Способ получения производных 5-фторурацила

Способ получения производных 5-фторурацила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соеетскнх

Соцналнстннескнх

Республни (11) 620211 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено26.11.74 (21) 2079790/23-04 (23) Приоритет - (32) 26.04.74 (3! ) 46617/1 974 (331 Япония (43) Опубликовано 15.08 78.Бюллетень № 30 (45) Дата опубликования описания 22.07.78 (5l) М. Кл.

С 07 Э 239354//

//А 61 К 31/505

Гасударстаенный камнтет

Совета Мнннстроа СССР аа делам нэесретеннй н еткрытнй (53) УДК 547.854. .4.07(088.8) Иностранцы

Масао Тада, Соичиро Озаки и Харуки Мори (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранные фирмы уи Фар асьютикалз Инкорпорейтед g Мицуи Тоацу, Кемикалз Инкорпорейтед (Япония} (7l) Заявители (54) СПОСОБ ПОИУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФТОРУРА0ИЛА х, C ОХ

20 2

Изобретение относится к способу полу» чения новых производных 5-фторурацила, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция ацилирования гетероциклических аминов изоцианатами или карбамоилгалогенидами с образованием соответствующих амидов (1) и 21.

Бель изобретения - новые производные

5-фторурацила, обладающие ценными фар щ макологическими свойствами.

Поставленная пель достигается основанным на известной реакции способом получения производных 5-фторурацила общей формулы 1 15 где R - алкил с 1-7 атомами углерода, 1 арии с 6-10 атомами углерода, аиициклическая группа с 5-10 атомами углерода, 25

К имеет те же значения что и Rq или является водородом.

Способ заключается в том, что 5-фторурацил подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы jt к ысо где R имеет указанные значения, или карбамоилгалогенидом обшей форму-. лы Ю

КРем-СОХ где g и R имеют указанные значенияэ

Х вЂ” галоид, в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кип ния реакционной смеси.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют диметилсуиь оксид, диметилформамид, диметилацет амид.

Реакцию ацилирования с использованием карбамоиигалогенида предпочтител но проводить с использованием акцептора кислоты, такого как тризтиламин, пиридин, карбонат калия, бпкарбонат натрия, гидрид натрия.

620211. Группа приемлемых изоцианатов, которые могут быть использованы для проведения такой реакции, включает метилизоцианат, этилизоцианат, н-пропилизоцианат, изопропилизоцианат, н-бутилиэоцианат, изобутилизоцианат, Урет -бутилиэоцианат, H-пентилизоцианат, H -гексилизоцианат, фенилизоцианат, d òoëèëèçîöèàíàò, П -толилиэоцианат, oL -нафтилизоцианат, fb -нафтилизоцианат, циклопентилизоцианат, цикло-, гексилиэоцианат и 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтилизоцианат,Особо предпочтительнйм является использование алкилизоцианатов, где алкил содержит 3-7 атомов углерода.

Группа карбамоилгалогенидов, которые могут быть использованы по предлагаемому способу, включает N, М -диметилкарбамоилхлорид, Й, N -диэтилкарбамоилхлорид, N, Й -диизопропилкарбамоилбромид, N r N -дициклогексилкарбамоилбромид и

К, N -дифенилкарбамоилхлорид.

По предпочтительному варианту реакционную смесь следует отфильтровывать или упарить в вакууме, полученный сырой продукт

ПОдвергают очистке путем промывки, перекристаллизации или другими методами, Пример 1. 10 4 г (О 08 моль)

6-фгорурацила растворяют в 100 мл диметилсульфоксида, затем добавляют 14,3 г, (0,12 моль) фенилиэоцианата и перемешивают при комнатной температуре в теча иие 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и получают тонкодисперсный осадок. Этот осадок суспендируют в горячем этиловом

35 спирте и вновь фильтруют. Получают 1 6,2 г (81,4%) 5-фтор-1-фенилкарбамоилурацила, т. пл. 280 С (разложение).

