Способ получения -2-(6-оксибензотиазолил) -фенилмочевин

Способ получения -2-(6-оксибензотиазолил) -фенилмочевин

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскин

Социал исти месиик

Республик (11) 617Î13 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.07.76 (21) 2170504/2386210/23 0

Я (51) M. Кл.

С 07 0 277/82

IA 6I К 31/425 (23) Приоритет 27.08.75 (32) 30.08.74

502129 (31) 502130 (33) США (43) Опубликовано 25.07.78. Бюллетень № 27 (45) Дата опубликования описанря 30.06.78 (53) УДК

547,789.6.07 (088.8) Иностранцы

Чарльз Джонсон Пзйджет (младший), Джемс Говард Вайтот" и Эдвард Ральф Лаваниио (ChlA) Иностранная фирма

"Зли Липли знд Компани (США) (72) Авторы изобретения (7 1) Заявитель МАДЛИ О ". Мл. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N — 2- (6 — ОКСИБЕНЗТИАЗОЛИЛ)— — И вЂ” ФЕНИЛМОЧЕВИН

Изобретение относится к способу получения

Новых 1ч -2- (6 оксифенилбензтиазолил)-1ч-фенилмочевин, обладающих иммуногенными свойства.ми, т.е, соединений,1 которые могут найти при1

1иенение в медицине.

5 М Я - н -С ) (т i яо 8

Известен ряд производных N-2- (бензтназолилР

4)-N-фенилмочевин, у которых бензтиазольное

;ядро замещено различными заместителями, в частности алкилом, атомом галогена, трифтормепшом, алкоксилом, алкилсульфонил или нитрогруппой (т l.

10 где R — водород, алкил С, — Сз, ачкс кеил

С1 — Сз или галоген, заключающийся в том, чп. бензотиазол общей формулы

ИН (тт) 15

Способ их получения заключается во взаимодействии 2-аминобензтиазола с фенилизоцианатом в органическом растворителе, с последующим гидролизом реакционной смеси в присутствии основания (21.

20! Ю

Целью изобретения является разработка способа получения ранее неизвестных соединений, расширяюших арсенал средств воздействия на живой

I организм.

25 где 8 — имеет вьнцеуказэнные зна нпв и ере.

Гоаударственнмк намктет

Совета Мкнкстров СССР па делам кэабретвнкй н вткрытнк

Это достигается предлагаемым способом полуl чения N-2- (6-оксибензотиазолил)-N-фенцлмоч вин общей формулы подвергают взаимодействию с эамеьценным фенилом общей формулы де органического раствориTOB((I прп те.-ч(-ii;,,;;

КИПЕНИЯ, С ПОЛУЧЕНИЕМ СМЕСИ СОЕ)П(Ь(ЕНТЫ IJO,Ä„;,:

4, :!;: Н (< .! Н(Н (j I i <;, (,<„) ((,1 где R — имеет вы(неуказанное зна .::-.;-.(е„:,, наследующим гидролизом ут(аэанна((;.". (ссн в среде воды в присутств1111 основан(1я при те(,<тге.

О ратуре ат 16 С до температуры кипенсия p=a;(- 10 ционной массы.

Соединения формулы 1- к<р»(сталли (секи т1 срдые вещества белого цвета с высокой те<,<(ературой плавления, МЕТОД СИНтЕэа СаЕДИНЕПНй фОТТМУ)11,1 " ((с(((Э- 2 ван на реакции 06((<(Ho 1 — 2 малей ()да, 1«((",; го малярного избытка) фетп(л((эацианата с .: МННО- 6-ОКСИбсизатиазоЛОМ да 1(0)т(т<т((СН11 ; ционной смеси, содержащей 6.карбамаилокс,:.»

ПрОИЗВОдНОЕ фсрМуЛЫ ТТ И, ВОЗ(Ноя(па, ПЕКО..Т.<.:. ( рое количество соеллнен1(л фс<рмулы !, Полученную таким образам К-2- (б-фени)-.. .:-:;! ! баМОИЛОКСИбЕНЭОтиазаЛИЛ)- (Т1- фс((Н)(МОТ(ЕЗПНу (1 .рабатывают основанием в инертном раствор.::тэ ле при температуре вьш1(с 1((0 C да гидралнэа

6-фенилкарбамонлоксигруппы бенэотиазол!т((1."».оЧЕВИНЫ И ООРазовапин СОЕ< ЭТУ.ПИЛ фа(.«1 Т(<1Ы б-фЕННЛКарбаМОИЛПрОНЗВОдНОС, Папу <СПНОС Н;(1 реакции изоцианата, можно гидрол (30B(атп< да 6«ОКСИПРОИЭВОДНОГО B тай жс РсаКЦ(ОНТ((!(а C!",:(С тт или во время IIcpBQJ!a»3Jibной стадии 13((эдс)(э((1(я, когда можно использовать фенольное с((ойc(BG

6-оксигруплы для pacTBope»»J(ес и Основа (1(:

Нерастворимое B щслочи сае<дп-(е(п(е 0(.д(с(э;.(!

