Способ получения производных -метил-3,4-диоксифенилаланина или их солей

Способ получения производных -метил-3,4-диоксифенилаланина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П Й-С А"" " Е

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистимеских

Республик () ц 620204

К ПАТЕМТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

"С 07 С 101/08

A 61 К 31/13 (22) Заявлено 27.01.76 (21) 2063140/

/231 6005/23-04 (23) Прноритет240974 (32): 25.09 73

400609 25 06 74 (31) (43) Опубликовано15.08.78.Бюллетень № 30

Государственный комитет

Совете Мннчотроо СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК547.466. .07(088.8) (45) Дата опубликования описания24.07.78

Иностранец

Вольфред Спенсер Саари (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

Мерк анд Ко, Инк (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ d, -МЕТИЛ-3,4ДИОКСИФЕНИЛАЛАНИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 3 О Е1 ! I +4-4 — - о-(ew) „— сн-к

КТ-:Ее

НО .Н6

Изобретение относится к способу получения новых производных o(, -меили их солей, обладающих биологической р активностью, где тЗ целое число 0 или .1, R - водород, -СН или -СН -CH радикал R выбирают нз группы, включающей моноциклический, бициклический или трициклический гетероциклический С -С -ра- 1а

12 дикал, содержащий 1, 2 гетероатома, «оторыми являются М и S, при условии, что по крайней мере один из них представ ляет собой атом азота, и каждое кольцо указанного гетероциклического радикала 20 представляет собой 5-6-членное кольцо; радикал Х вЂ” э, в котором X -0- или -КН-, и радикал

R - С -С -ацильный радикал органичес1 кой ациклической или монопиклической,или 25 тил-3,4-пиоксифенилаланина общей фор мулы бициклической карбоновой кислоты, или.пи . ридинкарбоновой кислоты.

В литературе описан способ получения

3,4-диоксифенилаланинов, заключающийся в восстановлении защищенных оксигрупп в ароматическом кольце fl) . Однако отсутствуют какие-либо сведения о получении соединений общей формулы о,, обладающих ценными свойствами и некоторыми преимуществами в своем действии перед известными соединениями. .Целью предлагаемого способа является расширение ассортимента соединений, обладающих биологической активностью.

Способ заключается в том, что соеди» пения обшей формулы

620204 з О

)! ,ЗцО, Сн,-б — C

Rg0 ЗЗ где R u B имеют указанные значения

К„и R> представляют водород или блокирующую группу, при условии, что по крайней мере один из них представляет собой бло-кирующую группу, подвергают восстановлению водородом, например, в инертном рас- g творителе, таком как этанол и/или этилацетат, в присутствии катализатора, тако го как палладий на угле, при повышенном давлении, например, от 1,5 до 3 атм, предо

,почтительно при 20-25 C. Целевые про- 15 дукты выделяют из реакционной смеси из, вестными способами в свободном виде или

s виде солей, Пример 1. Получение гидрата гидрохлорида сукцинимидометил- Ь -3-(3, 20

4 дигидроксифенил)-2-метилаланината.

Суспенэию 6;6 r (0,0106 моль) сук,цянимидометил- Ь -,И-карбобенэилокси-3(3, 4-дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината в 180 мл абсолютного эта- 25 иола и 9 мл 9,6 И этанольного раство

ps безводного хлористого водорода гидро генизируют в присутствии 3,3 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при начальном давлениии 2,1 кг/см до тех М

pop, пока не закончится поглощение водо» рода. После удаления катализатора фильм рат выпаривают при пониженном давлении

Остаток экстрагируют 50 мл бензола, а затем 50 мл этилацетата, Затем нераство- 35 уившуюся часть встряхивают с 50 мл сме- . си, состоящей из 10% этанола и 90% атилацетата (по объему), и 10 мл насыщенного раствора карбоната натрии. После фильтрования фильтрат сушат над безводным 40 сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Образующееся вещество повторно растворяют в

25 мл абсолютного этанола, обрабатывают 5 мл 9,6 Й этанольного раствора без-45 водного хлористого водорода и выпарива» ют при ноииженном давлении, в реэульта.- ге чего образуется 2,5 г (62,7%) гидрата гидрохлорида сукцинимидометил-1 — И—

3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилалани- — о пата.

