Способ получения основных эфиров енолов или их солей

Способ получения основных эфиров енолов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социал истимвсиих

Республик (11) В.в 4743

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено 21.03. 75(21) 2115295/23 0 1 (23) Приоритет (32) 22.03. 74 (31) Р 241 3814.5 (33) ФРГ (43) Опублнковано05.07.78.Бюллетень № 25 (51) М. Кл.

С 07 С 93/12//

//A 61 К 31/075

Государственный комитет

Соввта Министров СССР оо делам изобретений н открытий (53) УДК547. 27.07 (088.8) (45) Дата опубликования опнсання16.05.78

Иностранцы

Петер Емиг, Ханс Попе, Герхард Шеффлер, Норберт Брок, Ханс-Дитер Ленке и Ерг Поль (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Аста-Берке AI; Хемише Фабрик (ФРГ) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВНЫХ ЭФИРОВ ЕНОЛОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Π— alK„— К

Яз

Г. 1

Изобретение относится к способу получе,ния новых, не описанных в литературе ос новных эфиров енолов или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фар- 5 мацевтических препаратов.

Применение известной реакции конденсации галоидалкиламина с соответствуюшим гидроксилсодержашим соединением или его солью (1) позволяет получить основные эфи- 10 ры енолов обшей формулы Н2 где R — феннл незамешенный или заме1 шенный галоидом, низшим алкилом С -С, 1 оксигруплой, пиридил или тиенил, 20 с(ск — нормального или изостроения алкилен С -С

К ня — одинаковые или различные, водоз род илй алкил С -С,или могут образовывать вместе с атомом азота, с KDTopbIM они свя-g5 заны, пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, а также их сали.

Предлагаемые эфиры енолов обладают более широким спектром действия и большей активностью, чем известные аналоги, например папаверин (2J.

Предлагаемый способ получения основных эфиров енолов заключается в том, что соединение обшей формулы где Й1 имеет значения, указанные вышет

R è Я = вместе представляет собой связь|

Яа -щелочной металл, либо R4 - группа -C=CH и Йо и R< .- водород, последовательйо обрабатывают соединениями обшей формулы y - сааб)(— x i где галоид или остаток эфира с льфокислотыт

Х - хлор или бром, и Нй а, где R> и

Яа

R имеют вышеприведенные значения или ро61 4743 безводным сернокислым натрием, упаривают в вакууме, фракционпруют остаток и получают 243 г (81,7%) продукта, т. кип. 140—

145OC/0, 1 мм рт.ст. для получения гидрохлорида основание

5 растворяют в безводном диэтиловом эфире и при энергичном перемешивании и охлаждении льдом смешивают с содержагцим хлористый водород в количестве, несколько меньшем теоретического, безводным диэтиловым эфи о ром. Гидрохлорид отфильтровывают, промывают безводным диэтиловым эфир м и перекристаллизовывают из этилацетата, т. пл.

127 С.

Вычислено,%: С 71,94; Н 8,45; N 4,19;

CE 10.6 2.

Найдено, %: С 71,86; Н 8,48; N4,40;

С6 10,91.

ИК-спектр (KBr): 2925, 26 10, 1965 (слабая), 1092, 719, 700 см

Рля получения гидрофумарата основание растворяют в изопропиловом спирте и при энергичном перемешивании и охлаждении льдом полученный раствор смешивают с теоретически рассчитанным количеством фума- 25 ровой кислоты в небольшом количестве изопропилового спирта. Выкристаллизовавшуюся соль отфильтровывают, очищают безводным диэтиловым эфиром и получают гидрофумарат, т. пл. 123-126 С {изопропиловый 3Q эфир) .

Пример 3. N, N-Лиэтил- К вЂ” (2- — (+-(трицикл о- (2. 2. 1.0 2 6 j -гепт-3-ипиден)—

-бензил ок си -э тил -амин.

Суспензию 18 r (0,6 моль) гидрида нат- 35 рия (80%-ный в минеральном масле) в

200 мл безводного толуола смешивают с раствором 99,2 r(0,,5 моль) трицикло-(2.

