Способ получения бис-(2-метил-3окси-5-винилпиридил-4-метил) дисульфида или его солей

Способ получения бис-(2-метил-3окси-5-винилпиридил-4-метил) дисульфида или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 61761Î (61) Дополнительный к патенту (51) М

С 07 D 213/65

С 07 D 213/32

{22) Заявлено 14.06.74 (21) 2036119/23-04 (32) 1 5. 06. 7 3

26.04.74 (33) США (23) Приоритет

Гасударственный комитет

Совете Министров СССР по делаи изобретений и открытий

368772

464011 (31) (43) Опубликовано25.07.78.Á!0ëëeòeíü %27 (45) Дата опубликования описания 19. ()т, "(8 (53) УДК 547 825

t 088.8) 547.823 (088.8) Иностранць:

Говард 1)конс (Великобритания), Томас Винг Кин Ли (Гон-Кс)нг)

Цунг-Йинг Шен, Конрад Питер Дорн, Джордж Густав Хазен, Дэвид

Грегори Меллидо и Мейер Слетзингер (США) (?2) Авторы изобретения (71) Заявитель

Иностранная фирма

Мерк энд Ко, Инк (,США) <54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС42 — МЕТИЛ 3 — ОКСЙ-5=..

-ВИНИЛПИРИДИЛ-4-МЕТИЛ) ДИСУЛЬФИДА ИЛИ ЕГО

СОЛЕЙ

Предлагается спосоо щ)лучения новых соединений и — — бис- (2-х:етил-3-Окси-5-Винил и иридил-4-метил) (исульфида и Ili его солей, которые могут найти причененис и хu IHI(o-фармацевтической промып)лсппости.

ИзвсcT(. H clloco() !10.1 > >-i(!II!&I дисульфидОВ 5 окислением мсркаптанов разли>.:Пь(ми окислителями, 11»приче)) кислород()м Воздуха и,(и перекис ью Во,iорода i1) .

1J». I I f ) изоорет»ния являс.-ся разработка

> посООа IIÎ, 1i 1ени51 н()вь, x:11)Îli»!)одпых дис>>:Ib10 фидов, ооладающи.(псиными фармакологическими свойствами, ос)п)вап)гого на известной в органической химии реакции получения диСУЛЬфИДОВ.

11редлагаечый clio»0() )голу(сипя бнс-(2-четил-3-оке и-5- ви и пл))и р ил с)л-4-мстпл ),сисул ьфи,1» fI,if! сгO солей закл)о»»ется в том, что 2— мстил-3-окси-4-мсрк»птом»тпл-5-Винилииридип подвер ге))от Вза и)1 Оде йстВ и 10 с кислородом Воздуха или перекисью ьч)дорода и Ilccfcifoé продукт выделяют в виде основания или соли. )с) Для образования солей можно использовать такие неорганические и органические кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фумаровая, малеиновая, винная, янтарная, тиофосфорная, тиосерная, пли див»лсч) ные комплексы металлов.

Предлагаемые соединения получают из:1»вестных производных пиридина.

2-Метил-3-окси-4-меркаптомстил-5-В)) i, i:. ридин легко получа10т п>тем растворс >Ii!, с )ответствую(цего с(-окспалкильпо; о с(;:, п) в низц)ем алканоле. предпочтительно;га.„ содержащем гидроокись щелочно 0 )i(...-)л:». так ю как гидроокись натрия или к»,)пя, 0()...;-.— ботки раствора сероуглсродом и н»гр»В»1»с В течение 2 — 8 час при температур» от 50 (,;( температуры кипения р 3 cT B o 1) 3 с I I o 0 (i », >, ) l(> i!! i I; i подкислением охлажденной смеси. 13ыд».1»п)1» осуществляют ооычными пр)1»мами, на,)р1:.))с1> концентрированием до сухого состояния и эк( ракцией растворителей.

Другой способ получения дпсул ьф .!;I г кл ючает окисление соответствующего чсрк»)п);1.,1 пропусканием воздуха через раствор >i»рк i llтана в разбавленной гидроокиси аммония:(рп

20 — 50 С в течение 15 — 30 час пли в орг»I«i>I(.ском растворителе при 20 — 50 С в т»чсние 1-4 дней.