Найдено, %: С 48,09;Н 5,74; И 7,42.

С Н-И

15 18 2 6

Вычислено,%;С 47,81;Н 5,62; И,44. 55

Пример 2. Получение гидрохлорнда с(. -сукцинимидоэтил-Ь-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метнлаланината.

Суспензию 20,15 r (0,032 моль) а(,-

«сукцинимидоэтилкарбобен эилокси-3-(3,4»

-дифеннлметилендиоксифеиил)-2-метилаланината в 275 мл смеси 25% абсолютного этанола и 75% этилацетата (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии

8 5 r 10%-ного палладийуглеродного каталиЭ 2. затора при начальном давлении 2,8 кг/см при комнатной температуре в течение

23 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении при 30-40 С. Остаток растворяют в 250 мл 10% этанола и 90% этилацетата (по объему) и перемешивают с 20 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 30 г безводного карбоната натрия в течение 10 мин. После фильтрования фильтрат сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 130 мл сухого хлороформа, раствор охлаждают на ледяной бане и насыщают хлористым водородом в течение 15 мин. Тверд и остаток собирают, промывают трижды суспензией в 100 мл сухого эфира, а затем смешивают с 300 мл этилацетал а в атмосфере азота в стационарной колбе при комнатной температуре и выдерживают в течение 12 ч. Гидрохлорид о -сукцинимидоэтил« й-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината собирают, перемешивают в 300 мл гексана в течение 2 ч, и высушивают в вакуумном эксикаторе над CaCCg, в результате чего образуется 8,32 г (62%) гидрохлорида s виде смеси о и Р изомеров, Найдено, %: С 51,98;Н 5,87; М 6,65

С Н Ой О НС6 ° 1/2СНЗСО С Н5

Вычислено,%: С 51,86;Н 6,05; Я 6,7.

Пример 3. Получение дигидрата гидрохлорида с ;с укцинимидоэтил-4 -3 (3, 4-дигидроксифенил)-2-метилаланината (P: иэомера)

Раствор 10,0 г (0,016 моль) а(.-сукцинимидоэтил- f. Й-карбобензилокси-3-(3, 4-дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината(ф-изомеров) в 140 мл смеси 25% абсолютного этанола и 75% этилацетата (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии 4,2 r 10%-ного палладийуглеродного катализатора при начальном давле нии 2,8 кг/см при комнатной температуре в течение 20 ч до тех пор, пока не закончится поглощение водорода. Катализатор

5 620 отфильтровывают в атмосфере азота, фильтрат подкисляют 2,0 мл 9,4 К атанольного раствора хлористого водорода и выпаривают досуха при пониженном давлении при

30-40оС. Образовавшийся аморфный твердый остаток растворяют в 50 мл теплого

95%»ного атанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют до появления мути безводным эфиром (68 мхя), и для индуцирования процесса кристаллизации добавля ют зародыши кристаллов. Полученный про- дукт собирают и смешивают с 300 мл безводного афира для удаления следов дифенилметана. Через час твердый осадок собирают и высушивают при 70 С s течение ночи, в результате чего образуется 3,7 г вещества, т. пл. 123-128 С (с разложеб нием) . В результате перекристаллиэации из 20 мл 95% атанола получают 3,36 r (53;%) дигидрата гидрохлорида А -сукцинимидоатил Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината (P-изомер), т. пл.

129-131 С (с разложением).

Найдено, %: С 46,85; 47,09; Н 6,12;

6,16; N 6,76; 6,61.

С 6Н И 0 . НСС . 2Н а

Вычислено, %: С 47,00; H 6,16;

М 6,85. (д 324О + 33,460(с 1,5; СН OH)

ЗО

П;р и м е р 4. Получение гидрохлорида с(. -сукцинимидоэтил- t -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината (<А.-изомера).