2,6 т

2,1,0 g -гепт-3-илфенилкетона в 150 мл безводного толуола. Реакционную смесь на- 40 гревают 1 ч при 70оС, охлаждают до ком- . натной температуры, прибавляют по каплям раствор 81,3 r (0,6 моль) р -äèýrèIIàì«íoэтилхлорида в 100 мл безводного толуола, .нагревают 2 ч при температуре кипения с 45 обратным холодильником, охлаждают, смешивают с водой и обрабатывают, как в примере

2. Полученное соединение. выделяют в виде гидрохлорида, т. пл. 123-125 .С (этилацетат) .

П р и м е p 4. Й, N-диэтил- Й- 2— (d„-(трицикло- (2.2,1,0 J-гепт-3-илиден) 2,6

-бензилокси)-этил)-амин, 18 r (0,6 моль) гидрида натрия (80%ный в минеральном масле) «250 мл диме- 5 тилсульфоксида при перемешивании нагревают в течение 1,5 ч при 70оС до окончания выделения водорода. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют раствор, содержащий 99,2 г (0,5 моль) трицикло2,6

-(2.2.1.0 (-гент-3-илфенилкетона в 150мл диметилсульфоксида, перемешивают 1 ч до достижения температуры 50-55оС, прибаз ляют по каплям раствор 81,3 r (0,6 моль)

$-диэтиламиноэтилхлорида в 100 мл диметилсульфоксида и после завершения экзотермической реакции (пбвышение температуры до 70оС) нагревшот 1 ч при 75оС. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры ее разбавляют водой, водный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат экстракт над безводным сернокислым натрием, фильтруют и упаривают в вакууме.

Полученный остаток растворяют в смеси

55 r концентрированной соляной кислоты и

450 г воды со льдом, экстрагируют 2х200 мп диэтилового эфира и водную фазу экстрагируют Зх400 мл хлороформа. Обьединенные хлороформные экстракты промывают 400 мл воды, сушат над безводным сернокислым НВгрием и упаривают в вакууме. Остаток подщелачивают, как в примере 2, очищают, фракционируют и получают 129,4 г (87%) продукта, т. кип. 140-145оС/0,1 мм рт.or, для гидрохлорида т. пл. 123-126 С (этилацетат) .

Пример 5. Й, М-диэтил- Я- 2-I gL-(трицикло- 2. 2. 1. 02 J-гент-3-ил иден)—

-бе из«л окси) -э тип j — амин.

5,48 г (0,114 моль) 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле промывают несколько раз в атмосфере азога петролейным эфиром, растворитель сливают, подсушивают в вакууме и при перемешивании, в токе азота, при охлаждении льдом вводят по каплям в 80 мл безводного диметилформамида, перемешивают 0,5 ч при ОоС, прибавляют по каплям раствор 19,83 r (0,1 моль) трицикло- j2,2,1.0 )-гент-3-ил,2,6 феиилкетона в 30 мл безводного диметилформамида, перемешивают 15 мин и смешивают с раствором, содержащим 15,1 (0,111 моль) Р -диэтиламиноэтилхлорида в 40 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при ОоС, 15 ч при комнатной температуре и 3 ч при 40оС, упаривают в высоком вакууме и смешивают остаток при охлаждении смесью льда и поваренной соли с 44 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Реакционный раствор промывают суммарно 150 мл диэтилового эфира, экстрагируют Зх70 мл хлороформа, обьединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сернокислым натрием, упаривают в ва кууме и гидрохлорид перекристаллизовывают из диэтилового эфира: т. пл. 120-123 С (ацетат) .

П.р и м е р "6. М, N-.Биэтил-)I(-(2(- +-(трицикло- 2.2.1.0 J-гент-3-илиден)-бензилокси -этил j-амин.

614743

5,48 r (0,114 моль) 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле очищают по аналогии с примером 5 и при перемешивании, в токе азота, при охлаждении смесью льда и поваренной смеси смешивают с 80 мл безводного N -метилпирролидона, затем с раствором 19,83 r (0„1 моль) трицикло-(2, 2.1.0 л -гепт-3-илфенилкетона

2,6) в 25 мл безводного И -метилпирролидона, и наконец,.по каплям с 15,1 г (O,ill моль) Ъ--диэтил аминоэтилхлорида, р астворе ниыми в 20 мл безводного Я -метилпирролидона.

