Способ получения арилпиперазиновых производных аденина или их солей

Способ получения арилпиперазиновых производных аденина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Совхоз Советских

Социал исти меских

Республик (ii) 614750 (61) Дополнительный к патенту? (51) М. Кл. .С 07 Э 473/34

С 07 3) 403/06

С 07 с) 295/12

А 61 Í 31/50 (221 Заявлено09.01.76 (21) 2096069/

/23107 04/23-04 (23) Приоритет 10 0 j.-75(32) 11.01.-74

Государственный комитет

Соавта й1нннстров СССР но делам нзобретеннй н открытий (31) Р 2401254.2 (ЗЗ) ФРГ (43} Онублнковано05.07.78. Бюллетень N 25 (45) Дата опубликования описания 06.06.78 (53) У Д К 54 7. 8 57.7..07 (088.8) И нос транцы

Вальтер Гунар Фрибе, Макс Тиль, Вернер Винтер,.

Андроники Реш и Вольфганг Шауманн (ФРГ) И нос транная фирма Берингер Маннхайм, ГмбХ» (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛПИПЕРАЗИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ АДЕНИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 где к,1 - вод.род или алкил с 1-5 атомами углерода; . к - незамещэнный или замешенный фени? лом и/или гидроксилом алкил с 1-5 атомаьи углерода, аллил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, фенил или бензил или 8 + 8? вместе с общим атомом азота образуют пиперидиновое, пирролидиновое или морфоJIHH oBoe кольцо;

3 - воДород, галоид, алкил или алкоксил, в которых алкил содержит 1-5 атомов углерода, или их солей, который заключает ся в том, что пуриновое производное общей формулы

20 где R - имеет вышеуказанные .значения

3 — галоид, или его соль подвергают взаимодействию амином обшей формулы

Изобретение относится к спссобу получения новых производных аденина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция замещения хлора в производных 6-хлор-9Н-пурина при обработке аминами в органическом растворителе. с образованием соответствующих аминопроизводных аденина (11.

11елью изобретения является синтез новых производных аденина, которые обладают 10 ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в качестве лекарственных веществ.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом полу- 15 чения арилпиперазиновых производных аденина общей формулы

R> " г б

ЛЧ

I р, сн,) - x — Щ

614750

Т,пл., С (растворитель для перекристаллиэацни) Соединение

Выход,%

103-104 (изопропанол) 162-163

150-151 (этилацетат) 95-96 (циклогексан) 4S.

245-247 (изопропанол) 6l

270- 272

t этан ол) 51

128-129 (изопропанол) 95-96 (изопропанол) 60

24 1-242 (ме тан эл) 45

HNR,Я, где М и Я - как указано выше, и органическом растворителе при кипячении реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

8 качестве органического растворителя предпочтительно используют диоксан или низший спирт.

Целевые основания могут быть переведены действием кислот в их соли с неорга ническими или органическими кислотами, такими, как соляная, серная, фосфорная; ,бромистоводородная, уксусная, молочная, лимонная, яблочная, саляциловая, малоновая, малеиновая или янтарная, Пример 1.

К раствору 10,7 г (.0,03 моль) 6-хлор

9-. 3- (4-фенилпиперазино)-пропил)-пурина в 100 мл H -пропанола добавляют 50 мл

8 -пропиламина и кипятят (5 ч. После

15 ч выдержки при комнатной температ;ре смесь упаривают в вакууме, остаток эксч рагируютэфиром, упаривают экстракт и вьще ляют 9 0 г (79%) сырого продукта, r.në.

64-66 С. После перекристаллиэации иэ эфира получают 7 4 г (65%) Й -H-пропялб.

N -Метил-9- 3-(4-(З лпрфеиил)-nune-paawoj-пропил -аденин

N. -Метил-9-(3-(4-фенилпиперазино)Ь

-пропил ад=нин

N Метил-9- f3- f4- (2-ме токсифенил)-пиперазино)-пропил -аденин

К антил 9-(3-(4-фенилпипераэино)-пропил).еденин

g —.третБутил-9-(3-(4-фенилпипераЬ . зин о)-пропил)-аде нин

N -Аллил-9-(3-(4-фенилпиперазино)6

- пропил)--аденин т(- Фенил-9-(З- (4-фенилпиперазино) 6

-nponma) «аденин

Й -Бенэил- 9.-(3-(4-фенилпиперазино)«пропил -аденин

3-М «(1 Фенилизопропил)-9-(3-(4Ь

-фенилпипераэино)-пропил)-аденнн

-9- (3- (4-фенилпиперазино) -пропил) -аденина т. пл. 67-68оС.

Исходный 6-хлор-9-(3-(4-фенилпиперазино) -пропил1-пурин получают следуюшим образом.

15,4 г (0,1 моль) 6-хлорпурина рас1 воряют в 76 мл диметилформамида, смешивают с 13,8 r (0,1 моль) карбоната калия и 23,8 г (0,1 моль) 3-(4-фенилпиto перазино)-пропилхлорида н нагревают при

40 С при перемешнвании 6 ч. о

По окончании реакция смешивают раствор с 250 мл воды, экстрагируют этилаце татом я сушат экстракт сульфатом натрия.

