Способ получения 1-алкил-1( -алкоксикарбонилэтил)1,2,3,4,6, 7,12,12в-октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина или его солей

Патент 619107

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

вЂ” =11 о и""и c À" É и

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 6191О7

И ЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.06.76(21) 2374711/23-04 (23) Приоритет (32) 27 06 75 (51) М. Кл.

С 07 Э 47 т/04

С 07 З 471/04

Государственны и комитет ааавта Министров СССР па делан иэабретеннй н открытий (31) Ц 1-570 (331 ВНР (43) Опубликовано 05.08.78,Бюллетень № 29 (45) Дата опубликования описания 17.07.78 (53) УДК 54,753..07 (088. 8) (72) Л вторы изобретения

Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Дьердь Капауш, Эгон Карпати и Ласло Спорни (ВНР)

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-1-(-АЛКОКСИКАРБОНИЛ-ЗТИЛ}-1,2,3,,4 6,7, 12, 12в-ОКТАГИДРОИНДОЛОвЂ” (2,3-eJ-ХИНОЛИЗИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

1 2

Е - 0 вЂ” И1 UK

Изобретение относится к способу попучения 1-апкип-1-(111-апкоксикарбонипэтип)-1, 2, 3,4, 6,7, 12, 12в-октагидроиндоло-(2,3-а хинопнзина общей формулы 1

II (О г

2 2

1 где R вЂ” апкокси, содержаший 1-8 ато2 мов угперода; R вЂ” апкип, содержаший 2-4 атома углерода, причем связанный вопнистой пинией атом водорода может находиться в цис- ипи транс- положении по отношению к апкипу R, или его со.е, пей.

Эти соединения могут найти применения в фармакологии.

Известен способ получения производных индопо-(2,3-а)-хинопизина взаимодействием 1-этип2,3,4,6,7, 12гексагидроиндоп-f2,3-а)-хинопизина с

Г., 1 производными акриповой киспоты 1 .

Реакцию проводят в среде растворитепя при комнатной температуре.

Цепью изобретения является попучение новых производных индопо- (2,3-ajхинопизина, обпадаюших фармакопогической активностью.

Поставпенная цепь достигается тем, что 1-апкип-2,3,4,6,7, 12-гексагидроиндопо- j2, 3-а)хинопизин общей формупый

2 где R вЂ” как указано выше,ипи его сош подвергают взаимодействию со спожным зфиром акриповой киспоты обшей формулы К

619107

s где R - алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, образовавшееся соединение общей формулы Ц

R вЂ” СвЂ”

2 3 в которой R u R имеют вышеуказанные

10 значения, или сонь этого соединения восстанавпивают боргидридом натрия или водородом в присутствии паппадия на угле, полученныМ сложный эфир гидролизуют до соответствующей карбоновой кислоты, которую раздепяют на циси транс- изомеры путем фракционной кристаллизации или тонкослойной хроматографии с последующей этерификацией полученных изомеров и выделением цеце- 0 вого продукта в свободном виде ипи в виде сопи.

При взаимодействии исходного вещества формулы Й с эфиром акриповой кислоты формулы )ll соединение формулы I< 2s обычно получают в форме внутренней соли, которую путем обработки кислотой, например соляной, можно перевести в соотг ветствующую аддитивную соль.

Разделение цис- и транс-изомеров 30 карбоновых кислот может быть осуществлено известными физическими методами, например посредством фракционной кристаллизации ипи тонкослойной препаративной хроматографии. Фракционная кристал- M лизация может быть осуществлена путем растворения смеси изомеров при нагревании в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе, например в диметипформамиде. При охлаждении 40 иэ раствора выкристаллизовывается имеющий,более низкую температуру плавления транс-изомер карбоновой кислоты, Затем поспе отделения кристаллов органический раствор смешивают с водой и в кристаплической форме осаждают имеющий более высокую температуру плавления цис-изомер карбоновой кислоты.

Исходные соединения формулы П более стабильны в виде кислых аддитивных 50 сопей, их преимущественно получают в виде перхпората, поэтому применяемое в качестве исходного соединения основание формулы П непосредственно перед использованием выделяют в свободном виде из соли обычным способом, например в результате обработки раствора соли в инертном, не смешивающемся с водой органическом растворитепе в arMocфере инертного газа сильным основанием, например водным раствором гидроокиси ще л очного мета ппа.

Полученный раствор основания затем непосредственно может быть смешан с эфиром акриловой кислоты формулы Щ или с раствором этого соединения, например, в трет-бутанопе, Температура и время проведения реакции не играют решающей роли. Наибопее целесообразно осуществлять реакцию при комнатной температуре в течение 6 ч - 6 дней, в некоторых спучаях в атмосфере инертного газа.

