Способ получения производных пиперидина или их солей

Способ получения производных пиперидина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАПИЕ

Союз Советских

Социалистических республик (11) 612бЗО

ИЗОБРЕТЕНИЯ (61) Дополнительный к патенту г (51) М. Кл.

С 07 З 405/04

С 07 Э 307/81

С 07 Э 211/22 (22) Заявлено 24097б (21) 2000455/

/2404754/23-04 (23) Приоритет 28.0274 (32) 02.03.73

Государственный камнтет

Совета Мнннстрае СССР еа делам нзааретеннй н открытей (31). 3103/73 (33) Швейцария (43) Опубликовано 25.06.78. Бюллетень № 23 (53} VAR 547 ° 823 ° 07т 547 728 2 .07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 310578 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карль Шенкер и Раймонд Бернаскони (Швейцария) Иностранная фирма Циба-Гейги AE" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных пнпериди-. на,. который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности 5

Способы каталитического гидрирования находят широкое применение в органической химии jl) .

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных 10 .пиперидина или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, основанного на известной в органической химии реакции, Это достигается при осуществлении 18 предложенного способа получения производных пиперидина общей формулы 1

А вт — 1Е.т

В где R< В е R4 A и В имеют укаэанные

1) 3) значения, гидрируют водородом в присутствии катализатора иэ благородного металла, родиевого катализатора или никеля

Ренея при температуре от комнатной до 100 С и под давлением от нормального до 100 бар в низшем алканоле, к которому прибавляют хлористый водород, - 11

7 (а — R! 20 и 0 где Й вЂ” водород, метил, этил, циклопропилметнл или бензил, но не может представлять собой метильную группу, если А означает этилен и В-метилен и 25 одновременно >аи R каждый означает водород;

11 и R — независимо друг от друа 4 га каждый означает водород, низшую алкильную или низшую алкоксигруппу или 80 хлор, фтор или бром, а 11а означает также и циклогексил или к и Н4 вмеса те означают триметиленовый остаток или 1,3 бутадиениленовый остаток)

А — этилен и одновременно В-мети» лен или A — - метилен и одновременно

В-этилея

Ьли их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы й 3

Е)е

И

) где R и R4 имеют Укаэанные Знав чения, или соединение общей формулы Щ

612630 если в исходном веществе формулы Щ сс<держится В<-бензил, который должен оставаться в целевом продукте формулы1и целевой продукт выделяют в виде основания или соли..

Заместители Я и Я+ представляют собой в качестве низшей алкил или низшей алкоксигруппы одну из таких .групп, как этил, изопропил-, трет-бутил-,.этокси-, пропокси-, изопропокси, бутокси- или изобутоксигруппу, прежде всего метил- или метоксигруп .— пу °

Триметиленовый остаток% + R4 наХодится предпочтительно в положении

5, 6, B то время как конденсированное< бензольное ядройз+Я4 может находитьая, в положении 6,5 йли 6<7 предпочтитель но в положении 4,5.

Особое значение имеют соединения общей формулы ?,где к< означает атом водорода, Я Я4, А и В имеют Ука ванные значения. Предпочтительными являются те соединения общей форму- лы I в которых М вЂ” водород, хлор, фтор. или бром, метйл, метакси или . 25 циклогексил предпочтительно в положении 5; 114 †. водород или метил, который предпочтительно находится наряду с метилом R в положении б, или Из+ Н4 конденсированное в положении 4,5 бен 0 зольное кольцо или триметиленовый остаток в положении 5,6.

Особенно важны соединения, в которых М< . — водород, хлор, бром, метил или метокси предпочтительно в положе нии .5, R4- метил, A — этилен и  — ме,тилен. Также важны соединения общей

Формулы Х, в которых И,< — метил- HYMIR диклопропилметил, в то время как Я, Я4, A, и В имеют указанные.в формуле значения. Особенно важны такие соединения, как, например;4-(2-бензофуранил)пиперидин, 4-(5,6-диметил-2-бензс Фуранил)пиперидин и 3-(2-бензофуранил)пиперидин.или их соли, например гидрохлориды.

Каталитическае гидрирование соединений общих формул !l и Щ проводят, применяя обычные катализаторы гидрогенизации, например благородные металлы, такие как палладий на угле 50

:или окись платины, катализаторы .родиМ, например радий на угле, или окиси алю . миния, или никель Ренея в низшем алканоле, например метаноле и этаноле, при комнатной температуре и под нор-. мальным давлением или при температуре до 100 С и под повышенным давлением до 100 бар.

Гидрирование производных тетрагидропиридина общей формулы )ll происходит обычно в более мягких условиях, чем

Гидрирование соединений общей формулы jl. При гидрировании производных

<тетрагидропиридина общей формулы Щ можно одновременно отщеплять R„ бензилгруппу. Гидриравание соединений общей формулы ill< в которых RÄ - бензил)группа, отщепление которой нежелатель| .но, осуществляют в присутствии эквива лента хлористого водорода и прекращают после поглощения эквимолярного количества водорода.