15 Прибавлением эфярнаго раствора хлористого водорода получают 26,4 г (61%) дигидро» хлорида 6-хлор-9-(3-(4-фенилпиперазино)-пропйл)-пурина, т. пл,:.190-192 С (разл.), (иэопропанол) .

Свободное основание может быть получено обработкой разбавленным раствором гидроокиси натрия и экстрагированием этилаце.татом

Аналогичным образом получают соединения, перечисленные в таблице.

614750

Выход, %

Соединение

216-218 (ме танол) 243-246 (зтанол) 63

8081 (изопроцан оп)

92-93

tизопропанол) 61

256-267 (етанол) 60

261263

93-95L этилаце тат) 43

1 S4-165 (этилацетат) 136-138 (етанол) 133-134

)(этиладетат)) 129-131 (этилаце тат) 278» 181 (ме танол) S8

114-11S (этилацетат) 132-133 (этнлаиетат) с

A%4 1-Фенили зопропил) -9- (3-(4»

"феннлпипе разия oh np on ил -аде ни н 3 -зри р - И -(1-Окси -1-фенилизо пропил) -9- (Э-(4-фе нилпи не разин о)-nponan)-аденин

К -Диме тил-9-(3-(4-фенилпиперазино)—

-пропил -зденин

N -Диметил-9- 3-(4-(3- клорфенил 6

° пиперазинЯпропил -аденин

К -Диэтил-9- (3-(4-фенилпиперазино)- пропил -апенин

6-Пиперидино-9- (3-(4-фенилпипераэино)—

"пропнл3-пурин.

6-М орфолино-9-(3-(4. еннлпипераэино)-пропифпурн н

Й -Метил-8-13- 4-(4-фгерфенил)-липераеаао}-пропил -аденин

N бегин-8$ З-14 !4- метинсифенил)".

-nanepaeaaoj-nponan(-аденин

N - Метил-8-) 3-(4-(2-ме тилфе лип)6

-пиперазин+ пропил -аденин

Я -Циклопропил-9-(3-(4-фенилпипераэи-

6 но) — пропил)-аденнн

Й -Циклогексил-9-(3-(4- фенилпнпераэина}а

-пропил)-аделин б-Пирролидино-9- (3-(4 — феннлпиперазино)-пропил)-пурин

N -Метил -9- 1 3-(4-(3-метоксифенил)6 пипера зин ))-lip ) пил -аде пин те о

Т. пи., С (растворитесь дпи перекрисщллнза пии) 614750

8 ({рзлолжение таблицы

Т.пл.в С (растворнтель

1 для перекристаллиэации ) Соединение

Выход, Ъ

120-12 1. (из Опр Оп анол) 167-169 (изопропанол) 110-111

L а тнлаце тат) 45

76-77 (цнклогекс а н) 67

259 260 (ме тан оп) 4Э

130-132 ! атнлацетат) 232-2ЭЭ (метан Ол) М ) В1 Eg.

ЦНИИПИ Эакаэ 3549/2 Тираж 559 Подписное аавщщщащ ППП щП«ааавнщ ° ва Чъа-тъгънътъщ отщ Птънъавв н отавот 4

И нов щл9 {3-(л-(3-мелл)еющ)-ннларай внио)-пропил)«аде пин

М «»(етнщ-9-{3»(4 (4ватнл()анна)«лонера» вин+пропил) -аднннн

N Ýòââ 9-{3-В-LS snop)assn)nsnspassso-пропил -адеиин

И «Ивонрщща-9-(е(4-фвннллнивравнно)Ь

- пропил)-аденин

Ь

Я «К -Бутил-8-(3-(4-феннлпнцеразнн О)-пропил -адении

И Этил- 9-13- {4-(4-фторфеннл)-пипера«ииио)-нропи+а)денни

N sonpon j3 (4 (4-фторфаннл)1 пиперазин О3-пропил аленин

Иа — Í- Бтщн-9-{ 9-(4-(4&sap(»s ) пипераэин флропил -адении

Формуиа изобретения

Способ получении арилпиперазиновых проиаводнык аленина обпйй формулы

Ж

В3 (Cat)3 М х

45 гдэ 3, - водород илн алкнл с 1-5 атомами углерода 3 - незаме(денный нли вами(ценный фенилом a/íëà гндрокснлом алкил с -5 атомами углерода, аллнл, цнклоалкил с 3 -8 атомами ymepqae, феннл или ю бенеил или В + (g вместе с Общим атомом азота образуют пипериднновое, пнрролидиноВОЕ ИЛИ МОРфОПИИОВОЕ КОЛЬЦО;

3 - всаород, галоид, алкил нлн алкокснл, гдв алкил соаермит 1 -5 атомов углерода, М ф

49 92-93 . (атнлацетат) илн нх солей, o r л н ч а ю ш н и с я тем, что пурнновое производное обшей форм улы Г где ЯЭ имеет вышеуказанные значения, а .1 -галоид, нлн его соль подвергают взаимодействию с амином обшей формулы НКМ R, где% н Я имеют вышеуказанные значеz ння, в Органическом растворителе при кипя ченин реакционной массы, с последуюшнм выделением целевого продукта в виде основания нли соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.Kikugawa K.et с(8- и -substitutel

ac3enosinee, У. Мед. Govern,497Ý,м. 1б И),р

358.