В качестве продукта этой реакции получают соединение формулы lV в виде внутренней соли. Этот продукт может быть использован на последующей стадии непосредственно в указанном виде ипи поспе переведения внутренней соли в аддитивную кислую соль. Переведение внутренней соли в аддитивную может быть осуществлено обычным способом, например путем обработки кислотой, в частности соляной ипи перхлорной киспотой.

Восстановление соединения формулы

8 или его кислой аддитивной соли может.быть осуществлено любым подходящим способом, причем наиболее цепесообразно применять химический восстановитель ипи каталитически активированный водород.

В качестве химического восстановителя можно применять такие комппексные гидриды металлов, как боргидрид лития ипи натрия. Восстановление подобными боргидридами может быть проведено в водном, спиртовом, например метанольном, или водно-спиртовом растворе или суспенэии, предпочтительно при 0 С и испопьэовании 1,5-7,0-кратного молярного избытка восстановителя, при перемешивании в течение 0,25-7 ч.

Если восстановление проводят путем каталитического гидрирования, то в качестве катапизатора могут быть приме нены такие металлы, как палпадий ипи платина. При этом целесообразно применять катализаторы, нанесенные на инертный носитель..

Каталитическое гидрирование целесообразно проводить в инертном растворителе, например в спирте, этипацетате, ледяной уксусной кислоте, предпочтительно в метаноле ипи таноле.

Температура, давление и время гидрирования могут колебаться в широких пределах в зависимости от свойств исходных веществ. Однако в большинстве спучаев гидрирование осуществпяют при

619107 комнатной температуре и атмосферном давлении.

Посце гидрирования в большинстве случаев получают продукт в кристалпической форме. Однако продукты восстановпения, полученные в аморфной форме или в виде маспа в большинстве случаев могут быть пегко перекристаплизованы из обычных растворителей, например из апифатических спиртов ипи простых эфиров. 10

После восстановления получают сложный эфир формулы I в виде смеси циси транс-изомеров.

Йля получения свободной карбоновой кислоты (R -ОН) ипи эфира (R вЂ” апкок1 1 си с 1 вЂ” 8 атомами угперода) формулы I синтезированный эфир формулы I. гидропи« зуют известным способом до свободной карбоновой кислоты ипи переэтерифицируют в эфир формулы 1 Эфир можно 20 сначапа гидролизовать и затем свободную карбоновую кислоту непосредственно этерифицировать, например апкипгалогенидом, ипи его сначапа можно перевеоти в гапогенангидрид киспоты, и послед- 25 ний обработать соответствующим апифатическим спиртом. Все указанные реакции могут быть осуществлены известными способами. Так, гидропиз эфира формупы1 можно проводить в алифатическом спирте, 30 например в этанопе в присутствии основания, в качестве которого наиболее цепесообразно применять гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия, при температуре кипения реакционной смеси.

Этерификация полученных свободных карбоновых кислот особенно гладко (и с хорошим выходом) может быть осуществлена в том случае, когда свободную

40 карбоновую кислоту переводят в гапогенангидрид и его обрабатывают соответствующим спиртом.

Бпя перевода свободной карбоновой 45 киспоты формупы I в соответствующий гапогенангидрид могут быть применены различные галогенирующие средства, в особенности хпорокись фосфора, треххпористый фосфор, пентагапогенид фосфора, преимущественно тионилхпорид. Реакцию гапогенирования обычно проводят о при 0 С, иногда в присутствии инертного органического растворитепя и неорганического ипи органического основания.

Попученный гапогенангидрид кислоты в некоторых случаях освобождают от избытка гапогенирующего средства и затем обрабатывают соответствующим спиптом. Эту реакцию наибопее цепесообраза но проводить при 0 С в течение 0,5-2 ч.

Этерификацию свободной карбоновой кислоты можно проводигь в присутствии неорганического основа:сия, например гидроокиси натрия, углекислого калия, гидрида натрия,с помощью апкипируюших средств, например апкицгалогенида, предпочтитепьно апкипбромида, еше пучше апкилйодида. Эту реакцию преимущественно проводят в дипопярном апротонном растворите пе, напр имер гекса мети лтриамиде фосфорной кислоты ипи диметипформамиде. Однако свободную карбоновую кислоту сначала можно перевести в соответствующую соль в результате взаимодействия с неорганическим основанием и затем эту соль обрабатывают апкилгапогенидом.

