5-бис- (диметиламино)-2-(метилсульфонил)-ацетофенон, т.пл. 150 С.

Суспензию 25,45 г 4-хлор-3,5-бис-(диметиламино)-2-(метилсульфо- 65

8 нил)-ацетофенона и 1,0 r боргидрида натрия в 150 мл 20%-ного водного этанола перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего ее охлаждают льдом. Осадок отсасывают и подвергают яерекристаллиэации из этанола, получают 4-хлор-3, 5-.бис- (диметиламино) - с(,— (метилсульфонил)-метил)бензиловый спирт, т.пл. 168 С.

Смесь 15,7 г 4-хлор-3,5-бисвЂ(диметиламино)-oL-((метилсульфонил) †.

-метил|бензилового спирта, 2,8 r метилата натрия и 7,1 г р-анилинопропионитрила в 31 мл диметилсульфоксида перемешивают 5 ч без доступа влаги при

50 С. Смесь выливают в 200 мл воды, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор высушивают сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Чисткой остатка на окиси алюминия бензолом и перекристаллиза.цией из этилацетата/петролейного эфира получают нитрил *-(анилинометилен)-4-хлор-3,5-бис-(диметиламино)гидрокоричной кислоты; т.пл. 168 С, П р и м е.р 5. К раствору

0,9 г натрия в 60 мл абсолютного этанола добавляют 3,7 г гидрохлорида гуанидина и 4,3 г нитрила-.о(--(анилинометилен)-4-хлор-3-(диметиламино)-5-(метиламино)гидрокоричной кислоты с последующим кипячеййем с обратным холодильником в течение 20 ч. Спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде с отсасыванием и перекристаллизацией твердого вещества иэ этанола, получают 2,4-диамино-5-:(4-хлор-3-{диметиламино)-5-(метиламино)-бензил) -пи-. римидин, т.пл. 215-216 С.

Исходный продукт получают следующим образом. .Суспензию.2,4 r гидрида натрия (50В-ная дисперсия в масле). и 7,05 г диметилсульфона в 18 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при 50 С без доступа влаги. Потом добавляют 5,77 г, метилового эфира 4-хлор-3-(диметиламино)-5-(метиламино)бензойной кислоты (полученного по примеру.5) с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляют 100 мл воды, водный раствор промывают этилацетатом, доводят до слабо кислой реакции при помощи уксусной кислоты. После 18-часовой выдержки при 4 С отсасывают выпавший

4-хлор-3-(диметиламиио)-5-(метиламино)—

-2-(метилсульфонил)-ацетофенон,. который подвергают перекристаллизации из этанола; т.пл". 152 С.

Суспензию 4,85 г 4-хлор-3-(диметиламино)-5-(метиламино)-2-(метилсульфонил)-ацетофенона и 0,20 r боргидрида натрия в 30 мл 20%-.ного водного этанола перемешивают 1 ч при 20 С, охлаждают льдом, после чего отсасывают

4-хлор-3-(диметиламино)-5. †(метиламино)- 0(: - ((метилсульфонил)-метил1бензило612629

9 вый спирт, который подвергают перекристаллизации из этанола; т.пл. 147-148 С.

Смесь 9,48 г 4-хлор-3-(диметиламино)-5-(метиламино) — с(. — ((метилсульфонил)-метил)бензилового спирта, 1,8 г метилата натрия и 4, 8 г -анилинопропионитрила в 20 мл диметилсуль- б фоксида перемешивают 5 ч при 50 С без доступа влаги. Смесь охлаждают, выливают в 200 мл воды, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате очистки продукта реакции на окиси алюминия бензолом и перекристаллизации из этанола получают нитрил- 0(. (àíèëèíoìåòèëåí)-4-хлор--3-(диметиламино)-5-(метиламино) 15 гидрокоричной кислоты; т.пл. 173-174 С.