Реакционную смесь перемешивают 15 ч при коьжатной температуры и. 7 ч при 45оС, разбавляют 600 мл воды и водный раствор экстрагируют. диэтиловым эфиром. Эфирный BKстракт сушат над.безводным сернокислым натрием, фильтруют, упаривают в вакууме, смешивают остаток при охлаждении смесью льда и поваренной сопи с теоретически ðàñ- г0 считанным количеством 2 н, раствора соляной кислоты и по аналогии с примером 5 выделяют 25,8 r (77;2) гидрохлорида, т.пл.

123-125 С (этилацетат), П р и ме р 7. М, И-,0иэтил-Я 2 2s

-(pL-(трицикло- 2.2,1.0 g-гепт-3-илиден)—

-бензилокси j-эmn$-амин.

Смесь 15,71 r (0,14 моль) трет-бутилата капия в 60 мл безводного диметилсульфоксида нагревают 1 ч при 70оС, охлажда- 30 ют до комнатной температуры и при перемешивании в атмосфере азота смешивают с раствором, содержащим 19,83 г (0,1 моль) трицикл о- 2. 2.1.0 g -гепт-3-илфенилкетона в

25 мл безводного диметилсульфоксида. Ре- 35 акционную смесь перемешивают 1 ч при

40оС» при перемешивании прибавляют по каплям раствор 18,98 r (0,14 моль)

-диэтиламиноэтилхлорида в 15 мл безводного диметилсульфоксида и перемешивают 40

15 ч при комнатной температуре, 4 ч при

55 С, обрабатывают аналогично примеру 4 о и получают эфир, т. кип. 135-140 С/0,1 мм рт. ст. ,Оля гидрохлорида т, пл. 121-124 С (э тил аце та т) .

Подобным способом получают N, N-диитип- N — 12- (e(-(трио икп о- (2. 2. 1.0

-ге пт-3-ил иден) -и- оксибе нзил окси)-э тип )— амин, К 0,796 (силикагель в системе бен- 0 зол-этиловый спирт — концентированный раствор аммиака, 6 5: 30; 5) .

Вычислено,%; С 76,64» Н 8,68; 14 4;47.

Найдено, %; С 76,42; Н 8,50; Х4,60

П ри м е р 8, N, N-Ли«тип- й-(2- о1-(тропик«о-(2, 2.1.0 « -типо-3-икике ((2,6 ъ нзил ок си )-э тил f- амин.

Суспензик 19,5 г (0,5 моль) амида натрия в 250 мл безводного толуола нагрева ют до температуры кипения и при перемеши-60 вании прибавляют к ней раствор 112,15 r .(О, 5 моль) А -этинил- d,-(трицикло- 2. 2.

2,б.»

1.0 ) -гепт-3-ил) -бензилового спирта и

67,7 г (0,5 моль) Pl -диэтиламиноэтилхлорида в 450 м безводного топуола. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают IIo KBIlnHM 125 мп воды, Органическуюфазу отделяют, промывают Зх125 мл воды, сушат над безводным сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Из неочищенного основания, как в примере 2; получают 124 г (83,3%) продукта, т. кип. 140-145оС/0,1 мм рт. ст, Llnsr гидрохлорида т. пл. 121-123оС {этнлацетат).

ИК-спектр соединений, полученных в примерах 3-8, аналогичен,ИК-спектру соединения, полученного в примере 2, Д р и м е р 9. Й- 2-с -(трициклоЛ 61

2.2.l.u g-гепт-3-илиден) -бензилокси)-этил -морфолин.

К суспензии 3»9 г (0,1 моль) амида натрия в 45 мл безводного толуола прибавляют при перемешивании и температуре кипения раствор 19,83 г (0,1 моль) трицикпо- 2. 2. 1.0 " 1-гепт-3-илфенилкетона в

45 мп безводного толуола и по методике, примера 3 при использовании раствора, со, держащего 14,96 г (0,1 моль) Я -(2-хлор-! этил)-морфолина в 45 мл безводного толуола, получают 26,2 г (84,3%) продукта, т. кип. 160-170 С/0,001 мм рт.ст. для гидрохлорида т. пл. 170-173 С (этилацетат-изопропиловый спирт) .