Полученные соединения формулы I в резупьтате взаимодействия с подходящими кислотами могут быть переведены в совместимые в физиологическом отношении соли. Дпя получения солей могут быть применены такие неорганические кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная ипи фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, гликопевая, мапеиновая, фумаровая, янтарная, винная, аскорбиновая, лимонная, ябпочная, салициповая, молочная, бензойная, коричная, алкип- и арипсупьфоновая, например метан- и и-топуолсупьфоновая киспота, аминокиспоты, например аспарагиновая, гпутаминовая, N --ацетипаспарагиновая, Й -ацетипгпутаминовая кислота.

Дпя получения сопей соединения формулы Т растворяют в инертном растворителе, например метаноле, и смешивают с соответствующей кислотой до рН около

6, Соль пибо непосредственно кристаппизуют из раствора, пибо осаждают несмешивающимся с водой органическим растворитепем, например диэтиловым эфиром.

Свободные карбоновые кислоты также могут быть переведены в сопи с металлами, например шепочными, такими, как натрий или калий, ипи щепочноземепьными, обычным способом.

Пример 1. Внутренняя соль 1-этил-1-(метоксикарбонипэтил)-1,2, 3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индопо-(2, З-а)-, хинопизина

1,00 г (2,8 ммопь) перхпората 1-эти п-1, 2, 3,4,6,7-гексагидро- 12Н-индоло- (2, 3-а)-хинопизина суспендируют в 10 мп дихпорметана, при постоянном перемешивании в атмосфере азота, прибавляют смесь, содержащую 2 мл 2 М

6191

Эфирнь|й раствор, содержащий компоненты с бопьшим значением R упаривают и получают 0,072 г транс-изомера, т. пп, 150-152 С.

60 раствора гидроокиси натрия и 7,5 мл воды, перемешивают 5-10 мин, органическую фазу отделяют, сушат над безводным углекиспым калием, смешивают с 1,2 мл метипакрилата и выдерживают в течение ночи при комнатной темпера5 туре. На спедующий день реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, остаток растирают с 8 мл петропейного эфира, фипьтруют, промывают петролейным эфиром, сушат и получают 0,88 г оранжево-красного кристаллического вещества.

Выход 91%; т. пп. 110 С.

После перекристалпизации т. пп. 114115 С (метаноп).

Вычислено,%: С 70,76; Н 7,92 N

7,86.

С Н, ф) ° Н 0 (356,45)

Найдено,%: С 70,58 Н 7,88; N

7,59.

-1

ИК-спектр, см: 1728 (спожноэфирная-СО), 1603 ("-С= Й-).

Спектр ЯМР: 2 -2,8-3,5 (7A, 5Н, ароматический Н), -6,44 (), ЗН, -ОСН), с -9,17 (4, ЗН СН ).

УФ-спектр (метанол):3. А„242 нм, 10 с4,0086; 253 нм, 10 -"3,9813;

361 нм, 10 =4,3443.

З0

Пример 2. 1-этип-1-(метоксикарбонипэтил)-1,2,3,4,6,7, 12, 12 в-октагидроиндоло- (2, З-а|хинопизин.

300 мг внутренней соли 1-этип-1(метоксикарбони пэти и) -1, 2, 3,4, 6, 7гексагидро-12Н-индоло- (2,3-а - хинолизина растворяют в 30 мл метанола и при постоянном перемешивании и О С смешивают с 200 мг боргидрида натрия.

Смесь перемешивают 45 мин избыток

) 40 боргидрида натрия разлагают ледяной уксусной киспотой и отгоняют метанол в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл воды, доводят рН раствора до 8 прибавпением 5%-ного раствора углекислого

45 натрия и экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт сушат над безводным сернокислыМ магнием, упаривают в вакууме и попучают 0,27 r светлого маспообразного продукта, который очищают с помощью тонкослойной препаративной хроматографии на силикагеле ("Мерк" PF

ЛЧ-366 в системе бензоп-метанол (14:2), элюируя диэтиловым эфиром.

07 8

ИК-спектр, см .: 1710 (сложноэфирная=СО).

В результате упаривания эфирного раствора, содержащего компоненты с меньшим значением Rпопучают О,,122 r цис-изомера,т. и . 139-141 С.

ИК-спектр, см;1725 (спожноэфирная--СО) .

Вычислено,%: С 74,58 Н 8,29;

Й 8,23.

C Н 3с (340,45)

Найдено,%: С 74,18; Н 8,37;

И 8, 16 (транс-изомер);

С 74,17> Н 8,43; N8,26 (цис-изомер).

-1

ИК-спектр для транс-изомера, см:

3320 (индол -NH)> 1708 (= С=О).

-1

ИК-спектр для цис-изомера, см:

3400 (индол-NH); 1732 (С=О).

Спектр ЯМР для транс-изомера: = 1, 15 (1Н, индол-ИН). = 2,42-2,95(4H, ароматический Н), < = 6,23 (ЗН, СН,O-), =9,33 (3H, алкип вЂ” СН ).