Пример б. К раствору

0,53 г натрия в 36 мл абсолютного этанола добавляют 2,16 г гидрохлорида гуанидина и 3,2 г нитрила- а(.-(анилино-g метилен)-3,5-бис-.(2,5-диметилпирролил-1)-4-метилгидрокоричной кислоты с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 20 ч. Спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют 5 в воде с отсасыванием твердого остатка и перекристаллизацией из метанола/

/воды, получают 2,4-диамино-5-f3,5-бис-(2,5-диметилпирролил-l)-4-метилбензил1-пиримидин; т.пл. 205-206 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Смесь из 10,8 г метилового эфира 3,5-диамино-4-метилбензойной кислоты и 30 г ацетонилацетона нагревают 17 ч при 200 С в атмосфере азота.

На следующий день растворяют твердую реакционную массу в бензоле. Бензольный раствор очищают на окиси алюминия и упаривают. Остаток подвергают перекристаллизации из метанола, получают 40 метиловый эфир 3,5-бис-(2,5-диметилпирролил-1)-4-метилбензойной кислоты; т.пл. 163-165 С.

Суспенэию 6,25 г диметилсульфона и 2,4 г гидрида натрия. (50%-ная 45 дисперсия в масле) в 30 мл диметилсульфокснда перемешивают 2 ч при

50 С без доступа влаги. Потом добавв ляют 11,2 г метилового эфира 3,5-бис-(2,5-диметилпирролил-l)-4-метилбен- 50 войной кислоты с последующим перемешиванием смеси при 20вC в течение

1 ч 30 мин. Раствор разбавляют 150 мл воды, выпавший продукт реакции экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате хроматографии остатка на колонне на силикагеле при помощи хлористого метилена/

/этилацетата (9;1) получают 3,5-бис-, / /

-(2,5-диметилпирролил-l)-4 -метил-260

-(мет:..сульфонил)-ацетофенон; т.пл. 173 С.

Суспензию 1;9,г З,б-бис-(2,5-, диметилпирролил-1)-4-метил-2-(метилсульфонил)-ацетофенана и 0,40 г боргид рида натрия в 50 мл 90%-ного водного этанола перемешивают 3 ч при комнат« ной температуре, охлаждают. Осадок отсасывают и подвергают перекристаллизации иэ этанола, получают 3,5-бисвЂ(2,5-диметилпирролил-l)-4-метил- а(.— ((метилсульфонил)-метил)бензиловый спирт; т.пл. 207-208 С, Смесь 4,95 r 3,5-бис-(2,5-диметилпнрролил-l)-4-метил- (--((метилсульфонил}-метил1бензилового спирта, 0 95 r метилата натрия и 2,16 г -анилинопропионитрила в 13 мл диметилсульфоксида перемешивают 5 ч при 50 С без доступа влаги. Смесь выливают в

100 мл воды, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате очистки остатка на окиси алюминия этилацетатом и перекристаллизации из этилацетата получают нитрнл- с -(анилинометилен)—

-3,5-бис-(2,5-диметилпирролил-l)-4-метилгидрокоричной кислоты с т.пл. 252"С.

Пример 7. K раствору

0,94 г натрия в 65 мл абсолютного зтанола добавляют 3,85 г гидрахларнда

/ гуанидина и 6, б r 5- (3-анилино-2-цианоаллнл) -3 - (пирролил-1) -о-ацетаталундида с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере азата. Спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют в ваде с отсасыванием нерастворившега вещества и перекристаллизацией из метанола получают

И вЂ” fK -5-(2,5-диамино-5-пиримидинил)—

-3-(пирролил-l)-2,5-ксилил)-ацетамид с т.пл. 110 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Смесь 18 г метилового эфира

3,5-диамийо-4-метнлбензойной кислоты, 0,7 г п-толуолсульфокислаты, 8,2 г углекислого натрия, 32 r диэтакситетрагидрофурана, 10 мл ледяной уксусной кислоты, 100 мл этанола и 100 мл воды подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 3 ч. Спирт удаляют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате очистки остатка на окиси алюминия с использование этилацетата . и перекристаллизации из высококипящего петролейного эфира получают метиловый эфир 3-амина-4-метил-5-(пирролил-1)бензойной кислоты; т.пл. 112 С.