Вычислено,%: С 69,05; Н 7,53; Я 4,0З

CK 10,19.

Найдено, %: С 68,99: Н 7,20; Й4,13;

С 10,42.

Пример 10. Й -Р1етил-2- (2-(тоицикл о-(2, 2, 1. О »б )-ге пт-3-илиден) — бензилокси1-э mn)-пиррол идин, 5,28 r (0,11 моль) 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле ,: очишают, как в примере 5, и при перемешивании в токе азота смешивают по каплям с 80 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь в течение 30 мин нагревают при 70о

80 С до прекращения выделения водорода, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют по каплям раствор 19,83 r (0,1 моль) трицикло-(2.2.1.0 угепт-3-илфенил)z,è кетона в 25 мл диметилсульфоксида, перемешивают! 1 ч при 35-40оС, прибавляют к

16,25 г (О,ll моль) g -метилпирролидил-2-этилхлорида в 15 мл диметилсчльфоксида и перемешивают 2,5 ч при 35 40 (Реакционную смесь выливают в 300,m воды, выделившийся маслообразный продукт экстрагируют эфиром, сушат экстракт иад

614743

N -4,03;

SS безводным сернокислым натрием, фильтруют упаривают в вакууме и получают маслообразный остаток, который переводят в гидрохлорид путем обработки 2 н. раствором соляной кислоты в хлороформе. о

5 . fins гидрохлорида т. пл. 183-186 С (этилацетат-изопропиловый спирт).

Выход 25, 3 г (7 3,1%) .

Вычислено,%: С 7 2,92; Н 8,16; М 4,05;

Се 10, 25.

Найдено, %:С 73.02: Н 8,03; N4,28;

СЕ 10,58.

Пример I 1. N, N-Диметил- f4$(3Г 2,6 (трицикло- 2.2.1.0 ) -гепт-3-илиден )-бензилокси)-пропил j- амин.

К суспензии 3,9 г (0,1 моль) амида натрия в 45 мл безводного толуола при темпе.ратуре кипения смеси и перемешивании прибавляют раствор 19,83 г (0,1 моль). трицикло-(2.2.1.0 )-гепт-3-илфенилкетона в р

?,б

45 мл безводного толуола и по методике примера 2 после взаимодействия с раствором

1 2, 2 (О, 1 мол ь) у -диме тил аминопропилхлорида в 50 мл безводного толуопа получают 22,3 г (79%) продукта, т. кип. 135 — д5

142оС/0,005 мм рт.ст. для гидрохлорида т, пл. 145-148 С (этилацетат-изопропил овый спирт) .

Вычислено,%: С 71,34; Н 8,19; Я 4,38;

СЕ 1 1,08. зс

Найдено,%: С ". 1,08; Н,8,28> М 4,42;

СЕ 1 1,48, Г1 р и м е р 12. И, Й-,0иэтил- г(- 2-(Д -(трицик л о- (2.2.l. 0 + J -гепт-3-ил иден )— о-ме тип бе нзил окс и)-э тил), амин, 35

Суспензню 16,77 г (0,43 моль) амида натрия в «95 мл безводного толуола нагревают до температуры кипения и при перемешивании прибавляют к ней по каплям раствор

91, 3 r (О, 4 3 моль) триц нкпо- (2. 2, 1. 0 ) -40

-гепт-3-ил-о-тсютилкетона и 58,5 r (0,43 моль) Р -диэтиламиноэтилхлорида в 370 мл безводного толуела, Реакционную смесь перемешивают 3,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют к ней по каплям 1 30 мп воды, Органическую фазу отделяют и по методике примера 2 подвергают кислотно-щелочной очистке, фракционируют в вакууме и получают 95,1 г (71%) 50 продукта, т. кип. l 36-144оС/0,04 мм рт.ст.

DnH гидрохлорида т. пл. 1 53-1 55оС (этилацетат) .

Вычислено,%: С 72,50; Н 8,69;

CC «0,«9, Найдено, %: С 72 61, Н 8,72; И4,92

СЕ «0,26.

iI р и м е р 13. 1Ч, N-Лиэтил-Я-(2— (с -(трицикло- 2. 2, «.0 1 -гепт-3-илиден)—

-п-ме тил бензилокси1 -э тип -амин.