Спектр ЯМР для цис-изомера; Г = 2,21 (1Н, индоп вЂ” МН), Г = 2,46-3,07 (4Н, ароматический Н), вЂ” CHç 0-), <= 8,85 (3H, алкип -СН ).

Пример 3. 1-этил-1-(метоксикарбонилэтил)-1,2,3,4, 6, 7, 12, 12в=

-октагидроиндоло- (2, 3-aj -хино лизин.

147 мг внутренней соли 1-этил-1-(метоксикарбонипэтип)-1,2,3,4,6,7--гексагидро-12Н-индоло- (2,3-а)-хинопизина растворяют в 16 мл метанола и гидрируют в присутствии 100 мг палладия на угле. Рассчитанное количество водорода погпощается в течение 20 мин. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 2, и получают аналогичную смесь изомеров.

Пример 4. Перхпорат 1-этил-1- (втор-бутоксикар бони пэ тип) -1, 2, 3, 4, 6, 7-гексагидро-12Н-индоло- (2,3 - а) хинолизин.

Из 3 r (8,5 ммопь) перхпората 1-эти л-l, 2, 3, 4,6, 7-гексагидро- 1 2Н-индопо- (2,3-а)»хинопизина аналогично примеру 1 выделяют основание и к его раствору в 40 мл дихпорметана прибавляют сначапа 1 мл трет-бутанопа, а затем

3,0 мл втор-бутипакрилата. Реакционную смесь выдерживают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 5 дней. Затем отгоняют растворитель в вакууме, остаток растворяют в

20 MlI диэтипового эфира, рН раствора доводят до 6 прибавлением перхпорной кислоты и декантацией отделяют эфир

619107

10 от маспообразного продукта, который кристаппизуют из 20 мп изопропанопа и попучают 3,4 г (83%) целевого соединения, т. пп. 148-150 С.

ИК-спектр, см, 3250 (- NH-), 1710 (спожноэфирная =CO), 1620, 1530 (=С= N ).

Пример 5. 1-этип-1-(втор-бутокси)карбонипэтил)- 1,2,3,4,6,7, 12, 12в-октагидроиндоло- (2, 3-а)-хинопизин (циси транс- изомеры).

1,00 Г (2,1 ммоль) перхпората 1-эти л- 1- (втор«бу ток си кар бони пэти л) -1, 2, 3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло- (2, 3-а)хинолизина гидрируют в 30 мл метанопа в присутствии 1,00 r палпадия на угле. 1s

Примерно через 20 мин поглощение водорода заканчивается, катализатор отфильтровывают, метанол отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают 5%-ным раствором углекиспого натрия, экстрагируют дихлор- 20 метаном. Экстракт сушат над сернокиспым магнием, отгоняют дихпорметан, остающийся маслообразный продукт кристаллизуют из 10 мл диэтипового эфира и получают 0,25 г цис-изомера, т. пп. 142-2 о

144 С (изопропаноп) .

ИК-спектр, см: 3300 (-NH-), 2760, .1

2700 (полоса Больмана), 1698 (спожноэфирная = СО).

Пример 6. Перхпорат 1-этил-1-трет-бутоксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индопо- (2, З-а)-хинопизина.

Из 3,00 r (8,5 ммоль) перхлората

1-эти л-1, 2, 3, 4, 6, 7-гексагидро-12Н-индоло-(2,3-а)-хинопизина подобно примеру

1 выделяют основание, к его раствору в 40 мп дихпорметана прибавляют 1 мп трет-бутанола и 3 мл трет-бутипакрилата.

Реакционную смесь выдерживают в течение 4 дней в атмосфере аргона, отгоняют 40 растворитепь в вакууме, остаток растворяют в 20 мп изопропанопа и подкиспяют

70/-ной перхпорной кислотой до рН 6.

Кристаппический продукт отфильтровывают и получают 2,7 г (66,5%) целевого. сое- "5 динения, которое перекристаллизовывают из изопропанопа, т. пп. 194-195 С.

ИК-спектр, см "3360 -NH-), 1710 (сложноэфирная =СО), 1618, 1525 (=С= 1ч-).

Пример 7. 1-эти и-1-(трет-бутоксикарбонилэтил)-1,2, 3,4,6,7, 12-12в-октагидроиндоло- (2, Ç-а)-хинолизин, цис- и транс-изомеры). 55

2,00 г (4,2 ммопь) перхлората 1-эти п-1-(трет-бутоксикарбонипэтип) -1,2, 3,4,6,7-гексагидро-12Н-индопо- (2, 3-a)-хинолизина гидрируют в 80 Мп метанола в присутствии 3,0 r палпадия на угле.