Исходные соединения общей формулы jl можно получать из эамещенного в соответствующем случае салицилаваго альдегида, который сначала канденсируют с 4-пиколином в уксусном ангидриде в замещенные о-(2 -. (4-пиридил)-винил)фенолы< действие на которые брома дает соответствующие о $1,2-дибром-2-(4-пиридил)-этильные)соединения, которые или циклизуют:непосредственно при помощи гидроокиси или алкаголята щелочного металла в спир-, товом растворе в соответствующие сое< динения общей формулы )) или сперва превращают с помощью ацетата натрия в уксусной кислоте в соответствующие о-(2-бром-2-(4-пиридил)-винильные) соединения, которые можно аналогично циклизоватв.

Другой способ заключается в том, что салициловый альдегид {возможно замещенный) превращают в простой метиловый эфир, который восстанавливают в соответствующий спнрт, последний превращают через хлорид в соответствующий (о-метоксифенил) ацетонитрил, который конденсируют с этиловым эфиром изоникотиновой кислоты в соответствующий С-ацилированный (о-меток-.. сифенил)ацетонитрил. Циклизация произ» водного щелочного металла этого .нитрила при действии концентрированной бромнстоводороднай кислоты дает соответствующий 4- {2-бензофуранил) пиридин.

В этих стадиях реакции можно также применять низшие алкиловые эфиры нико тиновой кислоты, при этом получают

3-(2-бензофуранил)пиридины. Другой бо. лее простой способ получения исходных веществ общей Формулы "I, в которых остаток 2- бензофуранила связан с 4-ым положением пиридинового кольца из соответствующих салициловых альдегидов заключается в том, что соединение общей Формубы ila СНО в которой значения Ъ и R4 указаны выше, подвергают взаимодействию с 4-(галогенметил)-пиридином, в частности с 4-(хлорметил) -пиридином или 4-(бромметил).-пиридином в присутствии акцеп- . тора кислоты, образующим простой эфир общей формулы g8

СНО

111

О СН2 М

612630

25 где значения 3> и Я4 указаны выше, циклизуют нагреванйем в присутствии или отсутствии конденсирующего средства. Взаимодействие соединения общей формулы ga с 4-(хлорметил) или 4-(бромметил)-пиридином осуществляют в инертном органическом растворителе, например диметилформамиде, в присутствии акцептора кислоты, например карбоната натрия или калия, при 50-150 С, предпочтительно при 70-100 С, и реакция может быть ускорена добавлением небольшого количества йодида калия или натрия. Последующую циклизацию осущест. вляют нагреванием выделенных (но не обязательно очищенных) соединений 15 общей формулы lpga до 240-320 С. 1 иклизацию осуществляют тем же способом, что и образование простого эфира при необходимых для этого реакционных условиях, или в случае необходимости 20 нагреванием в течение более длительного срока.и/или до более высокой температуры в пределах указанного диапазона, причем избыток акцептора кислоты может оказывать действие с качестве конденсирующего средства.

Соединения общей формулы «Й переводят в четвертичную соль взаимодействием с реакционноспособными сложными эфирами оксисоединений общей фор- 30 мулы 8

М; 0)4 (iv) и после частичного восстановления получают исходные соединения общей формулы IT). Перевод в четвертичные соли )5 осуществляют обычным способом в инертном .органическом растворителе, например в требуемом низшем алканоле или в Этилацетате, тетрагидрофуране илн диоксане при комнатной температуре и температуре до 100 С.

Частичное восстановление указанных продуктов осуществляют при помощи боргидрида натрия или калия в органической водной среде, прибавляя его к имеющемуся раствору исходного вещества B органическом смешивающимся с водой растворителе, например в низшем алканоле (метанол или этанол).или

его смесях с водой 5-35 С. о

Полученные соединения общей формулы I можно выцелять в виде их солей с неорганическими или органическими кислотами. Например, к раствору свободного основания соединения общей формулы 1 в органическом растворителе 5

55 прибавляют кислоту, необходимую в качестве компонента соли. Для реакции выбирают органические растворители, в которых получаемая соль трудно растворима, чтобы ее можно было выделять путем фильтрования. Такие растворители представляют собой, например, этилацетат, метанол, эфир, ацетон, метилэтилкетон, ацетон-эфир, ацетон-этанол, метанол-эфир или этанол-эфир. Для образования солей с соединениями общей формулы 1.можно применять, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную кислоты, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 1-оксиэтансульфокислоту, уксусную-, молочную, янтарную, фумаровув, малеиновую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, салициловую, фенилуксусную, миндальную нли эмбоновую кислоты.

Пример 1. 81,0 г 4-(2-бензафуранил)-пирндина растворяют в 1,5 л этанола и гидрируют в присутствии

10,0 г палладинированного угля (5%-но. го) при 70-80 С и исходным давлением в 80 бар. 3а 15 ч поглощается

25,8 л водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток подвергают фракционированной перегон-. ке в высоком вакууме. Перегоняющаяся прн 122-139 С и 0,10 торр фракция представляет собой 4-(2-бензофурнл)-пиперидин. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из ацетона при 228-230 С. Выход гидрохлорида

34,5 r (35%).