K суспензии 3,9 г (0.1 моль) амида натрия в 45 мл безводного толуола при перемешивании и температуре кипения прибавляют раствор 21,23 г (0,1 моль) трицшло2,61

-(2.2.1.0 )-гепт-3-ил-п-толилкетона в

45 мп безводного толуола и по методике примера 2 после взаимодействия с раствором

13,56 r (0,1 моль) 15-диэтиламиноэтилхлорида в 45 мл безводного толуола, получают, пРодУкт т, кип. 129-136 С/0,002 мм рт,ст, ДлЯ гидРохлоРида т.. пл. 146 148оС (этил ,ацетат) .

Вычислено,%;С 72,50; Н 8,69; К 4,0+

СЕ 10, 19.

Найдено, %: С 72,31; Н 8,49; К 4,17;

СЕ 10,57.

Пример 14. Х, N -Лиэтил- N- 2-td.-(трицикло- 2, 2. 1,0 1-гепт-3-илиден)-м-хл орбеиз ил ок си J-эт ил ) — амин.

К суспензии 3,9 r ((00,1 моль) амида натрия в 45 мл безводного ronyona при перемешивании и температуре кипения прибавляют раствор, содержащий 23,3 г (0,1 моль) трицикло -(2. 2.1.0 ) -гепт-3-ил-м-хлорфенил2,6 кетона в 45 мл безводного толуола, и по методике примера 2, путем взаимодействия с раствором 13,56 г (0,1 моль) р -диэтиламиноэтилхлорида в 45 мл безводного толуола. Обработку реакционной смеси осу ществляют как в примере 2, очищают основание на колонке, заполненной окисью алюминия, и фракционируют. Т. пл. 1.58 164оС/

/0,07 мм рт. ст., выход 23,6 г (71 1%), DnII гидрохлорида т. пп. 110-114 С (бензол-пе тролейный эфир) .

Вычислено,%: С 65,22; Н 7,39; N 3,80;

С8 19, 25.

Найдено, %: С 65,20; H 7,46; И 3,92;

СЕ 1 9,42.

Пример 15. N, Н-.Биэтил- N-j2— с(. -(трициклî- f2. 2.1;0 ) -герт-3-илиден)—

-и-хл ар бе нз илокси 1-э тил g амин.

К суспензии 3,9 г (0,1 моль) амида

;натрия в 45 мл безводного толуола при пе ремешивании и температуре кипения прибавляют раствор 23,3 г (0,1 моль) трицикло

-1 °

2,6т — 2. 2,1,0 з -гепт-3-ил-п-хлорфенилкетона в 45 мл безводного топуола и по методике примера 2 путем взаимодействия с раствором 13,56 г (0,1 моль) f3-диэтиламиноэтилхлорида в 45 мл безводного топуола получают 24,2 г (73%) продукта, т,кип.

150-1 57 С/О 01 мм рт ст

Рля гидрохлорида, т. пл. 112-114 С .(этилацетат) .

Вычислено,%:С 65,22; Н 7,39; К 3,80.

СИ 9,25.

Найдено, %: С 65,«0g Н 7,55; М 3,76;

СЕ 1 9,00.

614743

П р и и е р Х6. И, й-Йиэтил-g -j2-g.-(2-пирида ) 1-(трицикло-j 2. 2. 1. 04 )

-гент-3-иниде н ) -ме токси -атил)- амин.

2,57 г (5+6 ммоль) 50%-ной суспензми мдрида наития в минеральном масле очищают по методике примера 5, при перемешиваиии в токе азота вводят ло каплям в

80 мл диметилсульфоксида, нагревают 30 мин при 70-80оСдо прекращения выделения водорода, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют по каплям раствор 9,7 г (48,7 . ммоль) трицикло-(2,2.1.0 + епт-3-ил-(22,61 пиридил)-кетона в 10 диметилсчльфоксида о перемешивают 1 ч пои 35-40 С, прибавляют раствор 7,27 г (53,6 ммоль) Р -диэтиламиноэтинхлоридв в 10 мл диметилсульфокседа и тюремешивают 1 ч при 35-40 С.

