С-или7-алкилзамещенные 5-алкиламиноацетиламинобензо- диоксаны-1,4 или их хлоргидраты,обладающие местноанестезирующей активностью

С-или7-алкилзамещенные 5-алкиламиноацетиламинобензо- диоксаны-1,4 или их хлоргидраты,обладающие местноанестезирующей активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

< ) 617450

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 07.07.76 (21) 2382250/23-04 с присоединением заявки— (23) 11р иоритет— (43) Опубликовано 30.07.78. Бюллетень № 28 (45) Дата опубли)ко)вания описания 03.07.78 (51) М К ч С О? О 319/18

А 61 К 31/335

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.841 (088.8) (72) Авторы изобретения

В. К. Даукшас, Г. П. Полукордас, Г. В. Пурванецкас, Ю. Ю. Раманаускас и В. Р. Лачинскас

Вильнюсский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. В. Капсукаса (71) Заявитель (64) 6- ИЛИ 7-АЛКИЛЗАМЕ)НЕННЫЕ

5-АЛКИЛАМИНОАЦЕТИЛАМИНОБЕНЗО-1,4-ДИОКС НЫ

ИЛИ ИХ ХЛОРГИДРАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЪЮ

1 2 (,)С " кнсосн,в

R) ÑOÑ1, (Я-кок ттисосн

15 ()g-к

Изобретение относится к новым соедине.ниям 6- или 7-алкилзамещенным 5-алкиламинаацеъиламинобензо- 1,4-диокса нам формулы I где R — 6 — С Н5, 7 — С Н„; 7 — С,Н9,.

R — = iНСНЗ, — N(С Н5)g, — К(СН2)g, или их хлоргидратам, обладающим местноанестезирующей активностью.

Известны 5-алкиламиноацетиламинобензо1,4-диоксаны, обладающие местноанестезирующей активностью.

Однако местноанеотезирующая активность их относительно невысока. Так, в условиях инфильтрационной анестезии она составляет

10% (пи)перидино производное) и 30% (диэтиламинопроиз)водное) от активности известного препарата, новокаина, а диметиламинопроизводное и морфолинопроизводное этого ряда еще менее активны.

Цель предлагаемого изобретения — позыше ние местноанестезир)ующей актив)ности и расширение арсенала средств воздейст)вия на живой организм.

Соединения общей формулы I получают взаимодействие 5-амин о)бена одиожсана-1,4 с хлорангидридом уксусной кислоты при кипячении в среде бензола. Полученный 5-ацетилами)нобензодиоксан-)1,4 подвергают взаимодейст зию с соединением, формулы I I где К имеют вышеуказанные значения, в среде органического растворителя при температуре 5 + 0,5 С.

Полученное соединение формулы III где R имеет вышеуказанные значения, )подвергают взаимодействию с гидраэи)нгидрато)м в присутствии щелочи в среде этиленгликоля при нагревании. Полученное соединечие формулы IV

617450

1О значения, с а м.".1н о м

15 где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлорацетилхлоридом з среде органического растворителя при кипячении. Полученное соединение формулы IV а 5 где К1 имеет вышеуказанные подвергают >взаимодействию фор;;óëû V

R Н, где R имеет .вышеуказанные значения, в среде органического расвворителя при кипячении, и выделяют целевой продукт з свободном виде или в виде хлоргидрата.

П р и и е>р 1, 5-Ацетиламииооензо-1,4-диоксан.

К>ипятят 10 ч раствор 19 г (0,125 моль)

5-аминобенз>о-1,4 дкоксана и 12 г (0,15 моль) а>цетилхлорида в 90 ял бензола, отгоняют бензол; остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 20,3 г (85% ); т. пл.

1107 — 108 С.

Найдено, % .. С 62,0; Н 5,9; N 7,5.

С p Ä«NO.

Вьгчислено, / . .С 62,2; Н 5,7; Х 7,3. зо

Пример 2. 6- или 7-ацилзамещенные

5-ацетил аминобензо-1,4-диоксаны.