Вычислено, Ъг С 65,69; Н 6,78

К 5,90; СЯ 14,91

Найдено, Ъ: С 65,38; Н 6,81;

М 5,96; Cf 14,86

Применяемый в качестве исходного вещества 4-(2-бензофуранил)-пиридин получают следующим образом:

A. 146,4 г салицилового альдегида, 196,8 г гидрохлорида 4-(хлорметил)-пнридина, 750 г карбоната калия и 2 г йоПида калия нагревают В 3 л диметилформамида с перемешиванием в течение 15 ч при 80-90 С и фильтруют.

Осадок промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороФорма. Органическую фазу промывают

1 л 2 н. раствора гидроокиси натрия и

1 л. воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся сырой о- ((4-пиридил)-метокси3-бензальдегид используют далее без дополнительной очистки;

Б. 290 r о- ((4-пиридил)-метокси)-.

-бензальдегида нагревают в течение

30 мнн при 300 С в атмосфере азота.

После охлаждения остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида .и хроматографируют на 3 кг окиси алюминия (активность Il нейтральная). Первая фракция, элюированная 4 л метиленхлорида, представляет собой 4-(2-бензо. фуранил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из этанола при 132-133 С

Пример 2 ° 11 г 4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пириднна растворяют в 240 мл метанола и гидрируют в.при612630 сутствии 5 г катализатора — радия на угле (5Ъ-ного) при температуре 4050 С и исходном давлении в 4 бар. с

За 90 ч поглощается 3,3 л водорода.

Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегоняющаяся при 120-128 С и 0,10 торр фракция представляет собой 4-(5-метокси-2-бенэофуранил)-пиперидин. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллиэации из ацетона при о (г

220-222 С. Выход гидрохлорида 3,9 r (30%) .

Вычислено, Ъ: С 63,03; Н 6,42;

N 5,251 СФ 13,55 Найдено, Ъ: С 62,0; Н 6,9;

8 5,1; С8 13,1 20

Применяемый в качеств е исходного вещества 4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридин получают следующим образом. .65,6 г 5-метоксисалицилоного 25 альдегида, 74 r гидрохлорида 4-(хлорметил) — пиридина, 280 г карбоната калия и 2 r йодида калия нагревают н

800 мл.диметилформамида в течение

20 ч при 100 С, фильтруют и осадок промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме н остаток растворяют в 1 л хлороформа.

Органическую фазу промывают 500 мл 2 н. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаринают. Оставшийся 4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридин плавится после перекристаллиэации из этилацетата при 123 С. При действии раствора

40 хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который перекристаллиэовывают из этилацетата; т.пл. 228 С.

Пример 3. 20 r 4-(5-метил-2-.бенэофураиил)пиридина растворя45 ют в 350 мл этанола и гидрируют н присутствии одного эквивалента хлористого водорода и 4 r палладинированного угля (5%-нога) при 70-80 С и исходном давлении 80 бар. За 15 ч 50 поглощается теоретическое количество водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раство- . ряют н 500мл 10Ъ-ного водьога раство- 56 ра метансульфононой кислоты, кислый раствор экстрагируют эфиром. После этого доводят водный раствор до рН. 12 прибавлением ЗОЪ-ного раствора едкого натра, экстрагируют 1 л хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают фракциониронанной перегонке в высоком вакууме. Перегоняющаяся при 120-125 С и

О 1 торр фракция предстанляет собой

I 65

4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиперидин который после перекристаллизации из пентана плавится при 51-53 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится при 158-161 С.

Вычислено, %: С 66,80; Н 7,21;

N5,56

Найдено, Ъг С 66,4; Н 7,9;

N5,5

Аналогично путем гидрирования

20 r 4-(б-метил-2-бензофуранил)-пиперидина получают 4-(б-метил-2-бенэафуранил)-пиперидин с т.пл. 123-125 С., о

Вычислено, %:. С 78,10; Н 7,96;

М 6,51

Найдена, %: С 78,4; Н 7,8;

N6,7

Из свободного основания получают гьдрохлорид с большой гигроскопичностью.

Выход: 12,3 г (51%), 12,2 г (46%) . Исходные вещества получают следующим образом.

173,8 r 5-метилсалицилальдегида, 210 r гидрохлорида 4-(хлорметил)—

-пиридина, 620 г карбаната калия и

7 r йодида калия нагревают.н 1000 мл диметилформамида при перемешинанни в течение 20.ч при 80-90 С, фильтруют и осадок промывают 50 млдиметилформамида,, упаривают в вакууме и остаток от упаринания растворяют в 1 л хлороформа, Органическую фазу промывают 1 л 1 н. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют н упаривают. Оставшееся масло представляет собой смесь 2- ((4-пиридил)-метокси(-5-метилбенэальдегида и 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридина. Перегоняющуюся в высоком вакууме при 170-.190 С и 0,1 торр Фракцию для дальнейшей очистки растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 3 кг окиси .алюминия (активность )3, нейтральная).