Раствор 10,0 г(0,016 моль) яя(. -сукцинимидоэтил- Ь-. И-карбо бек эилокси-3-(3,4дифенилметилендиоксифенил}-2-метилаланината (р,„-изомер) в 140 мл смеси 25% абсолютного этанола и 75% атилацетата 40. (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии .4,2 г 10% ного палладийуг леродного катализатора при начальном дав2 ленин 2,8 кг/см и комнатной температуре в течение 27 ч до тех пор, пока не .закон-45 чится поглощение водорода. Затем добавляется 2 мл 9,4 М атанольного раствора . безводного хлористого водорода, а катализатор отфильтровывают через слой диатомовой земли. После выпаривания при пониженном давлении остаток акстрагируют при встряхивании с 200 мл диатилового афира, дважды с 200 мл бенэола. и дважды с 200 мл диэтилового эфира. Вещество, остающееся после этих акстракций, представляет собой гидрохлорндф„-сукцинимидоатил- L -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината (с(.-изомер) . (+) - 18,75 (с - 1,68, СН 0Н).

204 6

Пример 5. Получение гидрохлорида 2трифторацетамидоатил- L -3-(3,4-ди гидроксифенил)-2-метилаланината, Раствор 2,0 г (0,0031 моль) 2-трифторацетамидоатил-, - Й-карбобензилокси

-3-(3,4-дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината в 125 мл абсолютного этанола гидрогенизируют в присутствии

1,0 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при комнатной температуре и на чальном давлении 2,53 кг/см в течение

5 ч до тех пор, пака не прекратится цогло щение водорода. Катализатор отфильтровы вают в атмосфере азота через слой днато мовой земли, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении при 20»30 С. Остаток повторно растворяют в 25 мл абсолют ,ного этанола, превращают в гидрохлорид путем добавления 2 мл 7,6 К этанольно го раствора безводного хлористого водо рода, а затем выпаривают прн пониженном давлении. Полученный остаток дважды переосаждают путем растворения его в ата» ,ноле и добавления достаточного для осаж дения количества этилового эфира, в результате чего получают 800 мг (66,6%} гидрохлорида 2 трифторацетамидоатил-g

-3-(3,4-дигндроксифенил)-2-метилаланината в виде этанольного сольвата.

Найдено, %: С 44,55;Н 5,29; Й 6,72, Вычислено,%:С 44,40;Н 5 59; М 6,47.

П.р и м е р 6. Получение гидрохлори» да QL-пивалоилоксиэтил- g -3»(3,4-гидрок сифенил)-2-метилаланнната.

Раствор 7,8 г с(. -пивалоилоксиатил

-), — К-карбобензилокси-3»(3,4 дифенил» .метилендиоксифенин)2-метилаланината в

140 мл абсолютного этанола и 11 мл

8 И этанольного раствора безводного хлористого водорода подвергают гидрогенизации в присутствии 3,7 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при 2025 С и начальном давлении 2,46 кг/см о 2 в течение 19„ч до тех пор, пока не пре» кратится поглощение водорода. После уда ления катализатора этанол отгоняют при пониженном давлении, Остаток перемешивают в течение ночи с 80 мл бензола.Затем бенэол декантируют, заменяют его

80 мл гексана, перемешивают, и гексан сливают. Остаток растворяют в 300 мл атилацетата, перемешивают со смесью Gr кристаллического карбоната натрия и 5 ял насыщенного раствора карбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния.

После фильтрования к реакционному раствору добавляют 3 мл 9,6 И этанольного раствора безводного хлористого водорода, 62Q2O4 а затем раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. После дальнейшего высушивания при 65 С и давлении 0,2 мм рт.ст.получают 2,16 г(47,2%) гидрохлорида oL -пивалоилоксиэтилового афира.

Найдено, %: С 54,47;Н 7,36; И 3,39.

С Н РО6 НСЕ

Вычислено,%:С 54,32;Н 6,97; и 3,73.

B р и м е р 7. Получение гидрохлорида пивалоилоксиметил-L, -3-(3,4-дигидрок-1О сифенил)-2-метилалани ната.