А. Растворяют 9,7 г (0,05 моль) 5-ацетиламинобензо-l,4- noксапа и 12 г (0,15 моль) а>цетилхлорида в 40 лл сероуглерэда, приба>з35 ляют при 5 Ñ 24 г (0,18 лоль) безводного хлористого алюминия, кипятят с леремеши?làíèåè 6 ч,,выл>ивают на лед, фильтруют, фильтрат экстрагируют хлороформом экс40 тракт концентрируют, пропускают через колонку, загьэлненную окисью алюминия,2-ой степени активности; вьгмывают смесью бензола с ацетоном (2: 1), собирают фракцию с

R 0,3 — 0,6, растзоритель отгоняют, остаток 45

:1ерекристаллизовызают из бензола и получа.от 4,6 г (38%) 5-ацетиламино-7-ацетилбензо1,4-диокса>на. Маточный раствор упари вают, остаток перекристаллизозывают из этилацета-а и получают 1,6 г (13%) 5-ацетиламило-б- 5о

«цетилбензо-1,4-диоксана; т. пл. 150 — 151,5 С.

Найдено, О . .С 61,1; Н 5,6; М 5,8.

С,:Н,зNC1».

Вычислено, / : С 62,3; Н 5,6; N 5,0.

5-Ацетиламино-7-ацетилбензо - 1,4-диокеан; т. пл. 134 — 135,5 С. Найдено, %. С 60,9; Н 5,5; N 5,9.

С1.-Н«зМО4.

Вычислено ": C 61,3; H 5 б; " 5.9.

Б. Растзоря от 9,7 (0,05 моль) 5-ацетил- 5э аминобензо-1 . --.:окса.1а и 16 г (0,15 лол >) >yтирилхлорида 1 -. 0 лл ни-,робензэла., Ip.15.":.;-:ляют,при 5 С 24 г (0,18 ло. ь) беззод-:;:гэ х. о"истого алюминия, перемешизают 6 ч .->ри ..>>о

;0 С, выливают на лед, фильтруют, фильтрат 55

:>чищают хроматографически по пр 4 еден:;ой выше методике А, продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 7,4 г (55%) 5-ацетиламино -7 - бутирилбензо - 1,4дис ксана; т. пл. 108 — 109 С.

Найдено, %: С 63,7; Нб,б; N5,4.

С„.Н„ХО, Вычислено, %: С 63,9; Н 6,5; N 5,3.

Пример 3, 6- или 7-алкилзамещенные

5-аминооензо-1,4-диоксаны.

Сме1сь 0,032 люль соответствующего 6- или

7-ацилзамещеннэгэ 5 - ацетнл=минооензо - 1,4диоксана, 5,8 г (0,115 люль) гидразингидрата и 20 л1л диэтиле1ггликэля на11ревают 7 ч при

160 С, отгс>няют воду и избыток гидразингидрата, добавляют порциями 5,6 г (О,lм,оль) едкого кали, температуру смеси постепенно в течение 2 ч повышают до 200 С .и нагревают еще 2 ч. Охлажденную смесь >выливают B

150 лл 10%-ного раствора едкого натура, экстрагируют бензоло>м, экстракт промывают 1водой и перегоняют. Хлоргидраты выделенных аминов получают пропусканием без>вод ного хлористого,водорода з эфирные ра>створы оснований. Выход — кэличествен>ный.

5-Амино-6-этилбензо - 1,4 - дио1ксан; выход

4,65 г (81!p); т. ки п, 139 — 140 С (3 лл рт. от.); п „" 1 5785

Найдено, %: С 67,3; Н 7,5; N 7,9.

С>оН1зХО . .Вьгчисле>но, P .. С 67,0; Н 7,3; N 7,8.

Хлоргид>рат, т. пл. 281 — «282,5 С.

Н а и дено, %: C l 16, 1; N 6,3.