К суспеязии 4,6 F метилового эфира 3-амина-4-метил-5-(пирролил-1) бензойной кислоты в 15 мл ледяной ук-. сусной кислоты добавляют 2,1 r ацетангидрида. Саморазагревание приводит к прозрачному раствору с последующим осаждением кристаллов. Нагревают

30 мин на водяной бане, потом охлаждают. Кристаллы отсасывают и подвергают перекристаллизацин из метанола, б 1,2629

12 получают метиловый эфир 3-ацетамидо-4-метил-5-(пирролил-1)бензойной кислоты; т.пл. 184-185 С.

Суспензию 1,44 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) и

3,7 г диметилсульфона в 20 мл диметил

cóëü oêñèäà перемешивают 2 ч при

50 С без доступа вла и. Эатем добавляют 5,4 r метилового эфира 3-ацетамидо-4-метил-5-(пирролил-1)бензойной кислоты с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в те- 10 чение 2 ч. Раствор разбавляют 200 мл воды, водный раствор промывают этилацетатом, доводят до слабо кислой реакции уксусной кислотой. На следующий день отсасывают осадок и подверга-15 ют его перекристаллизации из этанола, получают 5- ((метилсульфоннл)-ацетил)—

/

-3-(пирролил-1)-о-ацетотолуидид; т.пл. 212-214 С.

Суспензию 1,6 г 5- 1{метилсуль- 2{) фонил)-ацетил) -3-(пирролил-1)-о-ацетотолуидида и 0,40 г боргидрида натрия в 50 мл 50Ъ-ного водного этанола перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Этанол удаляют в вакууме, осадок отсасывают, высушивают и подвергают перекристаллизации из этилацетата/петролейного эфира, получают

5- (1-окси-(2-метилсульфонил)-этил)I

-3-(пирролил-1)-о-ацетотолуидид; т.пл. 167-168 С. о 30

Смесь из 1, 35 r 5- (1-окси-2— (метилсульфонил) -этил-3- (пирролил-1)-о-ацетотолуидида, 0,43 г метилата натрия и 1,1 г P -анилинопропионитрила в 12 мл диметилсульфоксида перемешивают 1 ч при комнатной температуре без доступа влаги. Смесь вылива- ют в 100 мл воды, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор промывают водой, высуши- 40 вают сернокислым натрием и упаривают.

В результате хроматографии на колонне с силикагелем с применением хлористого метилена/этилацетата (9:1) в перекристаллизации из этанола получают .45

5- (3-анилино-2-цианоаллил) -3- (пирролил-1)-о-ацетотолуидид; т.пл. 218220 С.

Пример 8. К раствору

0,33 г натрия в 30 мл абсолютного эта" 60 нола добавляют 1,43 r гидрохлорида гуанидина н 1,9 г нитрнла- < †(ани-, ° линометилен)-4-метокси-3,5-ди- {пирро- лил-1)гидрокоричной кислоты с последующим кипячением с обратным холодильни. ком в течение 20 ч. Спирт удаляют в (вакууме, остаток растворяют в воде с отсасыванием нерастворившегося вещества и перекристаллнзацией из метанола получают 2,4-диамино-5- f4-метокси-3,5-ди-(пиррол-l-.ил)-бензил1-пиримидин; т.лл. 182-183 С.

Исходный продукт получают сле-,. дующим образом.

Смесь 19,6 r метилового эфира

3,5-диамино-4-метоксибензсйной кисло- 65 ты, 100 мл ледяной уксусной кислоты и 36 г диэтокситетрагидрофурана перемешивают 30 мин при 100 С. Ледяную уксусную кислоту удаляют в вакууме.