THIlPQJIH3T»Ют. Одпанат Кот(в

ДИЮ ГИДРОЛИЗа ITIPQBO;T!Iòb В .::((РОЗ;:,С1(". (((С(1 . циО ннО Й смеси. 6" о ксн ткачсв нна „у:,"(

При взаимодействии (peHICT(1(эоцианата <1 2 а(та<(но-6-оксибензотиазала 2-амннагрупна бенэо1(иазолила реагирует эначитег(ьно быстрее, чем 6 а(c :. группа. Поэтому при применении О),1010:»B3

ОДНОГО МОЛЯ ИЗОЦИаиата ОСНаВНЫМ ПРОДИ((!.С:Т1 реакции будет мачевина формулы 1,:aK с((.з .. но выпи, однако в реакционной смеси бу=.„(т также содержатьсл 2-аьп1но-6 карбат<101(лбст "-;а,) тиазол (т1- 2- (6- ка рбамаилоксибензо г(1аэа)т(гл(. - М.фЕНИЛМОЧЕВИНа И НЕПрарсаГИраааитГЛ(1 т(СХО,Т<(ЬГТ продукт 2-амина-6-окснбензотиазал. Для =îãî, чтобы вся 2-амииогруппа бензатиазала прар"а(н» рОВапа да Обраэапаиня СаатнстетнуНЛцсй -;IOТ(Евины, необходимо прт(а HHTb )юста 0 п(ое;. . -. .," (."(1(ТИ<л11 J(B((II(а)а н((н эа13се(т(еннага ((те„

1<Э((((ттЭОН<11<ЭНЕ<та и (1Q;-,,-(сci<гн(-;"C(((!!O При(((Тзпо

i н:; 2:<-1 »1<(.Я боггьшс исобхоt

Од((((."(0)ТЬ а(<<(Э(((Обе((Э<С<-НаЗОЛа) ПрНМСНятЬ Нст

Нго<бк-.г(Г(МОС1ЧТ..(";" . Д((Н Приеутатнии )ТВуХ МО»

Л, -й .ij(, i(t,"Г(- ИТТИ ъаi,; .!i<(.Т< !(f ii

< с<,(".((3(э (т. эз

<(«.,,<.,! Т,-< тт(;.,Э O I (! (C (, ",г.„т(1(уът (тт я (C(",b бътт(Е T

»

НГ<Т(;. L(i! )ТСЯ«.ОМ (»Лт<ЧЗС ДНН ПОЛуЧСТП(Н Харацlста (:(<) НТ Ч", С<»тт(»Т! ((<т(Г< (!bi;<(t t::1, Г ОТ(<НПРОЛЭ1(с<<ТЦОГО НЕ0(Т, 0) т ЛН)Г .0 (т-.K<»i(JG 1<ЕЭИ1(ОKCH» ((Т:;--.»Т»Э(((1<<(гас, 1(О<ТТ<<(Е<т(.(ОЕ т г(И Р<»((к»лги С ИЭО<(Ц1а11ага(<т< п(т((меняя Оспа :.::((.с, B гтаде п1эн те(н(ераттт((е ьэг (1(((1б((.) С до гидса)паза ттсе(1 кар<оба(поил(,;:(. . 11 :;.т<(тпт(до 6-0KcHc((е)т(1(тс(гг((г, 8 ка IccTBc (;«И<1(J,".<(В(Н !(Pi(ò-ОН<(а(т,;i.-н 11<)тРООК(тгтт ЩЕЛОЧПЬ1Х (, - -., 1<; 0-;.,- « -,, )1«,;;(т<-н 1(а<-,(т!т 11 (эт" Тня » а1((1Е !(!((ТГСТ((ТГт(т(—, i,,C!Г< i<«1 <Х Г«1Е <АЛЛО(» Ка<(эти-! (, г < i(«Н < тт< ° И \ (.«"!«0 ilITbl т «,,",г „,;i (« °;1(« ;- .," " Qji анi (((t p(!JTISTI<(г(атптя и Г<нт«; — О.г.;,; .:,;;ТТ,<»GIB<,„(I 11 ГНДСООКИСЬ