Кроме этого, меркаптан может быть окпслен надкислотой, например я-хлорнадб»нзой6!70!0 ной кислотой, надуксусной кислотой, надфталевсй кислотой, гипохлоритом натрия, йодом или перекисью водорода, в водном растворе при

0 — 15 С.

Пример 1. Хлоргидрат 2-метил-3-окси-4-меркаптометил-5-винилпиридина.

А. Получение 3,4-а -ди-0-изопропилиденпроизводного 2-метил-3-окси-4-оксиметил-5-винилпиридина.

67 мл н-бутиллития (1 9 М раствор в н-гексане) подают в перемешиваемую суспензию

42,7 г (0,12 моль) бромистого трифенилметилфосфония при комнатной температуре в среде

300 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота.

К э; рli перемешиваемому раствору добав. Iяют раствор 24,7 г (0,119 моль) 3,4-а-ди-О-изопропилиденпроизводного 2-метил-3-окси-4-оксиметил-5-формилпиридина в 300 мл тетрагидрофурана по каплям в течение 1 час. Реакцию продолжают в течение 1 час при комнатной температуре, а затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение

4 час.

Раствор упаривают досуха сначала под ва.куумом, а затем подсушивают в глубоком вакууме при 30 — 50 С. Остаток в виде красного масла растирают с 400 мл эфира. Твердую окись трифенилфосфина отфильтровывают (17,0 г), а эфирный фильтрат экстрагируют дважды (по 200 мл) насьцценным раствором бисульфита натрия и упаривают досуха, образуется масло красновато-желтого цвета. Продукт применяют на следующей стадии без Ioполнительной очистки.

Б. Получение хлоргидрата 2-метил-3-окси-4-оксиметил-5-винилпиридина.

Раствор красного масла, полученный в примере 1А (25 г, 0,122 моль), перемешивают в

500 мл 2,5 н.соляной кислоты и 500 мл ацетона при кипячении в атмосфере азота в течение

1,5 час. Ацетон отгоняют до температуры 90 C и охлажденный раствор экстрагируют этилацетатом (3 X 400 мл) . Водный слой выливают в

700 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия.

Водный слой экстрагируют этилацетатом (1 Х 400 мл). Органический раствор высушивают сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением беловатого твердого вещества, которые перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 9,4 г продукта, т.пл. 164 — 166 С.

В. Получение хлоргидрата 2-метил-3-окси-4-меркаптометил-5-винилпиридина.

В литровую трехгорлую колбу,.снабженную трубкой для подвода азота, термометром и воронкой, расположенной в верхней части холодильника, вводят 530 мл этанола и 53,4 г едкого натра. После образования раствора добавляют 50 г продукта из примера 1Б. К полученному раствору в атмосфере азота прикапывают 30 мл сероуглерода в течение 30 мин, при перемешиванип и !Π— 15 Г. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего ее охлаждают до 15 С, добавляют по каплям еше

20 мл сероуглерода и кипятят смссь с oop;ITным холодильником в течение 4 час.

Реакционную смесь охлаждают до !О"С добавляют концентрированный раствор соляной кислоты до рН 2 (-80 мл). Смесь выдерживают на ледяной бане в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении (температура бани 20 С) для удаления этанола.

Полученную реакционную смесь (в атмосфере азота) добавляют к холодной перемешиваемой суспензии 120 г бикарбоната натрия в

1 л воды.

Органический слой экстрагируют трижды (по 300 мл) этилацетатом в отсутствие воздуха.

Соединенные экстракты высушивают сульфатом ма1ния, фн lbTp«ют н концентрирмю1 при пониженном давлении. Остаток подвергак>т хроматографической очистке на 1 кг силикагеля, эл юент-этила цетат.

Подходящие фракции, что определяется в результате ToHKocлойной «роматографин с при20 менением этилацетата, соединяют и концентрируют до под«одяшего объема с получением свободного основания в виде белых кристаллов.

Первая фракция: 33 г, т.пл. !15 -! 17 С.