После очистки остатка на окиси алюминия бензолом и перекристаллизации ив метанола получают метиловый эфир

4-метокси-3,5-ди-(пирролил-l)бензой ной кислоты; т.пл. 55-57 С.

Суспензию.5,8 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) 15 r диметилсульфона в 80 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при 50 С. После добавления 23,6 r метилового эфира 4-метокси-3,5-ди-(пирролил-l)-бензойной кислоты перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют 300 мл воды, доводят.до слабо кислой реакции уксусной кислотой, осадок отсасывают с последующей перекристаллизацией из этанола, получают

4-метокси-2-(метилсульфонил)-3,5-ди/ / / †(пирролил-1)-ацетофенона; т.пл. 155156 С.

Суспензию 3,4 г 4-метокси-2†(метилсульфонил)-3,5-ди- {пирролил-1) .- ацетофенона и 0,.8 г боргидрида нат-. рия в 70 мл 90%-ного этанола перемешивают 16 ч при комнатной температуре, Спирт удаляют в вакууме, остаток:растворяют в воде с отсасыванием нераство" рившегося вещества и перекристаллиза- цией из метанола получают 4-метокси— д. — 1(метилсульфонил)-метил1-3,5-ди-(пирролил-1)бензиловый спирт; т.пл. 185-186 С.

Смесь 1,8 r 4-метокси- cL- ((метилсульфонил)-метил|-3,5-ди-(пирролил-1)бензилового спирта, 0,41 г иетилата натрия и 1,1 r P -анилинопропионит« рила.в 12 мл диметилсульфоксида перемешивают 3 ч при комнатной температуре без доступа влаги. Смесь разбавляют

100 мл воды, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раст . вор высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате очистки остат-. ка на окиси алюминия:бензолом и перекристаллизации из -этилацетата/петролейного эфира получают нитрил- 4 -(анили нометилен)-4-метокси-3 5-ди (пирролил-1)гидрокоричной кислоты; т.пл. 152 С1

Пример 9. К раствору

690 мг натрия в 100 мл абсолютного эТанола добавгяют 5,4 г углекислого гуанидина и 3,2.r нитрила- а(†.(анилинометилен-3 5.-бис- {диметиламино)гидрокоричной кислоты с послеДующим кипячением с обратным холодильником в течение

20 ч. После .добавления 50 мл воды уйаривают спирт в вакууме. После выдержки в течение 1 ч при 25 С отсасыва-. ют выпавший 2,4-диамино- (3,5-,бис-(диметиламино)-бензил)-пиримидин,. промывают его водой и подвергают перекристаллизации из метанола/этилацетата; т.пл. 198-199 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

612629

24,9 г метилового эфира 3,5-диаминобензойной кислоты, 75,6 г диметилсульфата и 207 r безводного углекислого калия в 1 л тетрагидрофурана при перемешивании подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения фильтруют реакционную смесь, фильтрат упаривают в вакууме досуха, Остаток растворяют в 200 мл воды, выпавшее масло экстрагируют 400 мл этилацетата. Этилацетатные фазы промывают 200 мл воды, }О высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме досуха. Остаток подвергают хроматографии на 500 r силикагеля с использованием этилацетата/

/хлористого метилена (1:9), получают }8 метилоный эфир 3,5-бис-(диметиламино) бензойной кислоты; т.цл. 86-88 С.

Суспензию 3,6 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле)и 9,4 г днметилсульфона в 50 мл абсолютного 20 диметилсульфоксида перемешивают 2 ч

30 мин при 50 С без доступа влаги с последующим добавлением 11,1 г метилового эфира 3,5-бис-(диметиламино) бензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре с последующими разбавлением

500 мл воды и экстракцией .600 мл этилацетата, этилацетатные фазы промывают 300 мл воды, высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме досуха. В результате перекристаллизации остатка из этилацетата получают

/ /

3,5-бис-(диметиламино)-2-(метилсульфонил)-ацетофенон; т.пл. 151-153ОC.