Найдено, 4:С 52,83; Н 3,19; F 7,64у

11 8 3 3

Вычислено,%: С 53,02;Н 3,24; F 7,63

И 16,86.

Пример 2. 10,4 г (0,08 моль) 4

5-фторурацила и 10,0 Г (0,176 мОль). метилизоцианата смешивают в 100 мл диметилсульфоксида и подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 5 ч. Из реакционной смеси дистилляцией удаляют диметилсульфоксид и избыток метилизоцианата. Полученный остато», промывают хлороформом и сушат в вакууме, получают 15,8 г (86,1 0) 5-фтор

-1-метилкарбамоилурацила.

Этот продукт перекристаллиэовывают иэ этилацетата и получают белые кристал» о лы, плавящиеся при 277 С (с разложением);

Вычислено, lo. С 38,51;Н 3,23;F 10,15;

М 22,46. с н кар

Найдено, k: С 38,23;Н 3,22;Р 10,10

N 22,31, Пример 3. 13 0 r (0,10 моль)

5-фгорурацила растворяют в 80 мл диметилацетамида, после чего в раствор добав ляют 9,4 г (0.,11 моль) Н -пропилиэоцианата при комнатной температуре и переме» шивают смесь при 55 С в течение 8 ч.

Реакционную смесь упаривают до объема 50 мл удалением диметилацетамида и избытка н-пропилизоцианата в -вакууме.

После охлаждения остаток Выливают в

300 мл воды, а образовавшийся осадок отфильтровывают. Этот осадок промывают соответственно водой и эфиром, а затем высушивают. В результате получают 17,2 г (80, 1 o) 5-фгор-2-(н-пропилкарбамоил) урацила.

Этот продукт перекристаллизовывают из этанола и получают белый крйсталлио ческий продукт, плавящийся при 285 С (с разложением), который характеризуется наличием полос поглощения в инфракрасной области спектра при следующих частотах:

3400, 3300, 3180, 3080 (М),2970, 2870, 281 0, 1 720, (V S ), 1 680 (S ), 1525 (Ь), 1455, 1330, 1270 (8), 1213, 1090 1035, 1005, 935, 845, 786 и 755см

Вычислено, /о. С 44 65;Н 4 65; Ã 8 84 и 19,53.

8 10 3 3

Найдено, %: С 44,61 Н 4,76; F 8,67;

Й 19,81, Пример 4. 13,0 г(0,10 моль) 5-фторурацила растворяют в 70 мл диметилформамида, после чего в раствор добав ляют 11,9 r (0,12 моль) н-бутилизоцианата при комнатной температуре и при этой же температуре раствор перемешивают в течение 24 час.

Реакционную смесь концентрируют до остаточного объема 40 мл удалением диметилформамида и избытка нбутилизоцианата в вакууме..Остаток выливают в

300 мл воды, а полученный осадок отфильтровывают. Далее осадок промывают и высушивают, после чего получают 16,6 r (72,3 ) 1-(н-бутилкарбамоил)-5-фторурацила.

Этот продукт перекристаллизовывают из этилового спирта и получают белые кристаллы, плавящиеся при 283 С (с разложением), которые характеризуются поло

620211 6

Вычислено, : С 51,3 . Н 6,23 )."- 7,39;

N 16,34.

Н FÉ0

11 16 3 3

Найдено, %. С 51,19;Н 6,37; F 7,27;

М 16,60. ами поглощения в инфракрасной области

Ъ спектра при следующих частотах: 3270, 3080, 1950, 2810, 2780, 1715 174 (Я ), 1685, 1660, 1500.- 1540, 148

1332, 1270, 1205, 1090, 1085, 900, 7.70 и 7.50 см.

Вычислено,%: С 47,16;Н 5,24;F 8,30; . Й 18,34.

9 12 3 3

Найдено, %: С 47,29; Н 5,32; F 8,18;

И 18,80.