Реакционную смесь разбавляют 300 мл водьь водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирную фазу сушат над безводным сернокисиым натрием, фильтруют, упаривают в вакууме, маспообразный остаток очищают на колонке, заполненной окисью алюминия, и после обработки эфирным раствором хлористого водорода получают гидрохлорид, т.пл. 25

1 32-1 35оС, Вычислено,%: С 68,14; Н 8,13 М 8,37;

Cf 10,59.

Найдено, %; С 68,21; H 8,05; М 8, 21;

Сс 3. 9, 90.

Пример 17. М, N-диэтил- N-(2— P-(4-пиридил)-1-(трицикло-(2.2.1.0 2 )

-гент-3-илиден) -ме токси1-этил -амин.

К суспензии 3,5 r (89,7 м оль) амида натрия в 45 мл безводного толуола при тем-з пературе кипения и перемешивании прибавля ют раствор, содержащий 17,87 г (89,6 ммоль) трицикло-)2, 2. 1.0 J-гепт-3-ил(4-пиридил)-кетона в безводном толуоле, и по методике примера 2 получают простой эфир (основание) посредством взаимодействия в течение 2 ч с раствором 12 16 г (89,7 ммоль) 8 -диэтиламиноэтилхлорида в безводном толуоле, Полученное основание суспендйруют в вод@, при охлаждении льдом смешивают по кап-4g лям с раствором 8,83 r концентрированной соляной кислоты в 20 мл воды со льдом, экстрагируют суммарно 100 мл диэтилового эфира, водную фазу отделяют, подщелачивают нри охлаждении раствором 8,95 мл 10 í.go гидроокиси натрия в 20 мп воды, выделившееся в осадок основание экстрагируют диэтиповым эфиром, экстржт. сушат, упаривают и фракционируют остаток.

При охлаждении льдом 2 н.раствор соля- 55 ной кислоты добавляют к раствору основания в хлороформе, кратковременно встряхивают органическую фазу с небольшим количеством воды сушат хлороформный раствор над без- . водным оернокислым натрием, отгоняют раст- о воритель и растирают остаток с диэтиловым эфиром.

Лля гидрохлорида т. пл. 122 125"С.

Вычислено,%.С 68,14; H 8,13; g 88,37;

С8 10,59, Найдено, %: С 67,99; Н 8,23; NBi35l

Сс 10,80.

Пример 18. М, N-диэтил- И- 22,6

-fP-(трицикло-(2,2.1.0 j -гент-3-илидэн -2-те иил ок си)-этил j-амин.

Смесь 3,8 г (79,1 ммапь) 50%-ной суспензии гидрида натрия (очищена, как в примере 6) и 80 мл диметилсульфоксида нагре» ,вают 1 ч при 70-80 С до,прекращения выделения водорода и затем при перемешивании в токе азота лри комнатной температуре смешивают с раствором, содержащим 16 г (78,4 ммоль) трицикло- 2. 2.1,0 ) -гепт-3-ил-(2-тиенил)-кетона в 25 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и по методике примера 4 получают целевой эфир путем взаимодействия с раствором 10,7 г (79,1 ммспь) f3 -диэтиламиноэтилхлорида в 14 мл диметилсульфоксида в течение 1 ч при 50-60 С и в течение 15 ч при комнатной температуре. После обработки (см. пример 4) основание переводят в гидрохлорид, т. пл. 141-144оС, для очистки, %

Вычислено,%:С 63,60; Н 7,71 8 4,12;

S 9,43; СГ 10,43.

Найдено, %: С 63,54; Н 7,63; М 4,31>

5 9,10; CE 10,44.

Пример 19., N-Лиэтил- И- )3-(Д -(трицикло-(2. 2.1,0 1 -гепт-3 — илиден)—

-бе нзил окси )-пропил -амин.