Смесь 2,1 r (6,1 ммоль) 4 - И-кар бобензилокси-3-(3,4-дигидроксифенил)-2уэтилаланина, 0,93 г (6,2, .моль} хлорметилпивалата, 0,63 г (6,3 ммоль) би- t5 карбоната калия и 0,15 r йодистого калия в 60 мл ацетона и 4 мл воды перемешивают э колбе с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч., . После выпаривания при пониженном давле- 20 нии добавляют 50 мл воды, и К-карбо банзилоксидное производное афнра экстрагяруют тремя порциями диэтилового эфира по 50 мп каждая. Эфирные акстракты промывают 50 мл воды, сушат над безвод- 25 иым сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в 100 мл абсолютного атанола и 4 мл 9,6 Й атанольного раствора безводного хлористого водорода и подверN гают гидрогенизации в присутствии 1 r

10% палладийуглеродиого катализатора при начальном давлении 2,74 кг/см в течещ е 24 ч. После удаления катализатора фильтрат выпаривают при пониженном дав- -т ленни. Оста . ок растворяют в 5 мл воды, рН доводят до 3 добавлением насьпценного раствора карбоната натрия и нерастворимый продукт экстрагируют 25 мл этилацетата. После обезвоживания над слоем сульфата магния и фильтрования к реакционному раствору добавляют 1 мл 9,6 Й атанольного раствора безводного хлористого водорода и раствор выпаривают при пониженном давлении, в результате чего 4 получают 0,50 г (22,6%) гидрохлорида пивалоилоксиметил- Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината.

Найдено, %: С 53,76;Н 6,64; И 3,69.

С Н ЧО НС С

16 23

Вычислено,%: С 53,1 1 Н 6,69; К 3,87.

Пример 8. Получение дигидрохло рида 1,2-атилен-бис-4 -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината, Раствор 5,0 г (6,98 ммоль) l,2-эти- 5

55 лен-бис-l, — - N-карбобензилокси-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината в 1 20 мл смеси, состоящей из 25% метанола и75% угилацеталв (по объему) подвергают гид8 рогенизации, протекающей при начальном давлении 2,46 кг/см и в присутствии

2 r 10% ного палладийуглеродного катализатора до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После удаления катализатора растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси 10% атанола и 90% этилацетата (по объему), перемешивают с 5 мл пасы щенного раствора карбоната натрия и 5 г кристаллического карбоната натрия. Добав ляют безводный сульфат магния, смесь от» фильтровывают, а фильтрат подкисляют

1 мл 9,6N этанольным раствором без водного хлористого водорода. Растворителя отгоняют при пониженном давлении при 20о

30 С, в результате чего получают 1,2-атилен-бис- 4 -3-(3, 4-дигидроксифенил)-2метилаланинатдигидрохлорид, с ольватированный этилацетатом.

Найдено, %: С 50,91 Н 6,69; И 4,27.

С Н И О .2ЦСЮЗС Н 0

Вычислено,%: С 51,65 Н 6,65> К 4,07.

Пример 9. Получение гидрохлорида 0 - -сукцинимидопропил —, -3-(3,4

-дигидроксифенил)-2-метилаланината.

Раствор 8,6 г (0,014 моль) а(.-сукцинимидопропил- 1 — И-карбобензилокси-3l

-(3,4-дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината в 120 мл смеси 25% атанола и в 75% атилацетата (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии 4 r ,10 /-ного палладийуглеродного катализатора, протекающей при начальном давлении

2,8 кг/см в течение 18 ч до тех пор, g пока не закончится поглощение водорода.

После удаления катализатора растворители отгоняют при пониженном давлении при

30-40 С. Остаток растворяют в смеси о

10% атанола и 90% атилацетата (по объему) и перемешивают с 5 мл насыщенного раствора карбоната натрия и избытком кристаллического карбоната натрия в течение 2 мин. Добавляют 10 r безводного сульфата магния, смесь отфильтровыва ют, а фильтрат подкисляют 2 мл 9,6 N атанольного раствора хлористого водорода.

Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, добавляют 100 мл атилацетата, и смесь вновь выпаривают досуха при пониженном давлении. Вводят 100 мл атилацетата и после перемешивания при 25 С в те о чение 1 ч образующийся продукт отфильтровывают и высушивают IIpH пониженном давлении, в результате чего получают

3,0 г (51,0%) гидрохлорида d.-ñукцинимидопропил-. L-3-(3,4-дигндроксифенил)-2-метилаланинята.

9 620

Найдено, %. С 53,62;Н 6,51; М 6,32.

2 5

Вычислено,%: С 52,71;Н 6,75; М 6,47.

Пример 10. Получение гидрохло рида глутаримидометил- 4 -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината, Раствор 12 r (0,0189 моль) глутаримидометил-4- Й карбобензилокси-3-(3,4«дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината в 130 мл смеси, состояшей из 16

25% абсолютного этанола и 75% атилаце«тата (по объему), подвергают реакции гидрогенизации в присутствии 5 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при 2025 С и начальном давлении 2,8 кг/см 1З о в течение 18 ч до тех пор, пока не закончится поглощение водорода. После удаления катализатора фильтрованием и выпаривания реакционной смеси досуха при пониженном давлении остаток растворяют в200мл 2О раствора, состоящего из 10% абсолютного этанола и 90% этилацетата (по объему), и смешивают в течение 2 мин с 5 мл наоышенного раствора карбоната натрия и избыточным количеством кристаллическо

ro карбоната, Добавляют 10 r безводного сульфата магния и через несколько ми» нут отфильтровывают его. Растворители оттоняют при пониженном давлении, а ос« таток промывают 25 мл гексана, затем 30

25 мл атилацетата и сушат при понижен» ном давлении. Полученный таким образом остаток вновь обрабатывают карбонатом таким же образом, как и раньше для удаления последних следов аС -метил-3,4- 35

-дигидроксифенилаланина и превращают его в гидрохлорид при помоши 3 мл 9,6И атанольного раствора безводного хлористого водорода, в результате чего получают

3,0 r (36%) гидрохлорида глутаримидо- 40 метил Q -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-ме.тилаланината.

Найдено, %: С 52,15;Н 6,45; М6,53.

С Н К 0 ° HCE 3/4С Н

Вычислено,%:С 51,99;Н 6,20; М 6,38.

Пример 11. Получение гндрохлорида 2-(4 -3-(3,4-дигидроксифеннл)-2-метилаланилоксиметип -1,2-бен зизоти-азол-3(2Н)-он-1, 1-диоксида.

Раствор 3,0 г (0,0043 моль) 2-(g— f4-карбобен зило кс и-3-(3, 4-дифен ил мети-» лендиоксифенил)-2-метилаланилоксиметил-1, 2-6ен зи зотиазол-3(2 Н ) -о н-1, 1-дно кс ида в 100 мл абсолютного этанола и 5 мл

8 К атанольного раствора безводного хлористого водорода подвергают реакции гидрогенизации, протекаюшей в присутствии

1,5 r 10 -ного палладийуглеродного катализатора при 20-25"С и начальном давле204 10 нни 2,46 кг/см в течение 20 ч до тех пор> пока не закончится поглощение водорода. После удаления катализатора фильт рованием и выпаривания реакционного раствора досуха при пониженном давлении остаток перемешивают с 50 мл атилацета.та в течение 1 ч, затем атилацетат сливают. Остаток растворяют в 200 мл сме си, состояшей из 20% атанола и 80% атилацетата (по объему), и смешивают. с

10 мл насыщенного раствора карбоната натрия и избытком кристаллического карбоната натрия. Добавляют 10 r безводного сульфата магния и через несколько минут отфильтровывают его, а фильтрат подкисляют 1 мл 9,6 М этанольного раствора безводного хлористого водорода, Растворителя отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получают 0,2 г (10,0%) гидрохлорида 2- (li-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланилоксиметил -1, 2-бензизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксида.

Найдено, %: С 49,27;Н 4,76; К 5,65.