: ОГ«а (<(1<0<((": т« Ч-".<ë

< Г",<;„<«i»(<(

«."б(»(<: !!O (т(((!Т;;:. ;::;, ." (i 1(1 те<,tj(;=.р .-«(р(1 1(Н(ТСНИ11

-10. ((»(с; (,

;-гт ; .;;:,:. тт <,тi(;i .) BO(1 C г» <Э(,таас. »1 ((д(1001<зтсн<

j <, Т л<тч!;;;1!. (<Тс(З)(.:г. (1<:<:т(1";!<%i,,"(1! лут!<з; раств01тп (1(,т! -((1(! кар!бта((с-.-тт(, 11аэтому прн прцмснещтп

;,гн 100<»,i»Q!CCН ПР;т,т(г<Л(1!. (1T<-Ä1 „На тТ Рвандт(П(МСНЬ" па<; пт, тг i< i-.„,.(<<1 («т (т(т<э(10! П)(тг< (пH т<ИДРТ!)(т .! Ст гнет::!(! -"."., т < (,: ;"(НТ(ОКСП((ГТ(3113В(1<Ч<КЪ1Х . .((Т<Э (i J,HT Н(а(< (<ТТ ТЗНО . а — 1 8 <таСОВ <1 3

còö <((<<01» Ат(»11

CBG"::,CJ(i

Г(1-,:. »6»ст,C I.т,-яз(тв<(т,:,0<ТОМ И ОСабЕЕ(цщ (Та CKO,ос(а абрэзт(:;а(!(11(-.:,:((евины по сравнению са

01-.;.. :„-:О-г; сью л:.-".--т i:;.. . с б-аксигруппай. - ;. 2- (6- ак си бенза тиазадил) - (<1- фспи(i ма чсвина, -:т-,, «(. За(((Е(т(э(П((т(Е фЕННЛМОЧЕВННЫ, ПрЕдСтаВ617013 тенньте формулой Г, пригодны в качестве антивирусных агентов и депрессоров иммунитета. (Все величины рКа определены в 66 ном растворе диметилформамнда в воде).

H p и м е р 1. Способ получения й-2-(6-оксибеиэотиазолил)- N-феннлмочевины.

Готовят суспензию 152 г 2-амино-6-оксибензотиаэола в 3 л ацетона. K этой суспензии по каплям добавляют раствор 109 г феннлизоцианата в !50мл ацетона. После этого реакционную смесь нагреватот с обратным холодильником о т

16 час. Реакционную смесь охлаждают до 50 С.т добавляют активированный уголь, Смесь фильтруют и к фильтрату добавляют вторую порцию, 109 г фенилиэоцианата в ацетоне, и снова реак.

ugomyro смесь на.реваIот с обратным холод 1и- 15 ком в течение 2 час., затем ее охлаждают в осадок выпадает Й-2- (6-фенилкарбамоилоксибензотиазо/ лил) -N-фенилмочевина, Осадок фильтруют и промывают ацетоном, выход 73%. Т. пл. 250 С.

Найдено,%: С 62,30; Н 3,79; М 13,69; S7,76

С21Н161т44О,8

Вычислено,%: С 62,52; II 3,15; N 13,89; 87,95, 4 r N-2- (6-карбамоилокснбензотиаэолил) - М-

=фенилмочевины растворяют в 150 мп безводного метанола и к раствору добавляют при перемешивании 10%.ной суспензии 0,5 г метилата натрия в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 час., Затем реакционнуто смесь медленно нагревают и ход реакции непрерывно контролируют методом хроматографии в тонком слое. После нагревания в течение двух часов при температуре

45 С гндролиэ полностью заканчивается. Затем реакционную смесь охлаждают и осторожно подкисляют до рН 4Й0%-нои солянои кислотои.

Обраовавшуюся N-2- (6 окснбензотиазолил)- Мфенилмочевнну фильтруют и промывают метано лом, а затем эфиром, Спектр ЯМР показывает, II1o фенилкарбамоилокснгруппа уже не содержит ся в молекуле. Этот факт подтвержден измене- 40 кием УФ-спектра после растворения соединения в кислоте и щелочт1. Полученная й-2-(6-оксибен. эотиазолил)-N-фенилмочевина, имеет следующие характеристики: т. нл. 250 С; масс-спектральные фрагменты при?85, 212, 192 и 166; рКа 10,9.

Найдено,%; С 58,34; Н 3,76; N 13,76.

С1 4 Н1 1 N8©2

Вычислено,%: С 68,93; Н 3,89; N 14,73, Пример 2. Готовят реакционную смесь, содержащую 100 мг И-2- (6-фенилкарбамоилокси- 5о

l бензотиазолизт) - 1ч- фенил мочевины, 100 MI MOIMлата натрия и 25 мл метанола. Смесь нагревают с обратным холодтльником в течение 1/2 час,",.