Первая фракция, элюиронанная 4 л метиленхлорида, представляет собой 4-(5-метил-2-бенэофуранил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из пентана при 160-162 С.

Аналогично иэ 173,8 r 4-метилсалнцилальдегида получают 4-(б-метил-2-бенэофуранил)-пиридий.

П р.и м е р 4.. 112 r 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина растворяют в

2,3 л метанола и гидрируют в присутствии ll r окиси. платины при 20.-30 С и .нормальном данлении. 3a 9 ч поглощается 9,87 л водорода, что точно соответствует теоретическому количеству водорода.. Гидрирование прекращают; катализатор отфильтровывают:и фильтрат упаривают в вакууме . Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и хроматографируют на 600 r аки-

612630

10 си алюминия (активность Н g нейтральная). Первая фракция, элюированная

2.л хлорофоРма, представляет собой

1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиреридин. Он плавится после перекрисо таллизации из гексана при 107 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится пои 260 С.

Вычислено, Ъ: С 58,75; Н 5,99;

Н 4,89 C(, 24,78

Найдено, Ф: С 58,59; Н 5,90;

N 4,97; С8 24,61

Аналогично из 132 г 1-метил-4 -(5-бром-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 1-метил-4-(5-бром-2-бенэофуранил) -пиперидин с т.пл. 116-119 C u его гидрохлорид с т.пл. 272-275 С.

Вычислено, ЪС 50,88; Н 5,185;

)(4 2бу.СЯ 11,01 Найдено, Ъ: С 51,1; Н 5,2;

М 4,6; СВ, 11,0

Выход . гидрохлорид 96,2 r (74%), 104 г. (68Ъ) .

Исходные вещества получают сле- 25 дующим образом, А. 210 r 5-хлорсалицилового альдегида, 220 r гидрохлорида 4-(хлорметил)-пиридина, 750 г карбоната ка.— . лия и 3,3 г йодида калия нагревают в

2 л диметилформамида при перемешивании в, течение. 20 ч при 80 С, фильтруют и остаток на фильтре промывают l л хлороформа, Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упаривания растворяют в 1 л хлороформа.

Органическую фазу промывают дважды по 1 л 2 н. Раствором едкого натра и

1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся сы- . рой 2-.((4-пиридил)-метокси(-5-хлор40 бенэальдегид используют беэ дополнительной очистки.

B. 272 г 2- ((4-пиридил)-метокси»

-5-хлорбенэальдегида нагревают в течение 30 мин в атмосфере азота при

300 С. После охлаждения растворяют . остаток в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на

2 кг окиси алюминия (активность f!, 60 нейтральная). Первая фракция, элюированная 5 л метиленхлорида, представляет собой 4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридии. Соединение после перекристаллизации из этанола плавится при 132-. 66

133 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при

: 2á5 C.

В. 142 r 4-(5-хлор-2-бенэофуранил)-пиридина растворяют в 450 мл метанола и перемешивают с 300 мл метило йодида в течение 15 ч при 40- 45 С, о охлаждают раствор до 0 С и выделившу1 ся соль отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают 500 мл изопропанола. После перекристаллизации.из иэопропанола получают 1-метил-4-(5-хлор2-бензофуранил)-пиридинийодид с т.пл. 258-260 C.

Г. Аналогично п.A получают иэ

269 r 5-бромсалицилового альдегида сырой 2- )(4-пиридил)-метокси1-5-бромсалицилальдегид, из 320 г которого аналогично п.В получают 4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиридин с т.пл. 156158 С.

Д. Аналогично п.В из 168 г 4†(5-бром-2-бензофуранил)-пиридина получают l-метил-4-(5-бром-2-бензофу-, ранил)-.пиридиниййодид с т.пл. 266270 С.

Е. К раствору 70 г 1-метил-4-(5-хлор-2-бенэофуранил}-пиридиний, йодида в 500 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 70 г натрийборгидрида в 150 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температура не превышала. 35 С. Перемешивают раствор в течение 20 ч при комнатной температуре, .упаривают метанол в вакууме, оставшуюся водную .фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают . Полученный 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин перекристаллизовывают из гексана;. т.пл. 108-118 С. При действии рао створа хлористого водорода в зтилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при 266 С.

Аналогично из 78,2 г 1-метил-4†(5-бром-2-.бензофуранил)-пиридиниййодида получают 1-метил-4-(5-бром-2-бен зофуранил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин с т.пл. 129ОС.