Суспензию 7,4 г 3,5-бис-(диме- 38 тиламино)-2-(метилсульфонил)ацетофенона и 3,8 r боргидрида натрия в

100 мл этанола перемешивают 20 ч при

25 С. После добавления 50 мл воды спирт удаляют н вакууме, оставшуюся 40 водную суспензию экстрагируют 400 мл этилацетата. Этилацетатные фазы промывают 50 мл воды, высушивают сернокислым магнием и выпаривают в вакууме досуха. В результате перекристаллиза- 4я ции остатка из этанола получают 3,5-бис-(диметиламино) — с(. — }.(метилсульфонил-метил) бензилоный спирт; т.пл. 142143 С. Смесь 1,6 г метилата натрия, 50

2,3 r P --анилинопропионитрила и

4,3 г 3,5-бис-(диметиламино) — о(.- }(метилсульфонил)-метил1бензилоного спирта в 20 мл абсолютного диметилсульфоксида перемешивают 4 ч при

50 С без доступа нлаги. Реакционную смесь разбавляют 250 мл воды и экстрагируют 500 мл этилацетата. Этилацетатные фазы промывают 100 мл воды, высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме досуха. Остаток 60 растворяют ь 20 мл этанола. После о

20-часовой выдержки при 4 С отсасывают выпавший в виде кристаллов нитрил-..N †(анилинометилен)-3,5-бис-(диметиламино)гидрокоричной кислоты с 65 последующими промывкой этанолом и высушиванием; т.пл. 128-130 С.

Пример 10. К раствору

4,1 r натрия в 600 мл этанола добавляют 32,4 г углекислого гуанидина и 17,8 г д--(анилинометилен)-3,5-бис(метиламино)гидрокоричного нитрила с последующим кипячением с обратным холодильником в атмосфере азота и течение 20 ч. После добавления .500 мл воды спирт упаринают в вакууме. После выдержки в течение 2 ч при 25 С отсасывают выпавший 2,4-диамино-5- }3,5-бис-(метиламино)-бензил) -пиримидин, промывают его водой с последующей перекристаллизацией из метанола; т.пл. 209 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Смесь 134 r метилоного эфира

3,5-диаминобензойной кислоты, 870 мл уксусного ангидрида и 870 мл абсолютного пиридина перемешивают 20 ч при о

25 С с последующим упариванием досуха в вакууме. В результате перекристаллизации из зтилацетата получают метилоный эфир 3,5-бис-(ацетамидо) бензойной кислоты; т.пл. 220-221 С.

Суспензию 88 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия н масла) н 800 мл абсолютного диметилформамида перемешивают и охлаждают льдом и добагляют к ней раствор 191 r метилоного эфира

3,5-бис-(ацетамидо)бензойной кислоты н 800 мл абсолютного диметилформамида.

После перемешинанил н.течение 1 ч при

О

25 С по каплям добавляют 650 г йодистого метила при охлаждении льдом.

Реакционную смесь перемешивают 50 ч о при 25 С, разбавляют 4 л воды и экст рагируют 6 раз 5 л этилацетата каждый раз. Этилацетатный экстракт промывают

3 л воды, высушивают сернокислым маг" нием и упаринают н вакууме досуха. В результате перекристаллизации из этилацетата/ циклогексана получают мстилоный эфир 3,5-бис-(N --метилацетамидо)бензойной кислоты; т.пл. 106 С.