С11>1Н1 С1Х О .

Вычислено, %: Cl 16,4; N 6,5.

5 — Ами но-7-этил бензо - 1,4 - дноксан; выход

4,95 г (86 Pp ); т. ки>п. 143-,145 С (5 лм 1рт. ст.); аг> 1,5753.

Найдено, %: С 67,2; Н 7,4; N 7,7.

С.,Н,-„ХО,.

Вычислс>но, /p. .С 67,0; Н 7,3; N 7,8.

Хлоргидрат, т. пл. 273 — 274,5 С.

Найдечо %: Cl 16,2; N 6,4.

С,.Н„С 1 КО,.

Вычи=лено, %. CI 16,4; N 6,5.

5-Амина-7-бут>илбензо-1,4-диоксан; выход

5,15 (78%); т. кип. 163 — >164 C (4 лл ipse. ст,);

Найдено, % . .С 69,4; Н 8,5; N 6,7.

С,.Н17МО .

Вычи=лено, %: С 69,5; Н 8,3; N 6,8.

Хлорг>идрат, т. пл. 261 — 263 С.

1-1айдено, /: Cl 14,4; N 5,6.

С Н>,С1КО,.

Выч;iñëåíî, %: Cl 14,6; N 5,8.

П р и м e n - . 6- или 7-азкилзамещенпые

5-хг>эрацетнлами1 обензэ-1,4-диоксаны.

Р аствэр 0,034 лоль соответствующего 6или 7-алкилзамещенногэ 5-аминэбензо-1,4-диэксана .и 4, . г (0,37 моль) хлэрацетилхлори.,и и 50 лл без во>ного толуола кипятят 3 ч, от: оня.от в вакууме растворитель, а остаток псре <- сталлизовывают.

5-Хлопапетилами 10 - 6 - т11лб л > 1 Ll nu

617450 оксан; выход 8 г (92%);. т. пл. 144,5 — 145,5 С (из толуола).

Найдено, %: С 56,8; Н 5,9; Сl 14,2; 5,3.

С > Н >4С1 NOa. Выч,ислено, %: С 56,4; Н 5,i5; Cl 13,9; N 5,5.

5-Хлорацетилам ино-7-этилбензо - 1,4-диоккан; выход 7,7 г (88%); т. пл. 95,5 — 96,5 С (из этанола)

Найдено, %: С 56,5; Н 5,6; Cl 14,2; N 5,4. С,:H>4C1N03 10

Вычислено, %: С 56,4; Н 5,5; Cl 13,9; N 5,5.

5-Хлорацетиламино-7-бутилбензо - 1,4-диоксан; выход 8,4 г (88%); т. пл. 73,5 — 74,5 С (из н зопропанола).

Найдено, %; С 56„2; Н 6,2; Cl 11,5; N 4,8. 15

С i 4Н 8С11ЧОз

Вычислено, %: С 56,1; Н 6, 1; Cl 11,8; N 4,7.

Пример 5. 6- или 7-алкилзамещенные

5-3 JI KH Jl а мин о а цетил ам и но бенз о-1,4-ди оксаны.

А. Раствор О,О15 моль соответствующего 2О

6- или 7-алкилзамещенного 5-хлорацетиламинобензо-1,4-диоксана и 0,03 моль диэтиламина или пиперидина в 50 мл этанола кипятят 8 ч, отгоняют этанол, остаток обрабатывают смесью бензола и а цетона (li2: 1), фильтруют, 25 фильтрат пропуекают через слой окиси алюминия 2-ой степени а ктявности, в вакууме отгоняют растворитель, а остаток перекристаллизовывают.

Б. Раствор 0,015 моль соответспвующето

6- или 7-алкилзамещенното 5-хлорацетиламинобензо-1,4-диоксина и 0,1 моль метиламина в 50 мл этанола нагревают в запаянной ампуле 40 ч при 50 С отгоняют этанол, остаток подщелачивают раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом, экстракт промы вают водой и в вакууме отгоняют хлороформ. Полученные основания — белые, кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, эфире, мало растворимые в петролейном эфире, нераствоpi.л«м,ые в воде.