° Пример 5. 22,0 Г 1-метил-4-(5-метокси-2-бенэофуранил)-1,2,3,6-

-тетрагидропиридина растворяют в

220 мл метанола и гидрируют в присутствии 4 г катализатора — палладия на угле (5Ъ- палладия} при 40-50 С.и нормальном .давлении. Через ll ч прекращают гидрирование, катализатор отфильтровывают и Фильтрат упаривают в ва кууме. Остаток. растворяют в небольшом количестве хлороформа и хроматографируют на 400 г окиси алюминия (активность Й, нейтральная). Первая Фракция, элюированная 2 .л хлороформа, представляет собой 1 -метил-4-(5-метокси-2-бен-зофуранил)-пиперидин. Он плавится после перекристаллизации из гексана при 68 С, При действии раствора хлористого водорода в зтилацетате получают гидрохлорид, который плавится при

282-284 С.

Вычислено, Ъ: С 73,44; Н 7,81;

М 5,71

Найдено, В: С 73,6; Н 7,9„ .N5,8.

612630

Аналогично из 24,7 г 1-метил-4†(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-1,2 3, 6; — òåòðàãèäðoïèðèäèíà получают 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-пиперидин с т.пл. 73-75 С. о

Вычислено, %: С 69,771 Н 7,69;

Й 5,09

Найдено, %; С 69,6; Н 7,9;

5,2

Соответствующий гидрохлорид плавится при 228-231 С.

Аналогично из 22,0 r 1-метил-4-(6-метокси-2-бензофуранил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 1-метил-4-(6-метокси-2-бенэофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. 205оC.

Вычислено, %г С 63,94; Н 7,16;

Й 4,97; C(! 12,58

Найдено, %: С 63,8; Н 7,4;

И 5,0; С8 12,4

Выход: основание 16,2 r (73%), 16,4 r (66%); гидрохлорид 16,0 r (62%) .

Исходные вещества получают сле дующим образом.

A. 29.4 r 4-(5-метокси-2-бенэо- 25 фуранил)- пиридина (см.пример 2) ра-створяют в 250 мл метанола, перемешивают с 100 мл метилйодида в течение 15 ч при 40-45 С, охлаждают до

20 С, перемешивают с активированным 30 углем и фильтруют через очищенную диатомовую землю. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток от упаривания перекристаллиэовывают иэ изопропанола.

Полученный 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридиниййодид плавится при 210-212 С.

Аналогично из 33,3 г 4-(5,6-диметокси-2-бенэофуранил)-пиридина получают 1-метил-4-(5,6-диметокси- 40

-2-бенэофуранил) — пиридиниййодид с т.пл. 268-270 С.

Аналогично иэ 29,4 r 4-(6-метокси-2-бензофуранил)-пиридина получают 1-метил- 4-(6-метокси-2-. бенэофура- 45 нил)-пиридиниййодид.

Б. К раствору 44,3 r 1-метил-4†(5-метокси-2-бенэофуранил).-пиридиниййодида в 350 мл метанола прибавляют 50 по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 40 r натрийборгидрида в 100 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температура не пре.вышала 35оC. Перемешивают раствор в течение 20 ч при комнатной температуре. Метанол упаривают в вакууме, оставшуюся .водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил) — 1,2, 3,6-тетрагндропиридин перекристаллизовывают иэ цика логексана; т.пл. 99-101.С, При действии раствора хлористого .водорода.в этилацетате получают гидрохлорид, 65 который плавится после перекристаллио зации из этилацетата при 238 С..

Аналогично из 47,9 r .1-метил-4-(5,6- диметокси-2-бензофуранил)-пиридиниййодида получают 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин с т.пл. 139.-141 С и его гидрохлорид с т.пл. 234-236 С.

Аналогично из 44,3 г 1-метил-4-(6-метокси-2-бензофуранил)-пнридиниййодида получают 1-метил-4-(6-ме-. токси-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; его гидрохлорид плавится при 279оС.

Пример 6. 28,5 г 1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранил) -1, 2, 3,6-тетрагидропиридина растворяют в

150 мл метанола и гидрируют в присуто ствии 60 r никеля Ренея при 90-95 С и исходном давлении 100 бар. За 15 ч поглощается точно теоретическое количество водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. 1-метил-4-(5-мет4л-2-бенэофуранил)-пиперидин плавится после перекристаллизации иэ гексана при 88-90оC. При действии раствора хлористого водорода в этнлацетате получают гидрохлорид, который плавится прн 186-189 С.

Вычислено, %: С 67,79; Н 7,59;

N 6,01; СВ 13,35

Найдено, %: С 68,10; Н 7,90;

I> 5,50; CC 13,30

Аналогично из 28,5 г 1-метил-4-(6-метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 1-метил-4-(6-метил-2-бензофураннл)-пиперидин о и его гидрохлорид с т.пл. 222 С.

Вычислено, %: .С 67 79.; Н 7,59;

М 6,01; СС 13,35

Найдено, % С 68,03; Н 7,80

Ì 5,60; СЕ. 13, 10

Выход:гидрохлорид 22,7 r (79%), 21,9 r (76%).

Исходное вещество получают следующим образом.