С Н Я 0 HCC 1/4С Н 0

18 18 2 7 4 8 2

Вычислено,%: С 49,08; Н 4,55 и 6,03.

Пример 12. Получение дигидра та дигндрохлорнда- Ь -1-метил-2-(2-(3,4-дигндроксибензил)-аланилоксиметил -имидазояй»

Раствор 2,1 r(4,,78 моль) 1-метил--2-(l, — Я-карбобензилокси-3-(3,4-дигид. роксифенил)-2-метилаланилоксиметил-имияазола в 100 мл абсоаотного атанола подвергают гидрогенизации s присутст» вни 1 r 10%-ного палладийуглеродного катализатора при начальном давлении

2,46 кг/см в течение 4 ч. После удалеЯ ния катализатора фильтрованием и вынариванием раствора до объема 50 мл при по ниженном давлении добавляют 2 мл9;6 К атанольного раствора безводного хлористо. го водорода, а оставшийся растворитель отгоняют при пониженном давлении. Оста ток смешивают с 200 мл смеси, состояшей из 20% атанола и 80% атилацетата (по объему), 10 мл насыщенного раствора карбоната натрия и избыточным коли.чеством кристаллического карбоната натрия. Добавляют 10 г безводного сульфата магния и через несколько минут отфильтровывают его. Фильтрат подкисляют.

1 мл 9,5 К этанольным раствором безводного хлористого водорода. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полу.чают 0,2 г (8,5%) дигидрата дигидрохло рида 1. -1-метил-2-f 4 (3,4-дигидроксибензил)-аланилоксиметил)-имидазола.

Найдено, %: С 44,62;Н 6,84; М 8,95.

С H„N 0 ° 2НС 2Н 0 1/2С4Н802

620204

Вычислена,%:С 44,55;Н 6,34; .М8,17

Пример 13. Получение хемигидрата гидрохлорида 2-фенокси-),-3-(3,4.:

-дигидроксибензил)-аланината, Раствор 4,7 r (7,5 ммоль) 2 феноксиэтил-), - К-карбобензилоксн-3»(3,4-ди

5 фен илметилендиоксифенил)-2-метилалани ната в 120 мл абсолютного этанола подвергают гидрогенизацин в присутствии

1,7 г 10%-ного палладийуглеродного ката» лнэатора и начальном давлении 1,4 кг/см ф9 в течение 20 ч. После удаления катализа« тора фильтрованием растворителя отгоняют при пониженном давлении, а остаток подвергают хроматографированию на колонне с 75 r селикагеля. После алюиро15

saHHs 40 мл смеси, состоящей из 5% метанола.и 95% бенэола (по объему) получают 1,42 r (58%) сложноэфирного основания, имеющего температуру плавления о

26

35-43 С. Основание превращают в гидго хлорид путем растворении его в 25 мл смеси, состоящей иэ 50% хлороформа н

50% метанола (по объему), и подкислении

3ищученного pGcTBopB 2 мл 9«6 М эт&ноль»

25 ного раствора безводного хлористого водо рода. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получаап хэмигидрат гидрохлорида 2-феноксиЬ -3-(3Ä4«днгидроксибензил)-аланнната.

Найдено, %: C 57,17; Н 6,16; Й3,41

С Н йО5. НС .1/2Н 0

18 21 5 2

Вычислено,%: С 57,37;Н 6,15; И 3,72. Пример .14. Получение хемигидраИ та гидрохлорида 2-сукцинимндоэтил- 1 -3(3 4-днгидроксифенил)-2 метилаланината.