Рейнекаты получают смешиванием водных расвворов хлоргидратов и рейнеката аммония.

Вещества фиолетового цвета, нерастворимые в воде.

Хлортидраты получают пропусканием без водного хлористого водорода в эфирные растворы оснований. Белые кристаллические вещества, многие сильно гигроскопичны, все харошо распворимы в воде. Да нные опытов сведены в та)бл. 1.

Gl 7450 ач с0 cD co сч ь 03

Сс0 Щ аа CI3 OD рс сО с3 CD с333

СО CD

О3 CF3 ь ао Ь с

СО С»3

СО С13

С33 3

<р аа о

О о х

CLI

v а! д

3» о х О. са й:3 х ас C о. о с х

1 со (z0 х а3

СО со со GO„cc3 ао во3 аале 3- о ь

О0

CD lO аа с:О д

3» сц х са о х

О 0 о 3

v О

D х

3::( (Р 12 (Р l - 1 - 1Р х

О, о .в.

О

3О

С:3 о z х z о о с

CD с> о о х х

v u

Ж о

z o о z

z x

v v

СО о

z o

v z х х о о

Ж о

z o

z z

v v. о г о х

o „ хо

o .

zo о z хх оо о

z с> и z

z x о и о

z х и са

Р

F»

М

d3

I о о оШ

И с:3»3 cD cD сО С»3 сс

=3 Р с000 а (О М о

3 о

М сс

3» 3

cd Х

%»

О, С1, а3 с» х

Оо х адь с»3 аа х 1

:3

СЧ

1 а3 а 3

v Cь о сО са

Са cd х са V

М

Сс! их а а

„о а с» С3

D v 3«» д сО сО

cCI

LO О3

1 сс cI 03

CO со ь 1

LO

LO Ct ь

СЧ 3Оъ

С33 со cd

oD o

1 "„

С33 сО

СО ь

1 х

CD m со v

00

Р cd ( о

03 3СО %cd

3 V (М

СЧ

» С 3 cd

Z O И д O х х о х д

o „"

Ф о

СЖ

«а

СС3 х о а о

J»

v х

Я х и

Я х о

z х х ох и

z и

z и

z х о

z х и

3 х о

Ъ ч сч

z о

С-. и и и

С о v со о х

v х о х и .3 »3 о

m х со о х х

И са с х

3» о х х

cd с х х с са

СО

3! (I (Ф-(l f I l (Р (.= 1,"= Р !: (Р (Р

3 3с 3 3 3О

2 12 (ь ь12 (3 T I ь (ь

Ч а 4 cD

-l f l I (Ф (l 1 I (=I f

СО О0 cD О3 V3

2 13 (3 (3 (2 (3 (Я Ia аа cD 3с гьаа ь» Loco аос ccl è

00 » 1 сО тс »3 (сос»3ID 1 LDC33LD Сас> !»3 сасосо

cD cD 3 GD ca GD с0 00 Lo са с0 w а0 са сч GD CD c33 Lo и I и I 5 I Лй I =@й I лйй I 3R I =ййй ь 13 (Ж (Я (Я (Я

О Х Q Д О Д О х о а о ь са

3» V д со сс, о

М х о хй

617450

Изучалась острая токсичность соединений, их местнораздражающее действие и местноа нестезирующая активность в условиях терминальной и инфильтрационной анестеми.