A. 80 г 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 150 мл етанола и перемешивают в 150 мл мео тилйодида в течение 15 ч пон 40-45 С, хлаждают. раствор. до 0 С и выделившуюся соль отфильтровывают. остаток на фильтре промывают 500 мл этанола. После перекристаллиэации из метанола 1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранил)-пирио диниййодид плавится при 198-200 С.

Аналогично получают 1-метил.-4-.

-(б-метил-2.-бензофуранил)-пиридиниййодид.

Б. К раствору 125 r 1-метил-4-. †(5-метил-2-бенэофуранил)-пиридиниййодида в 750 мл метанола прибавляют. по каплям при перемешивании и внешнем охлажцении раствор 60 г.натрийборгид- рида в 150 мл воды с такой. скоростью, чтобы реакционная температура не пре-.

612630 о вышала 35 С, перемешивают раствор в течение 20 ч при комнатной температуре. Упаривают метанол в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин перекристаллизовывают иэ о диизопропилового эфира; т.пл. 102 С.

При действии раствора хлористого водо10 рода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллиэации иэ этилацетата при 243оС.

Аналогично получают 1-метил-4-(6-метил-2-бенэофуранил) — 1,2,3,6-тетрагидропиридин. гидрохлорид которого плавится при 264оС.

Пример 7. 26,0 г 1-метил-4-(нафто- (2,1-в)-фуран-2-ил)-1,2,3, б-тетрагидропиридина растворяют в 20

300 мл метанола и гидрйруют в присутствии 3 г катализатора — палладия на угле (5% палладия) при 40-50оС и нормальном давлении. 3а 2 ч поглоща- ется 2,27 л водорода, что- точно соот- 25 ветствует теоретическому расходу водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток представляет собой 1-метил-4-(нафто- (2,1-в)—

-фуран-2-ил)-пиперидин. Он плавится после перекристаллизации из пентана о при 83-85 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится при 243 С.

Вычислено, %: С 71,70; Н 6,63;

N4,64; СЕ 11,60

Найдено, %: С 71,3; Н 6,7;

N4,6; С8 11,7

Выход: гидрохлорид 24,5 r (82%) °

Исходные вещества получают следующим образом.

А. 83,4 r 2-оксинафтальдегида, 79,3 г гидрохлорида 4-(хлорметил)—

-пиридина, 300 .г карбэната калия и 45

2,5 йодида калия нагревают в 800 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 ч при 100 С, раствор фильтруют и остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа. Объединенные 50 фильтраты упаривают в вакууме и остаток от.упаривания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают дважды по 1 л 2 н. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом. >5 натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся сырой 2- ((4-пиридил)-метокси)-1-нафтальдегид используют без дополнительной очистки.

Б. 93,0 г 2- ((4-пиридил)-меток- 60 си) -1-нафтальдегида нагревают в течео ние 30 мин в атмосфере азота при 300 С.

После охлаждения растворяют остаток. в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2 кг окиси алюминия (активность jl нейтральная).

Первая фракция, элюированная 3 л метиленхлорида, представляет собой 4-(нафто- (2,1-aj-фуран-2-ил)-пиридин. Соецинение плавится после перекристаллизации иэ этилацетата при 137-139 С. При о действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации иэ этилацетата при 296-300 С.

В. 51,9 г 4-(нафто- (2,1-в j-фуран-2-ил)-пиридина растворяют в

-750 мл метанола и перемешивают с

100 мл метилйодида в течение 20 ч при 40-50 С, охлаждают раствор до 0 С и выделившуюся соль отфильтровывают, осадок промывают 150 мл иэопропанола.

После перекристаллиэации из иэопропанола полученный 1-метил-4-(нафто- |2,1-в)фуран-2-ил)-пиридиниййодид плавится при 310-315 С (с разложением).

Г. К раствору 65,6 r 1-метил-4†(нафто-(2,1-в)-фуран-2-ил)-пиридиниййодида в 900 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 27,0 г натрийборгидрида в 110 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 30 С, перемешивают раствор еще в течение 15 ч при комнатной температуре. Метанол упаривают в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученное масло растворяют в

150 мл метиленхлорида и хроматографируют на 1 кг алюминия (активность И, нейтральная) . Первая фракция, элюированная 2 л метиленхлорида, содержит

1-метил-4-(нафто- (2,1-в(-фуран-2-ил)—

-1,2,3,б-тетрагидропиридин. Свободное основание перекристаллнзовывают из гексана; т.пл. 120-122 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации иэ зтилацетата при 277оС.

Пример 8. 139 г 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бенэофуранил)-1,2,3, б-тетрагидропиридина растворяют в

1500 мл метанола и гидрируют в присутствии 14 r катализатора — палладия на угле (5% палладия) при 20-25 С и нормальном давлении. 3а. 8 ч поглощается теоретическое количество (13 л) водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Оставшийся сырой

1-метил-4-(5,б-диметил-2-бенэофуранил) вЂ

-пиперидин перекристаллиэовывают из циклогексана; т.пл. 122-124 С.