После поглощения рассчитанного количества водорода (примерно 1 ч) катализатор отфильтровывают, отгоняют метанол в вакууме, остаток обрабатывают 5%-ным раствором углекислого натрия и экстрагируют дихпорметаном. Экстракт сушат над сернокиспым магнием, растворитель отгоняют в вакууме и полученный маспообразный продукт кристаппизуют из 10 мп изопропанола, попучая 1,0 r цис-изомера, т. пл. 190-191 С.

ИК-спектр, см 3380 (-МН-), 2780, 2720 (полоса Бопьмана), 1708 (сложноэфирная = СО).

Маточный раствор хроматографируют на силикагеле (см. пример 2) в системе бензол-метанол (14:3), элюируя ацетоном. R транс-изомера больше R

Х цис-изомера. Таким образом попучают допопнительно 0,03 г цис-изомера (общий выход 1,03 г или 65%) и 0,1 г (6,3%) транс-изомера, который после перекристаппизации из изопропанола плавится при

121-122 С.

ИК-спектр, см: 3820 (- NH- ), 2780, 2720 (попоса Больмана), 1695 (сожноэфирная вЂ” С 0) .

П р и м. е р 8. 1с -этип-1-(оксикарбонилэтип)-1, 2, 3,4,6,7, 12, 12в Д вЂ” октагидроиндопо вЂ” (2, 3-а) -хинолизин и 1 cL-этил-1-(оксикарбонипэтип)- 1, 2, 3,4,6,7, 12, 12 в Р- октагидроиндопо- (2, 3-а)-хинолизин, а также их смесь.

6,00 г смеси цис- и транс-изомеров

1-эти л-1- (метоксикарбони пэтил) «1, 2, 3, 4,6,7, 12, 12в- октагидроиндопо-(2,3-а)вЂ” хинопизина кипятят в ЗО мп95%-ного этанопа с 1,5 г твердой гидроокиси натрия в течение 1 ч. Затем отгоняют растворитель, остаток растворяют в 30 мл воды и рН раствора доводят до 6 прибавлением уксусной кислоты. Осадок отфипьтровывают, промывают водой и затем метанолом и попучают 5,4 r (93%) смеси изомеров указанного выше соединения.

8,00 г смеси изомеров растворяют при кипячении в 54 мп диметипформамида, охлаждают и выдепяют 3,8 г (47,5%) чистого транс-изомера,т, пл. 148-150 С.

Маточный раствор смешивают с 12 мп воды и попучают 2,8 г (35%) чистого цис-изомера,т. пп. 249-250 С, Пример 9. 1с(.-этип-1-(втор-бутоксикарбонипэтил) -1,2, 3,4,6,7, 12, 12в Р"октагидроиндопо- (2,3-а) -хинопизин (транс-изомер).

К 2,00 г (Зммопь) (с -этип-1"(оксикарбонипэтип)-1,2, 3,4,6,7, 12, 12 в

Р- октагидроиндопо- f2, 3-а) хинопизина

610107 при охлаждении льдом прибавляют 4 мп тионипхпорида и перемешивают в течение 30 мин при О С. Избыток тионипхпорида удаляют посредством промывки абсолютным диэтиповым эфиром и повторной декантации, полученный хпорангидрид (в ИК-спектре полоса 1780 см дпя хпорангидридного =CO) смешивают с 5 мп втор-бутанопа и перемешивают 1 ч при

О С, Гидрохлорид эфира осаждают абсолюто ным диэтиповым эфиром и очищают повторной декантацией. Попученную соль растворяют в воде, раствор подщепачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор сушат над сернокиспым магнием, растворитепь отгоняют и полученный маспообразный продукт кристаппизуют из изопропанола, попучая 1,00 r (42%) указанного выше о соединения; т. пп. 98-99 С. 20

1,63 г (5 ммопь) 1сб-этип-1-карбоксиэтип-1,2. 3,4,6,7, 12, 12в - октагидроиндоло- (2,3-а) -хинопизина растворяют при легком нагревании в 12,3 мп гексаметиптриамида фосфорной кислоты, прибав пяют О, 80 г безводн or о углекислого калия и 3,24 r (22,3 ммоль) втор-бутипбромида, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, выливают в 100 мп воды и несколько раз экстра- З0 гируют диэтиповым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой,. сушат над сернокис дым магнием, отгоняют растворитепь и остаток (1,60 г) перекристаппизовывают из 5 мп изопропанопа,попу- 35 чая 1,30 г (68,5%) указанного выше соединения, т. пп.98-99 С.

Пример 10. 1 cL-Этип-1-(изопропоксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7, 12, 12в40 й.- октагидроиндоло- (2,3-а) хинопизин.