Методы .исследования. Острая токсичность и общее действие соединений изучалось на белых мышах весом 15 — 30 г. Соединения в виде водных растворов вводились мышам подкожно. При проведении экспериментов вычислялась величина ЛДза .и ее до верительные границы на бумаге с логари фмически пробитной сеткой. ,Местнор аздражающее действие соединений изучалось на слизистых оболочках глаза кроликов. Интенсивность местнораздражающего действия на слизистые оболоч|ки глаза

Таблица 2 ЛД... для белых мышей, мг/мг

Местнораздражающее действие

Местноанестезирующая активность в условиях инфильтрационной анестезии

Вг от 2%-ного раствора

0Т 1 () ного раствора

0,5

0,33

0,58

0,33

104

610

0,41

0,33

i1 200

0,75

0,41

0,66

0,33

1190

0,33

1000

0,75

605

0,5

0,83

1650

0,75

0,41

1050

0,5

0,83

100 550

Токсичность не изучалась ввиду активности соединений.

Явления интоксикации, наблюдавшиеся при ,введении токсических или смертельных доз соединений животным разные. При введении белым мышам токсических или смертельных доз б - алкил-5-алкиламиноацетиламинобензо1,4-лиоксанов наблюдалось уменьшение двигательной активности, нарушение равновесия ,и координации движений и клоникотонгические судороги. Смерть мышей .наступала от остановки дыхания. При введении токсических или смертельных доз 7-алкилзамещеппых-5алкиламиноацетиламинобензо-1,4 - диоксанов наблюдалось значительное уменьшение двигательной акти виссти, с:,:ж,и;o частоты дыхания, атаксия, и че,"сз 10 — 20 мин — глубокий сон. Смерть мышей наступала также от остановки дыхания. Как видно при приведенных в табл. 2 данных, при исследовании местнораздражающего действия соединений

6-С.-Нг

6-С,Н5

6-СгН

7-СгН

7-СгН;

7-C H5

7-С4Н, 77-С.1Н, 7-С Нг

Новокаин

NHCH, Х(С Н5)г

N (СНг) 5

NHCH, N (СгН ) z

N(CHg) s

1 4НСН, N (С,Н5) 2

N (СНг) g

15 кроликов определялась по 4-балльной шкале из 4 — б опытов.

Местноанестезирующая актив ность соединений в условиях терминальной анестезии изучалась на роговице глаза кроликов и их активность сравнивалась с активностью дикаина (активность дикаина 1). Местноа нестези рующая активность в условиях инфильтрационной анестевии изучалась на морских авин ках. Исследовалось не менее трех концентра ций каждого соединения, каждая концентрация испытывалась на 3 — б морских свинках и их активность сравнивалась с активностью новокаина (активность новокаина

100).

Результаты исследования. Данные проведенных исследован ий приведены в табл. 2. слабой местноансстезирующей установлено, что изученные соединения слабо раздражают слизистые оболочки глаза кролика.

В условиях терминальной анестезии хлоргидраты б- или 7-алиил-5-алкиламиноацетиламинобечзо-1,4-диоксанов обладали слабой местноанестез1ирующей активностью по сравнснио с дикаином.

В условиях инфильтрационной анестезии часть исследованных соединений по своей активгности близки к активчости,новокаина или лаже превышали его активность, обладая значительно меньшей острои токсичнсстью лли белых мышей. Таким образом, соединения представляют интерес как потенциальные ,местчые анестетики для инфильтрационной анестезии.

Данные изучения местноанестезирующей активности, токсичности и местнораздражаю617450

Составитель И. Дьяченко

Техред О. Тюрина

Редактор Л. Герасимова

Корректор И. Симкина

Заказ 439/712 Изд. № 536 Тираж 568

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» щих свойств хлоргидрато в 6- или 7-алкилзамещенных 5 - алкиламиноацетиламинобензо1,4-диоксанов с общей формулой

7щсоснзн2.нс1

Ф ор мул а:изобретения

6-,или 7-алкилзамещенные 5-алкиламиноацетиламинобензол-1,4-диоксаны общей формулы: где R 6 — С2Н5, 7 — С На, 7 — C4Hg, R — = КНСНз, — N(CgHg) g, — N(CHg) g ил и их хлоргидраты, обладающие местноанестезирующей активностью.