Вторая фракция: 6 г, т пл. 114 — 116 С.

Найдено, /0I Г 59,64; Н 6,35; N 7,26; S 17,3.

С, Н; I NOS

Bhl fffoT Ho, С 59,66: Н 6,12; .«; 7,73;

S 1 7,7.

Полученное соединение превращают в «лоргидрат по следующей методике.

Свободное основание (39 г) растворяют в

500 мл сухого тетрагидрофурана и при перемешиванпи вводят сухой хлористый водород, поддерживая температуру ниже 25 C.

Полученный белый осадок отфильтровыва35 foT, промывают тетрагидрофураном и высушивают под вакг мом. Пол«ча1от 45 г продукта, т.пл. 149 — !52 С.

Найдено, /о.. С 49,87; Н 5,82; «! 6,44; S 15,10.

С, Н;:X0SC!

Вычислено, о/о С 4965; Н 5 56; Х 6 44;

S 14,73.

Пример 2. Бис- (2-метил-3-окси-5-винил-4-пиP I I J H. f Ì Ð Ò È, I ) Д И С У Л Ъ ф И Д .

9 г «лоргидрата 2-метил-3-окси-4-меркаптометил-5-винилпиридина растворяют в 50 мл воды и к этому раствору добавляют 2н, раствор гидроокиси аммония до рН 9. Через раствор в течение 24 час барботируют возду«. Выпавший осадок бис- (2-метил-3-окси-5-винил-4-пиридил5о метил) дисульфида отфильгровывают и высушивают, т.пл. 178 — 180 С (с разложением), вы«од 64 /о.

Пример 8. Бис- (2-метил-3-окси-5-винил-4-пиридилметил) дисульфид.

4,36 г хлоргидрат 2-метил-3-окси-4-меркаптометил-5-винилпиридина растворяют в 40 мл воды при 2 — 7 С в атмосфере азота. К этому раствору добавляют 2,0 мл 30о/о-ного раствора

6 7i. I О

Редактор О. Кузнецова

Заказ 376213

ЦНИИГ1И Государственного комитета Совета Министров СССР ио делана изоор) т ill!!f и открытий

1 3<)35. Мог ква. Ж-;35, Ра! гнская наб., l. 4 5

Филиал ППГ1 «Патент». г. Ужгород, ул. Проектная, Ч

ПсрСКИСИ ВОдирОда В ТЕЧЕНИЕ 2 МИН Прн !Inpлiс ржании темпера уры - 2 - 7=C.

11ослс псрсмешивайия в течение 30 мин при этой температуре смесь фильтру!от и в атмосфере азота фи lhTpdT смешивают с избытком насышенног0 раствора бикарбоната натрия прll 2 С в тсченilå 10 мин. Смесь быстро отфильтровь)вают и осадок на фильтре промывают дBàæäû (по 40 мл) ацетонитрилом. ТверДЫй ПРОДУKT !ЗыСУ . IBBIOT НаД фОСфОРНЫМ аНги !ридом и получи!от 1,5 г оис- (2-метил-3-окси-5-винил-4-пиридилметил) дисульфида т. пл, выше 300 С, т. пл. моногидрата составляет 178 — 180 С.

Формула иаоо7) . ния

Г.пособ полi !енин биc- !2-метис!-3-окси-5-Hllни il»lpIIzliл-4-мстил)дис льфида или его со,!ей, от.!издающийся тем, что 2-метил-3-окси-4-мсркаптомстил-5-впнилпиридин подвергают взаимодействию с кислородом воздуха или перекисью водорода и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Источ!зики информации, принятыс Бо Внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хилгетат, Методы экспеplDIclITll в органической хи "ии, )Ч., «Химия», !968, с. 609.

Приоритеты пс 1)ризнакам;

15.06.73 при примем!еlllili кислорода воздуха;

26.04.74 при применении перекиси водорода.

Сocr;)))))Te.i!> 1З Конт;.):

Ге) род О., !тгов))я К))р,)е» «;) . ! 1).nÎ.!и

Тираж ):)9 1о lll!!). !l()).