При дополнительном нагревании реакционной смеси с обратньп.1 холодильником в течение 55

16 час не происходит разложение образовавшейся И-2- (6-оксибензотиазолил) - й-фенилмочевины.

Пример 3. Реакционную смесь изготовляют в условиях примера 2, за исключением. того, что метилат натрия эаметтятот 20 мг птдроокиси калия. Исследование .реакциоттттотт смеси хроматографией в тонком слое через б час показывает, что гндролиэ 6-фенилкарбамоилоксигруппы не закончился. Нагревание с обратным холодильником продолжают еще 12 час, гкдролиз проходит до конца и исходный продукт полностью превращается в соответствующее 6оксисо единение.

H р н м е р 4. Реакционную смесь изготовляют в условиях примера 2, эа исключением того, что вместо метилата натрия. применяют карбонат калия. Гидролиз закан птвается через

18 час с образованием 6-фенилкарбамоилокснгруппы, Пример 5, Реакционную смесь изготовляют в условиях примера 2, эа ттстслто|теттнем того, что вместо метанола прилтеняют воду. Реакционную смесь медлеттнс нагреватот; ттсходттт тй твердый продукт растворился при темперотуре около 80 С. При нагревании с обратным холодильником в течение 1 час гттд1толиз эакапчйвается с образованием 6-фенилкарбамонлоксигруппы.

Пример 6. Реакционную смесь ттзготовляют в условиях примера 2, эа исклточеписм того, что вместо метилата натрия применл от

0,35 мл триэтиламнна. Гидролиз заканчивается через 6 час нагревания.

Вышеуказанным способом полу тают слелуюI щие соединения: N-2- (6. оксибензотлаэолтгл) - К(4-метоксифенил)-мочевину. р1Й = 1),1; мттссспектральные фрагменты при 315, 192 и )66, т. пл. 250 С.

Найдено, %: С 57,42; Н 4,27; N 13,18.

Ci sHI этчэтЭэ 3/4 Н2О

Вычислено%: С 57,88; Н 4,82: N 13,50.

М-2- (6-оксибенэотиазолил) - N- (2- фторфенил) .

I мочевину. Тлл. выше 250 С. рКа = 10,3, Харистеристические масс- спектральные фр атлет етгг ы нри 303, 192 и 166.

Найдено, %: С 55,28; Н 3,47: N 13;31, С1 4Н1 О 1 3О2 -

Вычислено,%: С 55,44, Н 3,32; N 13,85: тч -2- (6-оксибенэотиаэолил 1- N- (2- толил)- мо че1 вину. Т.пл. выше 250 С. рКа - 10,6, Найдено,%: С 56,90; Н 4,40; N 13,37.

C„n»N О S

Вычислено,%: С 57,13; Н 4,16; N 13,33, Формула изобретения

Способ получения N-2- (6-оксибензотиазолпл) ° й-фенилмочевин общей формулы

1 жнсжи < (т) но где R — водород, алкил Ст -C1, алкоксил E

88 .00 -

Ц1»т (» Я1 / (1 Ф /

I,1

Ф- »

Состяаитель с.: ПО:такое е

Тепрел П.Бабурка

1едактор P. Антонова

Корректор А . Власенко

Заказ 3766/4

Тиран» 559 рroдплсиое

ЦИИИПИ Госуларстаен .!ого кос:. те аз Соаета Министрос CCCP

j !13035, Мосина "".! — ." ..", j óa с:"л a»Fj, g, 4/5

Филиал ППГ! "j! тент"„г. Уxr."nðîä,, тл. Проектная, 4!

j"I — Сз или галоген, о т л и ч а ю щ и ".: . и тем, что бензотиазол общей формулы

Я

ИНр (ф

Но подвергают взаимодействию с замешенным фенилом общей формулы где и — имеет вышеутазатп!ое значение и последующим гидролизом указанной смеси в ni де воды в присутствии основания при темперао туре от 16 С до температуры кипеи»я реак!тион.4!ой массы.

Источники информации, принятые an ип!ь;.:, ние при экспертизе:,цс Fl — имеет вь!птеуказанные значения, в .;реде органического растворителя при темпера тура к!!пения, с получен!!ем смеси соединения и " о м" ъ! f и соеднч4 Хп! т! формулы

1. Патент !рр1 У 2083841, кл. ЗО Н /36, . !.),jj 6, I 0, 2. K(IjU гг»От»гт !4,Р. цпД Яс,1»ц p, $»j» с1 !:-.:.- .- jc. dj vg st,udice, Bej»z.at.h»ajso С СПр:;;с- ; ", "АрС7! P hG I !т». 273 э4- 2 (-сЯ о!з )