3,00 г (0,92 ммоль) 1с -этип-1-(оксикарбонипэтил)-1,2,3,4,6,7, 12, 12в Q- октагидроиндоло-(2,3-а хинопизина обрабать|вают тионипхпоридом к полученному хпорангидриду ри перемешивании и охлаждении прибавляют 20 мп изо0 пропанола, перемешивают 1 ч при 0 С и дпя полного осаждения сопи добавляют абсолютный диэтиповый эфир. Кристаппи- 50 ческий продукт отфильтровывают и промывают диэтиповым эфиром, растворяют в смеси ацетон- вода (1:3) подщепачиУ вают концентрированным води i .i раствором аммиака, осадок отфильтровывают 55 и промывают водой. Получают 1,7 r (53%) целевого соединения, которое перекристаппизовывают из изопропанопа т. пп. 163-165 С.

ИК-спектр, см: 3400 (- Х Н- ), 1720 (-СО - изопр.)

Пример 11. 1 с -Эти -l-(изопропоксикарбонилэтип)-1,2,3,4,6, 7, 12, 12в

Р- октагидроиндопо- j2,3-а)- хиноппзин. хино лизин.

Из 3,00 r (0,92 ммопь) 14-этил-1"(оксикарбонипэтип-)-1,2,3,4,6,7, 12, 12ввЂ” октагидроиндоло- j2,3-а) хинопизина, как в примере 10, получают хпорангидрид, при охлаждении льдом смешивают его с 20 мп изопропанопа и выдерживают 1 ч при о

О С. Гидрохлорид осаждают прибавлением абсолютного диэтипового эфира. Продукт отфильтровывают, промывают диэтиповым эфиром и растворяют в смеси ацетон-вода (1:3). Раствор подщепачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют дихпорметаном. Экстракт сушат над сернокиспым магнием, отгоняют растворитепь и маспообразный остаток кристаппизуют из изопропанола, получая

1,4 r (45%) указанного выше соединения, т. пп. 96-98 С.

ИК-спектр, см-1 3310 (-МН-) 2800, 2750 (полоса Бопьмана)> 17 10 (-СОвЂ” изопр. ) .

Пример 12.1с -Этип-l-(н-октипоксикарбонипэтип)-1,2,3,4,6,7, 12, 12в р -октагидроиндоло-(2,3-а) хинолизин.

К 4,0 мп охлажденного до О С тионипхпорида прибавляют при перемешивании

2,00 г (0,61 ммопь) ld-ýòèë-1-(оксикарбонипэтип)-1,2,3,4,6,7, 12, 12в Р-октагидроиндоло- (2, З-а)-хинопизина, перемешивают 1 ч. Избыток тионипхлорида удаляют посредством промывки абсошотным диэтиповым эфиром и декантации. К попученному хпорангидриду (в ИК-спектре

-4 полоса 1780 см дпя хпорангидридного

=CO) прибавляют 5 мп н-октанопа, переО мешивают 90 мин при О С, гидрохпорид октипового эфира осаждают путем прибавления абсопютного диэтипового эфира и очищают многократной декантацией с диэтиловым эифром, Соль растворяют в воде, подщепачивают раствор концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют дихпорметаном. Экстракт сушат над сернокиспым магнием и хроматографируют на силикагепе (см. пример

2) в системе бензоп-этанол (14:3), эпюируя диэтиповым эфиром. После эпюирования вещества с самым большим значением

К получают 1,2 г (44%) маспообразного хроматографически однородного целевого вещества.

6191

ИК-спектр,см . 3320 (вЂ” NH- ), 2720, 2690 (полоса Бопьмана), 1710 (спожноэфирная =СО)

Пример 13. 1Ы.-Этип-l-(н-октипоксикарбонилэтип)-1,2, 3,4,6,7, 1212в р-октагидроиндопс (2, 3-a j хинопизин.

Проводят опыт аналогично примеру 12, но в качестве исходного вешества применяют . :,0 г 1d.-этип-l-(оксикарбонипэтип)-1,2,3,4,6,7, 12, 12в р- октагидро- О индопо-(2, 3-а) хинопизина. Выход хроматографически однородного маспообразного продукта 1,32 г (49%)

ИК-спектр„см; 3350 -NH-), 2720

-(. (попоса Бопьмана), 1720 (сложноэфир- 1S ная =СО).

Пример 14. Перхпорат 1-н-бутин-1-(метоксикарбонилэтип)-1, 2, 3, 4, 6, 7-гексагидро- 12Н-индоло- (2, Ç-a)xmonzam.

5,0 г (13,3 ммоль) перхпората 1-н- 2О

-бутип-1,2, 3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индопо-(2, 3-а)-хинопизина суспендируют в 50 мп дихпорметана и при постоянном перемешивании в атмосфере аргона прибавпяют 10 мп 2н раствора гидроокиси натрия и 40 мп дистиппированной воды.