Суспензию 19,2 r гидрида натрия (50%-ная дисперсия н масле) и 56,.1 r. диметилсульфона н 200 мл абсолютного диметилсульфоксида перемешивают 3 ч при 50 С без доступа влаги, после чего добавляют 41,8 г метилоного эфира 3 5-бис-(К -метилацетамидо)бензойI о ной кислоты при 25 С. Реакционную смесь перемешивают 18 ч при 25 С, после чего разбавляю 2 л воды, доводят до рН 7 при помощи ледяной уксусной кислоты, потом экстрагируют 9 л зтилацетата. Этилацетатньй раствор промывают 3 л воды, нысушинают сернокислым магнием и упаринают в вакууме. В результате перекристаллизации остатка из этанола получают 3,5-бис-(метиламино)-2-(метилсульфонил)-ацетофенон} т.пл. 144-146 С.

Суспензию 7,6 r боргидрида натрия и 12,8 r 3,5/-бис- (метиламино) -2- (ме15

61 тилсульфонил)-ацетофенона в 200 мл этанола перемешивают 18 ч при 25 С. После добавления к ней 50 мл воды полученный раствор выпаривают в вакууме досуха. Остаток нагревают в 300 мл этилацетата до кипения. Нерастворимый продукт удаляют, Фильтрат упаривают в вакууме 5 досуха. В результате перекристаллизации остатка из этанола получают 3,5-бис-(метиламино) — PL 1(метилсульфонил)-метил)бензиловый спирт; т.пл..106 С.

Смесь 8,6 r метилата натрия,,10

12,4 г (-анилинопропионитрила и

20,4 г 3,5-бис-(метиламино) — аС- 1(метилсульфонил)-метил)бензилового спир.— та в 100 мл абсолютйого диметилсульфоксида перемешивают 1 ч при 50 С, 15 после чего добавляют 1 л воды. Выпавший продукт экстрагируют 3 л уксусного эфира. Этилацетатный экстракт промывают 1 л воды, высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме.

В результате хроматографии остатка на 1 кг силикагеля с использованием хлористого метилена/этилацетата (3:1) получают нитрил- с(--(анилинометил)-3,5-бис-(метиламино)гидрокоричной кислоты в виде коричневого масла.

Пример 11. Раствор 8 г натрия в 300 мл абсолютного этанола вместе с 62 r углекислого гуанидина

/ I и 40 г 5-. (3-анилино-2-цианоаллил) — И 2/ (-диметил-3-(метиламино)-ацетанилйда 0 подвергают кипячению с обратным Холодильником в течение 20 ч. После добавления 500 мл воды упаривают спирт в вакууме. Выпавший в виде .кристаллов о -(2,4-диамино-5-пиримидинил) — И -метил-3-{метиламино)-2,5-ацетоксилидид отсасывают„ промывают водой и подвергают перекристаллизации из спирта; т.пл. 237 С.

Исходный продукт получают следую- 40 щим образом.

К. раствору Зб г метилового эфира

3,5-диамино-п-толуиловой кислоты в 00 мл абсолютного пиридина добавляют по каплям при перемешивании 200 мл 45 уксусного ангидрида. Перемешивают 5 ч при 25 С, потом отсасывают выпавший метиловый эфир 3,5-бис-(ацетамидо)—

-и-толуиловой кислоты, промывают водой (300 мл) и подвергают его перекрис»= о таллизации из метанола; т.пл. > 260 С.

К суспензии 28,8 r гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) в

800 мл абсолютного диметилформамида порциями добавляют бб г метилового эФира 3,5-бис-(ацетамидо)-п-толуило55 вой кислоты. Перемешивают 20 ч при

50 С, затем охлаждают реакционную смесь льдом. По каплям добавляют

105 г йодистого метила с последующим перемешиванием реакционной смеси 60 при комнатной температуре в течение

20 ч. Диметилформамид удаляют в вакууме при 60 С, к остатку добавляют

500 мл воды. Выпавший продукт экстрагируют 3 л зтилацетата. Этилацетатный

2629

16 раствор промывают 500 мл воды, высушивают сернокислым магнием и упаривают. в вакууме. В результате хроматографии. остатка на 1 кг силикагеля с использованием ацетона получают метиловый эфир 3,5-бис-(Я -метйлацетамидо)-п-.

