Способ получения замещенных бензамидов или их гидрохлоридов

Патент 618039

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н НЯСоюз Советскин

Социалистимесмин

Республик (>>) 618039

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.07.73(21) 1938281/23-04 (23) Приоритет вЂ” (32) 21,07.72

Z (51) М. Кл.

С 07 С 103/82

С 07 С 102/04

Государстаенный номитет

Сонета Мннистроа СССР оо делам изобретений н открытий (31) 34213 (33 б Вепикобритания (43) Опубликовано 30.07.78,Бюллетень № 28 (45) Дата опубликования описания 05.09.78 (53) УДК 547.582.4.. ° 07 (088. 8) Иностранцы

Мишель Венсан, Жорж Ремон и Мишель Лоби (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сьянс Юньон З Ко, Сосьете Франсэз де Решерш Медикапь» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ

БЕНЗАМИДОВ ИЛИ ИХ ГИЦРОХЛОРИДОВ

Изобретение относится к синтезу органических соединений, конкретно к способу получения новых замешенных бензамидов обшей формулы I 6

comes снсцр

) 2 а 1 ОН 3 10 где R - водород, хпор, метип, метокси, этокси или аллилоксигруппа, R - водород ипи метоксигруппа - водород, метокси-, нитро- ипи аминогруппаб 15 ипи Я и 9 иди R

Р4» водороq, хпорт супьфамидная или диапкипсупьфамидная группа

Р5- водород, метип ипи хлор

1Ц - водород или бензип

g> Водород или низший апкил, ипи и R вместе с атомом азота, к которому ойи присоединены, образуют морфопиногруппу.

Замешенные бензамиды формупы I обпадают антиаритмическим, кардиодепрессивным, сосудорасширяюшим и гипотензивным действием и могут быть использованы в фармацевтических составах, Известен способ попучения амидов конденсацией киспот ипи их реакционноспособных производных с аминами (lj, однако этот способ не применяпся дпя попучения биологически активных соединений формулы I .

Белью изобретения является получение соединений формупы I, обпадакьших ценными фармакологическими свойствами

Поставленная цель достигается описываемым способом получения замешенных бензамидов формулы I, состояшим. в конденсации бензойной кислоты, ипи

6 18039 ее реакционноспособного производного общей формулы?1

COB

+ 2. 3 в которой Р 1,К4и 1 имеют вышеприведенные значения; !

R - водород, метокси- ипи нитрогрупI па, ипи 1 +, ипи R< R> образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-чпенную циклическую структуру, которая может содержать один или два гетероатома, например бензольную, пиррольную или 1,3диоксопановую

Ц -оксигруппа ипи хлор, с диаминопропанопом общей формупыШ 20

НУАЕ,CM СН<Х Ш ! М7

ОН в которой я и р имеют вышеприведенные значения.

Реакцию проводят в органическом растворителе, например в эфире, тетрагидрофуране, пиридине, гексаметипфорфортриамиде при 0-60 С, ЗО

B случае необходимости вводят киспотосвязывающий агент, например триэтипамин, пиридин ипи амид натрия. В случае необходимости восстанавливают нитрогруппу и выделяют целевой продукт в свободном виде ипи в виде гидрохпорида.

Пример 1. 1-(1-нафтипкарбоксамидо)-3-(И бензип- Н -изопропипамино)-пропаноп-2- и его гидрохлорид.

В растворе 8,2 r 1-нафтоипхпорида 40 и 45 мп эфира вносят при энергичном перемешивании при 10 С 9,55 г 1-амино0

-3- (-бензип- Я -изопропипамино)-пропанола-2. Смесь продолжают перемешивать 12 ч при комнатной температуре. 45

Отделяют осадок гидрохпоюица 1-(1-нафтилкарбоксамидо)-3-(N -бензил-N --изопропиламино)-пропанопа-2, дважды промывают его эфиром и сушат при комнатной температуре. Получают 17,4 г гидрохлорида 1-(1-нафтилкарбоксамидо)-3-(К -бензил- 9 -изопропиламино)-пропанола-2 с количественным выходом; т. пп. 106»107 С (гидрохпорид переводят

0 в основание подщепачиванием водного раствора едким натром)„

Аналогичным способом получают соединения 2-12 (см. таблиц ).