Суснензню 2,5 r (3,94 моль) 2-сукцинимндоэти -4 М-карбобензилокси-3«(3,4-дифенилметилендиоксифеннл)- 2- 46 метилаланината в 75 мл метанола,75мл етанола н. 3 мл 7,6 И этанольного раствора безводного хлористого водорода подвер гают гидрогенизацни s присутствии 1,2 r

10%-ного нелладийуглеродного катализато-45 ра при мчальиом давлении 1,-4 кг/см в й. течение 20 ч. После удаления катаюкзатора фильтрованием растворителя отгоняют при пониженном давлении, а остаток сме- шивают с 25 мл бензола, а затем с 25млЮ этнлацетата. Нерастворимую часть обрабатывают 100 мл смеси, состоящей из 10% этанола и .90% этнлацетата (по объему), 5 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 5 г кристаллического карбоната нат-Ы рия. Органический экстракт осушают

Над безводным сульфатом магнии, затем отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Добавляют 1 мл 9,6М этанольного раствора безводного хлористого водорода. В результате отгонки растворителей при пониженном давлении получают 0,5 г (33%) хемигидрата гидрохло рида 2-сукцинимидоэтил- Р -3.(3,4-дигидроксифенил)-2-метнлаланината.

Найдено, %: С 50,89;Н 5,65; М 7,22, С Н g О ° ИСВ ° 1/2Н 0

16 20 2 6

Вычислено,%:С 50,33;Н 5,54; М 7,34.

Пример 15. Получение кислого оксалата 4, 4 -2-f2-(3,4-дифенилметилендипксибенэил)-аланината.

PGcTBop 2«25 Г (2,2 ммоль} 1«2ети лен-бис-ь -.К-карбобензилокси-3 (3,4-дифенилметилендиокснфенил)-2-метилаланината в 100 мл абсолютного этанола подвер гают гидрогенизации в присутствии 1,2 г

10%-ного палладийуглеродного катализато ра при начальном давлении 2,1 кг/см в

2 течение 28 ч до прекращении поглощения водорода. После удаления катализатора фильтрованием растворнтель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перемешивают со 100 мл смеси, состоящей иэ 10% этанола и 90% этилацетата (по объему), 2 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 3 г кристаллического карбоната натрия в течение 15 мнн, а затем отфильтровывают. Фильтрат сушат над безводным сульфатом магнии, отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на селикагеле н элюируют смесью 30% метанола и 70% бенэола (по объему), в результате чего получают 220 мг готового продукта. Этот продукт превращают s оксалат при помощи 500 мг щавелевой кислоты, растворенной в 10 мл этанола, и осаждают полученную соль добавлением достаточного количества этилового эфира.

После вторичного переосаждения из 10мл этанола введением достаточного количества этилового эфира получают 246 мг (14%) кислого оксалата .)«$-2-(2-(3,4-дифеннлметилендиижибензил)-аланилокси)-этил-2-(3,4-дигидроксибензил)-аланината. Найдено, %: С 59,15;Н 5,18;,М3,55.

С Н и08 2СНО

35 3628 2 24

Вычислено, % С 59,08;H5,08; Й 3,53.

Пример 16. Получение гидрохлорира 2-фтальимйдоэтил-й -3-(3,4-дигидр. оксифени;)-2-метилаланината.

Раствор 10,88 г (30,0159 моль) 2

-фтальимдоэтил-4 - Й-карбобенэилоксн-3»

-(3,4-днфенилметилендиоксифенил)-2-метилаланнната в 125 мл этилацетата подвергают гидрогенизации в присутствии бг ,10%-ного палладийуглеродного каталиэато13 6202 г ра при начальном давлении 2,18 кг/см в течение 5 ч до прекращения поглощения водорода. После удаления катализатора фильтрованием и отгонки оставшегося рас с ворителя при пониженном давлении остаток растворяют в 150 мл абсолютного этано»ла, содержащего 4 мл 5,15 И этанольного раствора безводного хлористого водорода, и проводят реакщно гидрогениэации в присутствии 4,3 r палладийуглеродного катализатора при давлении 1„9-2,67 кг/см у. 10 в течение 5 дней. В течение этого -периода добавляют дополнительно 4,3 г палладийуглеродного катализатора. После удаления катализатора фильтрованием и выпари35 вания при пониженном давлении остаток промывают 100 мл петролейного эфира и растворяют в этаноле. Его трижды переосаждают из этанола добавлением этилового эфира в количестве, достаточном для

20 осаждения исходного продукта. Затем очищенный продукт высушивают при понижен ном давлении, в результате чего получают 2,80г(41,S%) гидрохлорида 2-фталь имидоэтилЬ -.3 (3,4-дигидроксифенил)

-2 метилаланината, с т. пл. 138,0

140,0 С (e разложением).