Смесь перемешивают 10-15 мин, органическую фазу отделяют, сушат над сернокиспым магнием1 фильтруют и к фипьтрату, который содержит 1-н-бутил-1, 2, 3,4,6,7-гексагидро-l2H-индопо- 2,3-a(- хинопизин, прибавляют 5,0 мп (55,3 ммопь) свежеперегнанного метипакрипата, Быстро окрашиваюшийся в красный цвет раствор насыщают аргоном

35 и выдерживают 2 дня при комнатной температуре. После этого времени исходное вешество нельзя обнаружить даже с помощью хроматографии. Раствор упаривают в вакууме при максимальной температуре бани 50 С. Остающийся маспообразный продукт растворяют в метаноле и рН раствора доводят до 7 прибавлением

70%-ной перхпорной киспоты. Раствор выдерживают при комнатной температуре, выделяют 5,05 г кристаппического жептого вещества, перекристаплизовывают его из метанола и попучают 4,60 г (74,2%) целевого соединения, т. пп.

184-185 С.

Вычислено,%: С 59, 15; Н 6,94; N

6,00.

23 3" CCK KNN2006

Найдено,%: С 59,15;Н 6,85;М6,42.

ИК-спектр, см" 3300 (индоп- ЙН-), 1728 (=С=О), 1625 (=С= N-)

Пример 15. 1d -н-Бутип-1-(метоксикарбонипэтип)-1,2, 3,4,6,7, 12, 12вс(.- октагидроиндопо- (2,3-а) -хинопи60

07 14 зин (цис-изомер) и loL-н-бутил-1-(метоксикарбони пэтил)-1,2, 3,4,6,7, 12, 12в1Ъ- октагидроиндопо- (2, 3-а) хинолизин (транс-изомер ) .

2, 60 r (5, 57 ммопь) перхпората

1-н-бутип-1- (метоксикарбони пэти и)-1, 2, 3,4,6,7-гексагидроиндопо-(2,3-а) хинопизина растворяют в 100 мп метанола, охлаждают до 0 С и при постоянном переО мешивании не бо льш ими порциями смешивают с 1,30 г (3,3 ммопь) боргидрида натрия. Перемешивают 1 ч, подкиспяют

5 н. раствором соляной киспоты до рН 3, упаривают в вакууме до 15 мп, остаток разбавпяют 200 мп дистиппированной воды и экстрагируют 50 мп дихпорэтана.

Экстракт сушат над сернокиспым магнием, упаривают, маслообразный остаток кристаппизуют из метанопа и попучают 1,45 г (70%) смеси изомеров.

Смесь изомеров растворяют в метаноле,смешивают с 70 / -ной перхпорной киспотой и получают 1,55 г перхпоратов.

Перхлораты изомеров раздепяют фракционной кристаппизацией из метанола. Получают 0,90 r имеюшего большее значение

R транс-изомера, т. пп. 213-214 С.

Вычислено,%: С 63,21 Н 7,61, М

6,41, Сгь эь гОц(436,96).

Найдено,%: С 63, 17 Н 7,58; Н 6,86.

ИК-спектр, см, 3890 (индоп-Nl4-), 1738 (=0).

Кроме того, получают 0,25 г имеющего меньшее значение К цис-изомера, т. пп. 206-208 С, Найдено,%: С 63,21; Н 7,45; 14 6,70

ИК-спектр, см . 3885 (индол-NH -), 17 30(= С =О) .

Пример 16. Внутренняя сопь

l-этип-l-(этоксикарбонипэтил)-1,2, 3,4,вЂ”

6,7-гексагидроиндопо- (2, 3-а)- хинопизина.

10 г (28,4 ммоль) перхпората 1этип-1,2, 3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло- (2,3-а)-хинолизина суспендируют в

100 мп дихпорметана, прибавляют 75 мл дистиллированной воды и 20 мп 2 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь встряхивают 10 мин в депитепьной воронке, водную фазу еше раз встряхивают с 20мл дихпорметана и дихпорметановые фазы объединяют, сушат над сернокислым маг нием, фильтруют, смешивают с 10 мл свежеперегнанного эти пакриала, тщательноо перемешивают, продувают азотом, выдерживают в течение 2 дней при комнатной температуре, отгоняют растворитель в вакууме и темный маспообразный остаток кристаппизуют из этанопа, попучая 8,30г (79, 1%) оранжево-красного

619107

3 где К - апкокси, содержащий 1-4 атома угперода образовавшееся соединение обт щей формулы кристаллического вещества, т. пп. 9092 С.

Вычислено,%: С 71,32; Н 8,16;

N 7,56.

