Способ получения производных хиназолина или их солей

Способ получения производных хиназолина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

и;, 1

ОП ИС НИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) б 13723 к пАтенту (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.08.76 (2 j) 2162232/2388319/23-0 (23) Приоритет 25.07.75 (32) 25.07.74 (31) 32805/74 (33) Великобритания (51) M. Кл.

С 07 О 239Ю4

l/А 61 К 31/505

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР

llo делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 30.06.78. Бюллетень № 24 (53) УДК 547.863.1.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 29.06.78

Иностранцы

Джон Кристофер Данилевич, Антони Гарт Эванс, Апан Лесли Хэм и Колин Томсон (Великобритания)

Иностранная фирма

"Пфайзер Корпорейшн" (Панама) (72)-Aвторы изобретения (7l) Заявитель (54) СПОО)Б ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (!К30 т 3 О 30

1О

Изобретение. относится к способу получения новых производных хиназолина общей формулы о -у (НЗО

Щ Coz, где 2 — алкил с 1 — 4 атомами углерода или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, или их солей, которые обладают биологической активтевстью.

Фармацевтически применимые соли получают присоединением кислот к соединениям формулыф) и представляют собой соединения, содержащие анноны, например гидрохпорид, гидробромид> гит ройодид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лак. >О тат, тартрат, цитрат, глюконат, сахарат и л-толу, илсульфонат.

В литературе описаны 4-аминозамещенные хиназолины, которые проявляют биологическую активность тт!.

Цель изобретения — способ полу кння новых производных хнназолина общей формулы (I). которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений, путем взаимодей. ствия соединения формулы!!

О с фосфонатным соединением общей формулы ()2Р(о)сн coz (и1), I где Z имеет указанные значения;

Z — алкоксигруттпа с 1-4 атомамн утлероля, в инертном органическом растворителе при температуре от комнатной до 80 С. Продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Пример 1.

А. Получение 4- (4-оксипниерилино)- 6 7. пиметоксихнназолнна.

613723 30 (Я О (а1

ЦНИИПИ Заказ 3629/2 Тираж 559 Подлнсное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

4-Õïop-6,7-диметоксихиназолин (30 г), гидрохпорнд 4-пиперидинэтиленкеталя (25 r), триэтиламин (35 г) и этанол (250 мл) нагревают 3 ч с обратным холодильником, добавляют водный раствор карбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом, и хлороформный экстракт сушат, 5 . выпаривают в вакууме с образованием масла, которое растворяют в водном растворе хлористоводородной кислоты (1,5 н., 200 мл), нагревают

2 ч с обратным холодильником, охлаждают, под- щелачивают (10%-иый раствор карбоната натрия) и экстрагируют хлороформом. Выпаривая высушенный хлороформный экстракт, получают 37,6 г целевого продукта, т. пл. 176 — 178 С.

Б. Получение мономалеата 4- (4-ацетонил«1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил) -6,7-диметоксихиназо

15 лина.

Диэшлацетонилфосфонат в сухом диметоксиэтане (ДМЭ) (50 мп) медленно добавляют к перемешиваемой суспенэии гидрида натрия (1 r, 80%-ное диспергированное масло) в ДМЭ (50 мл),.

20 перемешивают при комнатной температуре 30 мин,: затем добавляют полученный в и. А хнназолин (8,8 г) в ДМЭ (100 мл) и нагревают при 80 С

1 ч. Phcxsop переливают в ледяную воду и экстра2Ф гируют хлороформом. Органический, слой отделяют, сушат и концентрируют в вакууме с образованием масла, которое растворяют в- толуоле и превращают в малеат в результате обработки эфирным раствором малеиновой кислоты. Перекристаллизацией из зтанола получают целевой мономалеат, т. пл. 179-181 С.

Вычислено, %: С 59,6; Н 5,7; N 9,5.

Найдено, %: С 58,7; Н 57; N 9,3.

П р-и м е р 2. Аналогично примеру 1 иэ 4- (4-оксопиперидино)-6,7-диметоксихиназолина и дизтилэтоксикарбонилметилфосфоната получают соединение формулы (Т), где с, ОСзН, т. пл.

133-135 С

Вычислено, %: С 63,85; Н 6,48; 11,76.

Найдено, %: С 63,50; Н 6,65; 11,47.

Пример 3, Гидрохлорид 4- (4-(карбоксиметил)- 1,2,3,6. тетрагидропирид. 1-кп) -6,7-диметок-,. сихиназолина (0,92 г), полученный гидролиэом эфира согласно примеру 2, в сухом хлороформе (20 мп), содерхаший триэтиламин (0,3 г), перемаШивают до полного завершения реакции, затем добавляют дициклогексилкарбодиимид (0,63 г) и N-оксисукцинимид (0,35 г), осивляют на ночь, в Результате чего осамдрется белое твердое вещество, добавляют и-бутиламин (0,22 г) и снова. оставляют стоять (5 ч), после чего раствор фильтпуют, промывают водой и органическую фазу выпаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают ацетонитрилом, фильтруют и фильтрат обрабатывают эфирным раствором хлористоводородной кислоты до образования кислоты. Осадившийся гидрохлорид 4- (4- (м-бупилкарбамоилметил) -1,2,3,6- тетрагидропирац -1-asl -6,7-диметоксихиназолина перекристаллизовывают иэ зтанола, выход 340 мг, т. пл. 196 С (в виде полугидрата).

Вычислено, %: С 58,65; Н 7,0; N 13,0

Сзт Нзай40з 1/2НзО

Найдено, %: С 58,2; Н 66; и 12,9

Формула изобретения

Способ получения производных хинаэолина общей формулы

CH COX где Z — алкин с 1 — 4 атомами углерода или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерод, или их солей, отличающийся тем, что хиназолин формулы

И

О подвергают взаимодействию с фосфонатным соединением общей формулы (х ) 1(о) сн сок (цц где Z имеет указанные значения;

2 — алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, в инертном органическом растворителе при температуре от комнатной до 80 С и выделяют продукт в свободном. виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. М., "Иностранная литература", 1960, т,б, с.308.