В суспензии 14,7 г (0,376 моль) амида натрия в 250 мл безводного толуола растворяют при перемешивании 49,5 г (0,249 моль) трицикло- (2.2.1.0 1 -гепт-3-илфенилкетона, 2,6 нагревают 10 мин до температуры кипения, прибавляют по каплям при перемешивании одновременно 59 r (0,374 моль) 1-бром-3-хлорпропана и 73 г (0,998 моль) диэтилI амина и нагревают 5 ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат над безводным сернокислым натрием, избыток диэтиламина и толуол отгоняют в вакууме, остаток подвергают кислотнс щелочной обработке. После отгонки растворителя остающийся неочищенный продукт растворяют при энергичном перемешивании в теоретически расчитанном количестве охлажденной льдом соляной кислоты, два раза экстрагируют диэтиловым эфиром и три раза хлороформом, хлороформную фазу промывают небольшим количеством воды, сушат над безводным сернокисчым натрием, фильтруют, упариввют в

61474 3

5,г 4 — 00 5

Π— o1К вЂ” N (» з

-Составитель M. Меркул ова

Редактор Т. И1арганова ТехредН.АндрейчукКорректор А. Власенко

Заказ 3548/1 Тираж 559 Подписям

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д, 4/5

Филиал ППП "Патент" г. Ужгород, уп. Зфмктная, ракууме и кристаллизуют остаток нз диэтилового эфира. о для гйдрохлсрида т. пл. 110-116 С (агапаце тат) .

Вычислено,%: С 72,49; Н 8,69; » » 4,03;

Сс 10, 19.

Найдено, %; С 72,50;Н 8,45; N 4,21;

СЕ 10 30.

Пример 20. N,, й-Лиэтил- й- 2— (с(.-(трипикло- (2. 2,1.0 ) -гепт-3-илиден) —,, 2 4Г

-бензил ок си)-этил j-ами н.

В. суспензию 13,7 г (0,376 моль) амида натрия в 250 мл безводного толуола раст воряют 49,5 г (0,249 моль) трицикло-f2.

2.1.0 -гент-3-илфенилкетона, нагревают

2,6

10 мин при перемешивании до температуры кипения, при перемешивании прибавляют по каплям оцновременно 54 r (0,376 моль)

1-бром-2-хлорэтана и 73 г (0,998 моль) диэтиламина и кипятят 5 ч.

После охлаждения реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат над безводным мрнокислым натрием, избыток диэтиламина и толуол отгоняют в вакууме и остаток подвергают кислотно-щелочной обработке. После упаривания растворителя поступают, как в примере 19, и получают гидрохлорид, r. пл. 122-125 С (этилацетат), ИК-спектр которого идентичен ИК-спектру продукта, полученного в примере 2.

Аналогично получают»» -этил- N-j2— (А,-(трицикло- (2.2.1 .0 ) -гент-3-илиден)—

-бензилокси )-этил -амин и его гидрохлорид, т. пл. 184-187оС, с выходом 62,3%.

Вычислено,%: С 70,69; Н7,91; N4,58;

CE 1 1,59.

Найдено, %: С 70,57; Н 7.82; N4,47;

CG 1 1,88.

Формул а изобре тени я э

1. Способ получения основных эфиров енолов общей формулы 2 где R> — фенил, незамешенйый или замещенный галоидом, низшим алкилом С -С, окси4 группой, пиридил или тиенил; аИ» — нормального или изострмния апкилен С С 3 в ир,— одинаковые или различные, водород или анкил С„-С или могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновм, пиперидиновое или морфолиновое кольцо . или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединения обшей формулы .К g где R имеет значения, указанные выше;

К и R вместе представляют собой связь;

R — щелочной металл, либо R -группа

-С-СН и R u R — водород, 4 последовательно обрабатывают соединением общей формулы — aP < — х, где галоид или остаток эфира сульфокислотьМ

Х вЂ” хлор или бром, и соединение обшей ормулы

HN я

3 где Ц и R имеют вышеприведенные значенияя или продуктом взаимодействия соединений общей формулы Т-afk-Х и BN р,ф

,при 0-150 С в среде инертного органического растворителя в присутствии основного кон5 денсирующего средства с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс ведут в среде циполярного апротонного растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент СССР No 196647 кл. С 07 С 93/04„23.04.66, 2, Справочник лекарственных препаратов, рекомендуемых для применения в СССР, выпускаемых отечественной промышленностью и закупаемых по импорту, под. ред. М. A. Клюева и А. Г. Сафонова, М„ Медицина, с.96, 1970.