Пример 13. 1-(3,4-Метипендиоксибензамидо)-3-трет-бутипаминопропаноп-2. К раствору 6,6 r 3,4вЂ”

-метилендиоксибензоилхлорида в 50 мл бензола постепенно приливают раствор

5 г 1-трет-бутиламино-3-аминопропанопа-2 и 3,74 г триэтипамина в 450 мл бензопа.

В процессе загрузки поддерживают температуру реакционной массы около 0 С.

Перемешивают еще 80 мин и оставляют на 48 ч. Приливают 95 мп 2 н. раствора едкого натра, перемешивают. Образуются три фазы. Нижнюю водную фазу и бензопьную фазу отделяют, фазу состоящую из желтого масла, экстрагируют хлороформом, хпороформенную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют .

Упаренный досуха фипьтрат дает 10 г аморфного неочищенного вещества, его перекр- стаппизовывают из эфира и получают 1-(3,4-метипендиоксибензамидо)-3-трет-бутипаминопропано-2. Его переводят в гидрохпорид путем растворения в эфире и добавления расчетного количества

0 хлористого водорода в эфире т. пп. 84 С.

Пример 14. Таким же путем, исходя из 6,8 г 3,4-диметоксибензоипхпорида и 5 r 1-амино-3-трет-бутипаминопропанопа- 2 получают 10 r 1-(3,4-диметоксибензамидо)-3-трет-бутипаминопропанопа-2 т. пп. 75-79 С.

Основание переводят в гидрохпорид, который перекристаппизовывают из безводного эфира.

Пример 15. Таким же путем, исходя из 6,28 г 2,6-дихпорбензоипхпорида и 5 r 1-амино-3-трет-бутипаминопропанола-2 получают 1- (2,6-дихпорбензамидо)-3-трет-бутиламинопропанол-2; т. пл. осд о нования 95 С т. пп. гидрохпорида 252 С.

Пример 16. Аналогичным образом, исходя из 6,91 г 3,4,5-триметоксибензоипхпорида и 5 г 1-амино-3-трет-бутипаминопропанопа-2 получают 1-(3,4, 5-триметокбензамино)-3-трет-бутипаминопропаноп-2, т. пп. 108 С.

Пример 17. Я -(3-Морфопинип-2-оксипропи и)-2-метокси-4-амико-5-хлорбенз&мид»

К раствору 15,5 г 2-метокси-4-нитро-5-хлорбензойной кислоты g .60 мп пиридина прибавляют 0,60 г амида нат рия, затем раствор 9 г 1-морфопинип-2-окси-3-аминопропана в 30 мп тетрагидрофурана. Смесь нагревают при 60 С б в течение 3 ч затем остаытяют на 2 ч t при обычной температуре. Разрушают избыток амида натрия осторожным добавлением разбавленной уксусной кислоты. Затем разбавляют 200 см ледяной 5

8 воды и получают с выходом 74 Ь осадок

N -(3-морфопинил-2-оксипропил)-2(/

-метокси-4-нитро-5-хлорбенэамида оставляют на 1 час в хоподильнике для того, I чтобы завершить кристаллизацию, кристап- >0 пы отфильтровывают, промывают водой до нейтрапьной реакции и сушат при

60 С. К раствору 75 г g -(3-морфолинил-2 -оксипропил)-2-метокси-4-нитро-5-хпорбенэамида в 100 мп тетрагидрофурана, добавпяют 2 г катализатора

Адамса, продувают азотом, затем гидрируют при обычном давлении и перемешивании до поглошения теоретического количества водорода.

После обычной обработки попучают

16,2 целевого продукта;т. пл. 130131 С.

618039

Пример 18.N "(3-Дибензипамино-2- оксипропип)-2-этокси-5-диметипсульфонамидо)-бензамид.