СлгНзо1ЧЯ 370,48).

Найдено,%: С 71,57; Н 8,18, N 7,18

ИК-спектр, см; 1728 (С=О), 1610 (=0= М=).

Спектр ЯМР: =2,28 (1Н, индоп- К Н-, Г .вЂ” -2,68 (4Н, ароматический водород), to Ю =5,95 (2Н, сложный эфир, -СН -), ". = 9,20 (3Н, апкип-СН ).

Пример 17. 1с(-этил-1-(этоксикарбонипэтил)-1,2,3,4,6,7, 12, 12в с

-октагидроиндопс- (2,3-а) хинолизин (цис- 1s изомер) и 1с(.-эти п-1-(этоксикарбонилэтип)-1, 2,3,4,6,7, 12, 12в Р-октагидроиндопо- (2,3-а) хинопизин (транс-изомер) .

7,20 r (19,5 ммоль) внутренней соли 1А-этил-1-(этоксикарбонилэтил)-1,2gp

3,4,6,7-гексагидроиндопо- (2,3-а)- хинопизина суспендируют в 200 мп метанопа, о охлаждают до 0 С и небольшими порциями смешивают с 2,50 г (66,2 ммопь) боргидрида натрия, перемешивают в течение 1 ч при а

0 С, прибавляют 5н.раствор соляной кислоты до рН 3 и упаривают растворитепь в вакууме. Остаток суспендируют в воде, при охлаждении добавляют 40%-ный водньй раствор гидроокиси натрия до рН 10 и три раза экстрагируют дихпорэтаном (50„30 и 20 мп). Объединенные экстракты сушат над сернокиспым магнием, фильтруют, упаривают в вакууме и маслосбразный ocI àòoê растирают с этанопом.

Попучают 5,10 r ((7744.,2%) бепого крис таппического вещества, которое подвергают фраиционной кристаппизации из 10кратного объема этанопа. Получают 3,20г (46,4 ) транс-изомера, т. пп. 130132 С и 0,90 ". (13,1%) цис-изомера, т. пл. 114-115 С.

Вычислено,%: С 74,54> Н 8,53:

И7,90.

С 22 " за Я 354, 48)

Найдено,%: С 74,76; Н 8,80; Й 7,84 (транс-изомер) С 74,80 Н 8,58;

М8, 12 (цис-изомер).

ИК-спектр для транс-изомера, см:

3380 (индоп NH-), 1725 (=С=О) . 50

ИК-спектр дпя цис-изомера, см:

3430 (индоп вЂ” f44-), 1738 (=С=О).

Спектр ЯМР дпя транс-изомера: 3 =1,12 (1Н, индоп вЂ” NH-), .=2,40-3,05 (4Н, ароматический водс род), С= 5,78 (2Н, спожный эфир-СН-), Г =9,32 (3Н, апкил -СН. ).

Во всех примерах ИК-спектр снимают в К8е, а спектр ЯМР вЂ” в дейтерохпорсформе. формула изобретения

Способ попучения 1-апкип-1-(P-апкоксикарбонипэтил)-1,2,3,4,6,7, 12 12в-октагидроиндопо-(2,3-а)-хинопизина общей формупы где R вЂ” алкокси, содержащий 1-8 атомов угперода, R - апкип, содержащий 1-4 атоz ма углерода, причем связанный волнистой пинией атомом водорода может находиться в цис- или транс-положении по отношению к апкипу R ènè его солей, закпючаюшийся в том, что 1-апкил-2,3,4,"

6,7, 12-гексагидроиндопо- j2, 3-a)-хинолизин общей формулы ц2

2 где R вЂ” анкил, содержащий 3.вЂ” 4 атома углерода, или его соль, подвергают взаимодействию со сложным эфиром акриповой кислоты общей формупы

В - 6- С = СН2

Спектр ЯМ Р для цис-изомера = 2, 15 (Н,индоп -N+), =- 2,45-3,00 (4Ч, ароматический водород}

l1 Н2 Е2

17 619107 18 станавливают боргидридом натрия или дующей этерификацией попученных изомеводородом в присутствии палладия на угле, ров и выделением цепевого продукта в полученный сложный эфир гидролизуют до свободном виде или в виде соли. соответствующей карбоновой кислоты, ко- Источники информации, принятые во торую разделяют на цис- ипи транс-изо- внимание при экспертизе: меры путем фракционной кристаллизации 1. Патент СССР No460626, ипи тонкослойной хроматографии с после- кл. С 07 33 471/04, 15.02.75.

Составитель Т. Раевская

Редактор Т. Шарганова ТехредЕ. Давидович корректор Л. Весеповская

Заказ 4122/2 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по дедам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4