Способ получения 2,4,5-триметилтиено (3,2- ) морфана или его солей

Способ получения 2,4,5-триметилтиено (3,2- ) морфана или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 620210

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлЕно 17.09.76 (21) 2401851/23-04 (23) Приоритет - (32) 19.09.75 (31) 441097 (33l Испания (43) Опубликоваио15.08.78.Бюллетень № 30 (45) дата опубликования описания21.07.78

2 (51) М. Кл.

С 07 Э 221/02

С 07 Э 333/00 тооудорстоенний комитет

Совета Ннннстраа СССР но делам нзобретеннй н откритнй (53) УДК 547.837:

: 66(088. 8) Иностранцы

Рикардо Гранадос Харке, Хуан Босч Картес, Франсиско Лопес

Калахорра, Кристобал Мартинес Ролдан и Фернандо Рабаддан Пейнадо (Испания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Лабораториос Маде С. А." (Испания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4,5-TPHNETHllTHEHO (3,2« f ) МОРФАНА

ИЛИ ЕГО COllEH

Н0

A1KO i CH

20 тНа

Изобретение относится к способу полу« чения новых производных ряда морфана, обладающих рядом ценных фармакологических свойств, конкретно к серусодержашнм производным класса морфана — 2,4,5-триметилтиено (3,2- f ) морфана или его солей.

Известен способ получения производного бензоморфана обшей формулы

Х-А!к где ИМ - алкил, заключающийся в том, 15 что соединение обшей формулы

А1к

А1н

ЯЛк где А(й — алкил, подвергают циклизации с помощью 48%ной бромистоводородной кислоты с последуюшим выделением целевого продукта в виде свободного основания fl) .

Целью изобретения является расширение класса производных морфана, обладающих фармакологической активностью.

В изобретении описывается способ получения нового производного морфана2,4,5-триметилтиено(3,2- j )морфана общей формулы

С1 или его солей, заключающийся в том, что

2-(2 тненил)-1,4,5-триметил-1,2, 3,6тетрагидропиридин обшей формулы циклизуют при нагревании В присутствии сильной кислоты, предпочтительно бромистовадородной кислоты, прн 130-135ОС, а полученный целевой продукт выделяют в свободном виде, нли в виде соли. Для образованна соли применяют такую кислоту, KBK соляная

Исходное соединение формулы и полу-. чают В четыре стадии, 1) Й Окись 3,4-днметилпириднна под10 вергают Взаимодействию с . алкилнрующим агентом - диметилсульфатом, н образуюЩийся метилсульфат 1-метокси 3,4-диметилпиридииия обрабатывают цианидом щелочного металла в инертной атмосфере, предпочтительно в водном растворе, прн

0-5ОС. После зкстракции хлороформом по лучают смесь 2-Пиано 3,4-диметилпириди иа и 2-цкано-4,5-диметилпиркдина форму»

ЙИ который выделяют путсм кристаллизациив я

2) 2 Циано-4,5-диметилпиридин (Qt ) обрабатывают свежеприготовленным 2 гиениллитиему кот Орый получают реакцией бутиллнтия с тиофеном. Процесс проводит

В инертной атмосфере прн кипячении с Об ЗО ратным холодильником, причем соединение

Щ, растворенное в безводном растворите ле, приливают к раствору 2-тиениллития и эфире. Полученную реакционную смесь гидролизуз5т соланой кислотой, подщелачи- 3 вают.водным раствором едкого патра и затем экстрагнруют органнческйм растворителем. Получают 2-тиенил-(4) 5-диметил

- 2». нридилкетон формулы

О

46

10 4

4) Соединение М нагревают при температуре дефлегмации в присутствии избыт ка йодистого метила в безводном растворителе, например ацетоне, или бензоле.

Йодистый 2-(2-тненил)-1,4,5трнметилпиридинил нестоек под действием воздуха и света, выпадает из реакционной массы, его отделяют, и, не очищая, растворяют в метаноле н восстанавливают борогидридом натрия. Восстановление целесообразно вести пуж температуре дефлегмации в течение 4 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разбавляют Водой, акстрагнруют зфиром и получают 2-(2 тиенил)-1,4,5-трнметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (й )

его очищают путем дистилляции.

fJ p и м е р 1. Получение 2,4,5-трнметилтиено(3,2-$ )морфана (Х ) и его гндрохлорид B.

Смесь 4 г 2 (2 тненил) 1,4,5-триме тил-1,2,3,6-тетрагидропирнднна (j ) и

48 мл 48%-ной водной бромистоводородной кислоты нагревают в течение 3 5 ч при 130-135 С. Дают смеси охладиться, выливают в смесь воды со льдом, подщелачивают концентрированным аммиаком, eKcTpBpHp þò зфиром. Эфирный зкстракт сушат с)отьфатом магния, растворитель оч» гоняют, получают масло, которое очищают разгонкой, собирают фракцию, перегоняющуюся при 100 102 С/0,04 мм от.ст.

Получают 2,7 г соединения Х, т. пл.

67-68 С (ацетон), выход 67%.

Осаждают гкдрохлорид, после перекрис таллизации иэ ацетона - зфира т. Пл. 192

194ОС.

Найдено, %:С 56,57уН 8,06.

С Н NSCt Н 0

Вычислено,%: С 56,61;Н 8,64; Й5,08, Формула изобретения

С который перекристаллизовывают. Из ацето HB, 3) Жетон FY, подвергают взаимодействию с Гидра зипом и сильно 3целочной среде, например в среде едкого калин, при

56 нагревании при температуре дефлегмации в Высококипящем растворителе, например цизтиленгликоле. Образовавшуюся реакциэ

Ьнную смесь выливают на лед и экстрагируют зфирОМ. Получают 2-(2-тиеиил)-4р 5-диметилпиридин формулы я N

1. Способ получения 2,4,5-триметилтиено(3,2- „() морфана формулы ж

OMAN бн, или его солей, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что 2 (2 гневил)-1,4,5-триметип-1,2,3, &-тетрагндропиридин формулы

СН5 ен м

2. Способ по и. 1, о тли чаю и и и с я тем, что нагревание проводит

5 620210 6 нагревают и присутствии сильной кислоты при 130-135оС в присутствии бромисто.; с выделением полученного целевого -ape- водородной кислоты. пукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Великобритании& 1382636 кл. С 07 Д) 221/26, 1875.

Составитель И. Федосеева

Редактор Л. Новожилова Текред М БорисоваХорректор А Кравченко

Заказ 4549/53 Тирам 559 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам ивобретеиий и открытий

113035, Москва, 5, Раушскаи наб., д. 4/5

Филгзл ППП Патент, г. У кгюрод, ул. Проектная, 4