Растворяют 3,6 г 2-этокси-5- диметипсульфамидобензойной киспоты в 90 мл гексаметилфосфортриамида. Охлаждают раствор до 5 С и постепенно добавляют

2 мл хлористого тионила. Перемешивают при 5 С в течение 1 ч. Добавляют небольшими частями 4 г 3-дибензиламино-2-окси-1-аминопропана. Продопжают перемешивание при обычной температуре в течение 4 ч. Осадок гидрохпорида

К - (3-дибензипамино-2-оксипропил)-2-этокси-5-диметилсупьфамидобензами да отделяют фильтрованием, промывают изопропиловым эфиром и затем сушат в вакууме. Гидрохлорид растворяют в

50 мп воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия, полученный осадок (З»дибенэиламино-2-оксипропил-2- этокси-5-(диметилсульфамидо)-бенэамида отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат в вакууме.

618039 а о а о с (О (Q

ЖЯ G) Ж! ! о а о

I I I I о

Ж (О (0

I (Q cO

Я е-

t !

Ю о

1 ! и о о

М !т

cF о

К о д о

I !й ч

R,KI

Ж (ч ф Ъ ж а Я

И & ) I о а и о

К а е о (9 (!! I

t II

I а

I х

z х х

X X х х х

z x g z х х х х

DJ о х х

I о с4

z z

o U о о х х

z х х z

z о

0 о

z " z x х х (-ч

Ф" ж ц о !„о о о и g

Ж ъ ф ! м аф

Л (D Я3 а! х х о Ц

0 Ui ! х

U U

Х U! х х

o o

II II х х

o„

o o х х х х х

X х о

X м х х

U UI

II о

on а

mo a ва-! ,- 1-< о Ф

9 618039 формула изобретения

СОВ

iR6 О КСН2 СНСН2К

И, К1 OH 7

1 н

4 2

1 3

Составитель Л. Виноград

Редактор Л. Герасимова Техред Н. Андрейчук Корректор И. Гоксич

Заказ 4705 Тираж 559 Подписное

UHHHIIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент», г. Ужгород, уп. Проектная, 4

1. Способ получения замешенных бензамидов общей формулы где R1- водород, хпср, метил, метокси-, этокси- или аллилоксигруппа;

1 - водород или метоксигруппа.

-1 - водород, метокси, нитро- ипи аминогруппа, HTIH P и 9 H IB 9 H 9 06paayI0T вмес» те с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-чпенную циклическую структуру, которая может содержать один ипи два гетероатома, например бензопьную, пирропьную или 1-3-диокс олановую:

54- водород, метокси-, супьфамидная ипи диалкипсупьфамидная группа;

1ф- водород, метил или хлор °

1 - водород или бензил

5 - водород, низший алкип, бензип ипи 11 и Ц вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиногруппу или их гидрохлоридов, отличающийся тем, что бензойную кислоту ипи ее реакционноспособное производное обшей формулы

В, Х, 5

Rç где заместители Й,R<,Rgm Р имеют вышеприведеные значения

3, вЂ” водород, метокси- или нитрогруппа

10 ипи R<4 К2ипи f24 К образуют вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, 5-6-чпенную циклическую структуру, которая может содержать

15 один ипи два гетероатома, например бензольную, пиррольную ипи 1,3-диокса» пан овую

g вЂ” оксигруппа ипи хлор, конденсируют с диаминопропанопом общей формулы н,йсн ансн н

2 Я

ОН где Rb и 1 имеют вьпиеприведенные значения в органическом растворителе при 060 С и в спучае необходимости восста1 навпивают нитрогруппу в аминогруппу и выделяют целевой продукт в свободном виде ипи в виде гидрохпорида.

Зр 2.Способ поп. 1, отпичакь. шийся тем, что процесс ведут в присутствии основания вЂ” триэтипамина, пиридина ипи амида натрия.

Источники информации, принятые во

55 внимание при экспертизе;

1. К. Бюпер, ll. Пирсон. Органичес»кие синтезы. Мир М., 1973, с. 384.