-толуиловой кислоты; т.пл. 163-164 С.

Суспензию 3,8 r гидрида натрия

{50%-ная дисперсия в масле) и 11,2 г диметилсульфона в 40 мл абсолютного диметилсульфоксида перемешивают 3 ч при 50 C... .После ее охлаждения до

25РС к суспензии добавляют 8,8 r иетилового эфира 3,5-бис-()4 -метилацетамидо) †.п-толуиловой кислоты. Реакционную смесь перемешивают 18 ч при

25 С, разбавляют 500 мл ледяной воды, о доводят до рН 7 при помощи ледяной уксусной кислоты, добавляют поваренную соль до насыщения, потом экстрагируют 2 л этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают 200 мл воды, высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате перекристаллизации остатка из спирта получают ,N -метил-3-(метиламино)-5- ((метилсуль»

/ фонил)-ацетил{-о-ацетотолуидид; т.пл. 182 С.

Суспензию 56 r боргидрида натрия и 116 г )4 -метил-3-(метиламино)-5- (метилсульфонил)-ацетил)-о-ацетатолуидида в 1 л этанола перемешивают

20 ч при 25 С. Растворитель упаривают в вакууме, к остатку добавляют 2 л воды с последующей экстракцией 9 л этилацетата. Этилацетатный раствор промывают 1 л воды, высушивают. сернокислым магнием и упаривают в вакууме.

В результате перекристаллизации остатка из этанола получают 5 - (1-окси-2I

-(метилсульфонил)-этил)- И 2-диметилУ

-3-(метиламино)-ацетанилид; т.пл. 191

92оС

Смесь 27 г метилата натрия, 41 r

Р -анилинопропионитрила и 79,5 г

5- jl-окси-2-(метилсулъфонил)-этил — N 2 диметил-3-(метиламино)-ацетаиилида в 350 мл абсолютного диметилсульфоксида перемешивают 1 ч при 50 С: после чего разбавляют. ее 2 л воды и экстрагируют б л этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают 1 л воды и высушивают сернокислык магнием и упаривают в вакууме, В результате хроматографии остатка на 2 кг силикагеля смесью этилацетата/хлористого метиле на (I:1) получают 5-.(3-анилино-2-. цианоР

Ф I аллил) - )4 2-диметил-3-(метиламино)-ацетанилид в виде масла.

П р и и е р . 12..К раствору 0,53 г натрия в 600 мл абсолютного этанола добавляют 2,16 г гидрохлорида гуанидина и 3,95 r с(. †(анилинометилен).-4-трет-бутил-3,5-бис-(диметиламино)-глдроииннамонитрила, после чего его подвергают кипячению, с обратным холодильником в течение 20 ч. Этанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде, выпавший 2.4-диамийо- 5-t4-трет6126 29

17 . -бутил-3, 5-бис- (диметиламино) -бензил J

-пиримидин фильтруют на нутче, промы- вают водой и подвергают перекристаллизации из этанолау т.пл. 226-267 С

Исходный продукт получают следующим образом.

20 г 4-трет-бутил-3.,5-динитробензойной кислоты и 100 мл хлористого тионила подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов °

Избыток хлористого тионила удаляют в вакууме,.остаток растворяют в 100 мл 10 ацетона, полученный раствор по каплям при перемешивании добавляют к 100 мл метанола. Затем кипятят 30 мин с обратным холодильником, метанол удаляют дистилпяцией, остаток растворяют в бен"45 .золе, бензольный раствор промывают раствором углекислого натрия, потом водой до нейтральной реакции, высушивают оернокислым натрием и упаривают. В результате перекристаллйзации остатка ф) нэ метанола получают метиловый эфир

4- трет-áyiMa-3,5-динитробейзойной кис-. лоты т.пл . 115-117 С.

28,2 г метилового эфира 4-.трет-бутил-3,5-.динитробензойной кислоты . и 200.мл метанола подвер