Вычислено, %: С 78,97; Н 8,70;

К 5,76

Найдено, %: С 78,95; Н 8,65;

Н 5,78

При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид с т.пл. 205-207 С.

l6

Аналогично получают 1-метил-4†(4,7-диметил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина l-метил-4-(4,7-диметил-2-бензофуранил)-пиперидин, гидрохлорид которого плавится при

242 С.

Вы:ислено, Ъ: С 68,70; Н 7,87;

К 5,05у СЕ 12,70

Найдено, Ъ: С 68,36; Н 8,06;

)4 5,37 CE 12,72

Из l-метил-4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина получают l-метил-4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. 210-212 С.

Вычислено, Ъ: С 68,70; Н 7,87;

N 5,05 ; СЯ 12,70

Найдено, Ъ: С 68,3; Н 7,9;

N 5,1; С8 12,6

Аналогично гидрированием в присутствии 8 г катализатора в 800 мл метанола до поглощения 5 л водорода получают из 56,0 г 1-метил-4-(5,6†(триметилен)-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина l-метил-4-(5,6-. †(триметилен)-2-бензофуранип) -пиперидин и его гидрохлорид; т.пл. 254 С.

Вычислено, Ъ: С 70,00; Н 7,54;

М 4,80; СВ 12, 17

Найдено, Ъ: С 69,6; Н 7,7;

N4,9; Cf 12,0

Выход: основание 12,35 г (88Ъ), гидрохлорид 129 r (80Ъ), 134 r (83Ъ).

Исходные вещества получают следующим образом.

A. 58,5 r 4,5-диметилсалицилового альдегида, 64,0 r гидрохлорида

4-(хлорметил)-пиридина, 240 r карбоната калия и 2,0 r йодида калия нагревают в 500 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 ч при 150170 С, реакционную смесь фильтруют и остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упари-. вания растворяют в 150 мл метиленхлорида и хроматографируют на 2000 г оКНси алюминия (активность )), нейтральная). Первая фракция, элюированная при помощи 2;8 л метиленхлорида, представляет собой 4- (5,6-диметил-2-(бензофуранил)) -пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из гексана при 168-170 С. При действии раствора хлористОго водорода в метилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллиэации из этилацетата при 278-280 С.

Аналогично получают 58,5 r

3,6- диметилсалицилового альдегида 4†(4,7-диметил-2-бензофуранил)-пиридинс т.пл. 78-80"С, т.пл. гидрохлорида гидрата 266-269 С; из 58,5 r 3,5-диметилсалицилового альдегида — 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиридин с т.пл. 107-109 С, т.пл. гидрохлорида

285 С; из 62,8 r 4,5- (триметилен)-салициловогс альдегида (6-окси-5-инданкарбоксальдегзща) — 4- J5, 6— (триметилен) -2-бензофураиил -пиридин, т.пл. 90-92.С.

Б. 79,0 r 4-(5,6-диметил-2-бен5 зофуранил)-пиридина растворяют в

750 мл зтанола и перемешивают с 100 мл метилйодида в течение 20 ч при 4045 С, раствор охлаждают до -20 С и . выделившуюся соль отфильтровывают и промывают 150 мл изопропанола. После перекристаллизации из иэопропанола полученный 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиридиниййодид плавится при 219-221 С. .Аналогично иэ 79,0 г 4-(4,7-ди)5 метил-2-бензофуранил)-пиридина получают 1-метил-4 -(4,7-диметил-2-бензофуранил)-пиридиниййодид с т.пл. 316320 С; из 79,0 r 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиридина получают l-.метил20 -4-(5 7-диметил-2-бензофуранил)-пириУ о диниййодид с т.пл. 268-270 С; иэ

83,4 г 4- 5,6- (триметилен) -2-бензофу- ранил) -пиридина получают 1-метил-45, 6- (триметилен) -2-бензофуранил -пи25 .ридиниййодид с т.пл. 194-197 С .

К раствору 99 r l-метил-4-(5,6†.диметил-2-бензофуранил)-пиридиниййодида в 1500 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внеш30 нем охлаждении раствор 45,0 г натрийборгидрида в 100 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакции, не превышала 35 С, перемешивают раствор в течение 15 ч при комнатной тем35 пературе. Метанол упаривают в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют дважды по 750 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, Фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток перекристаллизовывают из циклогексана, 4" получают l-метил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин с т.пл. 124-126 С. При действии раствора хлористого водорода s этилацетате получают гидрохлорид, который

45 плавится после перекристаллиэации из ацетона при, 231-233 С.

Аналогично из 99 r 1-метил-4†(4,7-диметил-2-бензофуранил)-пиридиниййодида получают l-метил-4-(4,7-ди50 метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидрапиридин с т.пл. 69-71 С и.его гидрохлорид с т.пл.- 281-283 С; из о

99 г l-метил-4-(5,7-диметил-2-бензо° фуранил) — пиридиниййодида - получают

:>5 l-метил-4-(5,7-диметил-2-бенэофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин с т.пл. 99-.102 С, т.пл. гидрохлорида

250-252 С из 102 r 1-метил-4- f5,6†(триметилен)-2-бенэофуранил)пириди60 ниййодида получают 1-метил-4- j5,6†(триметилен)-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его гидрохлорид с т.пл. 263 С.