Найдено, %: С 56,31;Н 5162е Мбв48э

СС 8,75.

Н 8 0 НСЕ

20 20 2 6 36

Вычислено,%:С 57,07;Н 5,03; Й6,65;. ,СВ 8,42.

Пример Х7. Получение 2-ацетоксиэтил- 4-3-(3,4-дигидроксифенил)-2 метилаланината. 35

Проводят реакцию гидрогенизации раст» вора 5,60 r (0,0094 моль) 2-ацетокси- . атил- 4 -,И-карбобензилокси-3-(3,4-дифе нилметилеидиоксифенил)-2»метилаланината

l4 в 100 мл абсолютного этанола в присут ствии 2,8 г 10%-ного палладийуглеродно го катализатора при начальном давлении

2,6 кг/см в течение 24 ч до полного за вершения поглощения водорода. После уда ленни катализатора фильтрованием и отгон ки растворителя при пониженном давлении остаток промывают 100 мл петролейного эфира и растворяют в 124 мл смеси, состоящей иэ 10% этанола и 80% этилацсътата (по объему). Добавляют 6,2 г карбоната натрия и 4 мл насыщенного раство ра карбоната натрия и перемешивают в течение 20 мин. Смесь отфильтровывают, осушают над слоем безводного сульфата, магния, снова отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на сели кагеле и элюируют смесью 20% метанола и S0% бензола (по объему). Перекристаллиэацию осуществляют путем растворения продукта в этилацетате и добавления цик« логексана в количестве, достаточном для осаждения продукта, в результате чего получают 1,01 г (36%) 2-ацетоксиэтил-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината с т. пл. 114-118 С (c разложенио ем).

Найдено, %:С 56,64; Н 6,63; К 4,33.

С„4 Н„РИОа

Вычислено,%:С 56,55> Н 6,44 И4,71, формула изобретения

1. Способ получения производных aL-метил-3,4-ди оксифенилаланина формулы Х НЗ О +f

1 сн,— с — "с — o — (сн, - сн — R, I

XHg

НО где П - целое число 0 или 1; 4g дое кольцо в указанном гетероциклическом

В4 - водород, Н> или -СН - СН; радикале прдставляет собой 5- или 6радикал К выбирают из группы, включа- членное кольцо; и радикал Х-К, где Хющей моноциклический, бициклический или атом -0-, или группа - ИН, а радикал Rтрициклический гетероциклический С -С - С -С ацильный радикал органической ацйкрадикал, содержащий в ядре 1, 2 гете- so лйческой или моноциклической, или бициклироатома, которыми являются )Ч и ческой карбоновой кислоты, или пиридинкар- . при условии, что по крайней мере один иэ боновой кислоты, или их солей, о т л и ч аних представляет собой атом азота, каж- ю шийся тем,чтосоединеииеформулы

Qr 0

I 1 К О 1HZ С вЂ” С вЂ” Π— (СН )п — бН-Е

Зп З И. ко -! где R„è Р имеют указанные эначе- род или блокирующую группу, при условии, ния, Р и R каждый представляют водо- что по крайней мере один иэ них представ620204

16

Составитель А. Анисимов .

Редактор Л. Новожилова ТехредИ. Климко Корректор Л. Веселовская

Заказ 4549/53 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,. Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент ю г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ляет собой блокирующую группу, подвергают восстановлению водородом под давлением в присутствии катализатора, и целевой продукт выявляют в свободном виде .или в виде соли.

2.Способ по.п.1,о т л и ч & ю ш и йс я тем, что в качестве катализатора используют палладий на угле.

Приоритет по признакам.

25.09.73, при h -" 1.

25.06.74, при h = О, К„- водород или атил; К - фталимидогруппа; Х - атом

-О- или группа » »NH.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США Ж 3344023, кл. 167-65 26.09.67.