Пример 5. 13,0 г(0,10 моль)

5-фгорурацила суспендируют в 60 мп диметилацетамида, после чего в суспензию добавляют при комнатной температуре д

14,0 r (0,11 моль) и-гексилизоцианата и,смесь перемешивают при 50 С в течео ние 8 ч. После концентрации реакционной смеси в вакууме остаток выливают в

400 мл воды, а образовавшийся осадок гп отфильтровывают. Осадок промывают и высушивают, получают 19,3 r (75,0%) 5-фтор-1-! н-гексилкарбамоил) урацила.

ЭтоФ продукт перекристаллизовываю i из эфира и получают белые криеталлы, пла- 2S вящиеся при 283 С (с разложением), ко

-горые характеризуются полосами поглощения в инфракрасной области спектра:

3320, 3230, 3080, 2920, 2850, 1720, 1740, 1680, 1660, 1510, 1445, 1240, зо

1282, 1200, 1090, 1042,.802, 770 и

750 см

286

1-Этилкарбамоил-5-фторурацил

5-Фгор-1-(изопропилкарбамоил)-урацил

286

1-(tрзт-Бутилкарбамоил)-5-фторурацил

287

286 - 287

194» 196

256 - 258

280 - 286

1-никло -ексилкарбамоил-5-фторурацил

1-(Й, N -Диметилкарбамоил)-5-фторурацил

1-(К, Й -Дифенилкарба моил ) -5-фт ор урацил

5-Фт ор-1-(е-толилкарбамоил )-урацил где R алкип с 1-7 атомами углерода, арил с 6-1& атомами углерода, апицикпическая группа с 5-10 атомами углерода, R имеет значения радикала 1(, атом . Я водорода,. отличающийся тем, что 5-фторурацил обрабатывают изоцианатом обшей формулы Ql

Способ получения производных 5-фторураципа обшей формулы ны г

Ei-ЖСО

Формула изобретения

Пример 6.1,3г(0,01 моль) ,5-фторурацила растворяют в 20 мл дим тилацетамида и затем в раствор добавляют 0,48 r (0,01 моль) 507-ного раствора гидрида натрии. Далее при 30 С по о каплям добавляют в смесь раствор 1,36г (0,01 моль) N М-диэтилкарбамоилхлорир,а в 5 мл диэтилац тамида. После перемешивания при 30оС в течение 5 ч реакционную смесь фильтруют, а фильтрат упаривают в вакууме.

Остаток экстрагируют 30 мл хлорофор ма и экстракт концентрируют досуха, получают 2,14 г сырого продукта.

Этот продукт промывают диэтиловым эфиром, получают 1,73 г (5,5%) 1-(N; й-диэтилкарбамоил)-5-фторурацила, плавящегося при 157-160оС.

Вычислено, %: С 47, 1 6; Н 5,28;Р 8,29;

Й 18,33.

9 12 3 3

Найдено, С 47,23;Н 5,27;Р 8,29;

М 18,09.

Аналогично получены другие соединения, перечисленные в таблице.

620211

Составитель А. Орлов

Редактор Т. Девятко Техред А. Богдан Корректор А. Кравченко

Заказ 4548/53 Тираж 559 Подписное

0НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП «Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 или карбамоилгалогенидом общей формулы Щ Я Я Я- QQ где R R g имеют указанные значения, Х - атом галогена, в органическом растворителе в температурном интервале от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

2.Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и ис я тем, что в качестве органического растворителя используют gaMerилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч аю ш и и с я тем, что в случае использования карбамоилгалогенида обшей формулы III процесс ведут в присутствии связывающего кислоту средства.

4.Способ по и. 3, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве связывающего кислоту средства используют триэтнламин, пиридин, карбонат калия, бикарбонат па1 рия, гидрид натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1, Авторское свидетельство М 224521, кл. 12р 7/01, 1968.

2. Авторское свидетельство hh 322053 кл. 12р 7/01, 1872.