Пример 9. Аналогично при-, мерУ 2. из 11,2 г 4-(5-хлор-2- бенэофу-. ранил)-пиридина (см.примеры 4А, Б) 612630

17

10

Пример 12. Аналогично примеру 1 из 80 г 3-(2-бензофуранил)-пи.ридина получают 3-(2-бенэофуранил)-пиридин с т.кип. 160-166 C/ 0,2 торр и его гидрохлорид с т.пл. 216-.218 С. получают 4- (5-хлор-2-бензофуранил)-пиперидин с т.пл. 77-78 С и его гидрохлорид с т.пл. 252-254 С °

Вычислено, Ъг С 57,37; Н 5,26;

N 5,151 СЕ 26,05

Найдено, Ъг С 56 00; Н 5,70;

И 5,00; СЕ 25,40

Аналогично примеру 2 иэ 13 3 r

4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиридина (см. пример .4В.) получают также 4-.(5-броз -2-бензофуранил)-пицеридин и его гидрохлорид с т.пл. 26& С.

Вычислено, %: С 49,30г Н 4,78г и 4,43

Найдено, Ъг С 50,4; Н 5,0;

Выход: гидрохлорид 2,8 r (28%), основание 3,3 r (24%) .

Пример 10 Аналогично примеру 2 из 12 г 4-(нафто- (2,1-в|-.фуран-2-ил)-пиридина (см. примеры 7А Б) 20 получают 4-нафто- (2,1-в)-фуран-2-ил)-пиридин и, его гндрохлорид с т.пл.225С. .Вычислено, %: С 70,85; Н 6,30;

И 4, 86; CE 12, 30

Найдено, Ъг С 69,7; Н 6,5; 25

Й4,7; СЕ 12,5

Выхсзл: гишэохлорид 4,4 г (31%) ..

Пример 11 . . Аналогично примеру 3 из 21,4 r 4-(5,6-диметил-2-бензофуранил) — пиридина (см.пример 30

8А) получают 4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. 230-233 С (иэ метанола-этилацетата в виде гидрата).

Безводный гидрохлорид.

Вычислено, Ъг С 67,80; Н 7,53;

Й 5,27; СЕ 13,37

Найдено, Ъг С 67,22г Н 7,62;

Й5,36г СЕ 13,27

Аналогично примеру 3 иэ 21,4 r

4-(5, 7-диметил-2-бенэофуранил) -пири40 дина (см. пример &A) получают также

4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гггдрохлорид с т.нл. 216 С

Вычислено, %: С 67,80; Н 7,53г

Н5,27г СЕ 13 37 . 5

Найдено, Ъг С 67,86; H 7ю,65г

H 5,18; C(! 13,16

Аналогично примеру 3 .иэ 22,6 г

4-(5,б-триметилен-2-бенэофуранил)-пиридина (см. пример &A) получают также б0

4-(5,б-триметилен-2-бенэофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. 229230 С ° Вычислено, .Ъг С 69,20; Н 7,21г

N5,50; СЕ 12,78

Найдено, %г С 68,00; Н 7,40г

N 5, 10; СЕ 12,20.

Выход: гидрохлоридгидрат 9,3 r .(34%), гидрохлорид 7,4 r (29%),. 7,5 г (28%) .

Вычислено, Ъг С 65,69; Н 6,78г

É5,80; СЕ 14,91

Найдено, Ъг С 65,4; Н 6,91 Н 5,9г

СЕ 14,7

Выход: гидрохлорид 27,6 r (29%).

Пример 13. 2,0 r 1-метил-4- j5-(1-. циклогексенил)-2-бензофуранил1-1,2,3,б-тетрагидропиридина растворяют в 30 мл метанола и гидрируют в присутствии 0,3 г катализатора — палладия на угле (5% палладия) при 2025 С и нормальном давлении. По достижении почти 200%-ного .поглощения водорода гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Оставшийся 1-метил-4-(5- циклогексил-2-бензофуранил)-пиперидин плавится после перекристаллизации из гексана при &9-90 С.

Вычислено, Ъг С 80,76; Н 9,15; .N4,71

Найдено, Ъг С 80,67; H 9,05;

84, 58

При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при 238-240 С.

Вычислено, Ъг С 72,00; Н 8,69;

И 4,20; СЕ 10,.63

Найдено, Ъг С 70,20; Н 8,61;

84,11; CC 10,42

Выход: гидрохлорид 1,3 г (57%).

Пример 14. 77,5 г 1-бензил-4-(2-бензофуранил) -1,2,3,6-тетрагидропиридина растворяют в 200 мл метанола н гидрируют после прибавления 53 мл 4,56%-ного метанольногсг раствора хлористого водорода (соответствующего одному эквиваленту HCC и 0,9 г палладинированного