Способ получения производных пиридина

Патент 621317

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

621317 другой радикал, а не водород, или соединением обшей формулыК8СОКН, где

Я вЂ” алкил, в среде растворителя. Ueneфой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Если )(означает GNHгруппу, его алкилируют до получения соединений формулы Х, где один изР иl<вЂ” другой радикал, а не водород.

В качестве исходных соединений предпочтительно испольэовать 3-метил-8-циано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин или 1о

2-метил-8Фциан о-5,6,7,8-гетр а гидр охинолин, Соединения формулы I могут образовывать кислые аддигивные соли с неорга» ническими кислотами, например с соля- д ной, бромистоводородной, серной или азотной, или с органическими кислотами, например со щавелевой, фумаровой, мааеиновой или винной.

Пример1., 20

А. 2-фенил-5,6,7,8- тетрагидрохииолин, ) t

2-(З Фенил-3 - оксопропил)-цикло» гексанон получают по известному методу, смесь P . -димегиламинопропиофенона 2s (27 г) и циклогексанона (37,5г ) нагревают с обратным охлаждением в течение 5 ч в атмосфере азота и растворигель удаляют в вакууме. Остаточное масло дистиллируют с выходом 2-(3 - 30

-фа ниц-3- окс опропил) - циклогекса нона ! (14 г), который циклируют до искомого соединения по методу Хана и Эпштейна путем растворения дикетона (12 r) в

° атансле (65 мл), обработки гидроксил- 3. амингидрохлоридом (9 г) и нагревания с обратным охлаждением в течение 1 ч.

Охлажденную реакционную сМесь выливают на воду (300 мл), аксграгируюг эфиром (2х 50 мл) и экстракты отки- 40 дываюг. Водный раствор переводит в основной с помощью К».СО> и . акстрагируюг эфиром (3 х SO мл). Соединенные афирные экстракты высушивают и расгаоритель удаляют в вакууме. Остаточное масло дистиллируют с выходом искомого соединения в виде бесцветного масла (7 г) с тхип. 134-138 С/15 мм pr.cr. о

Найдено, % С 85,40; Н 7,5; К 6,9

С, Н„И

Вычислено, % С 86,00» Н 7,2».

М 6,7 °

Б. 2-Фенил-5,6,7,8-теграгидрохинолин -8-мегилкарбоксилат.

Раствор 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро

55 хинолина (20 г) и эфире (50 мл) по каплям добавляют в течение свыше

30 мин к заранее приготовленному эфирному раствору фениллития (40 г бром66 бензола и 2,78 r лития в 160 мл сухого эфира). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и обраба тываю т сухим газом (СО ) до обесцвечивания. Расгворитель удаляют в вакууме,, остаток растворяют в атаноле, насыщают сухим газом HCE (250 мл), твердую часть отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды с выходом гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8

-теграгидрохинолии-8-карбоновой кислоты (12 г), Продукт растворяют. в метаноле (200 мл) и раствор обрабатывают су хим газом при нагревании с обратным о охлаждением в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде (50 мл), после чего раствор переводят в основной при помощи 2 н. !

lila0H и акстрагируют в хлороформ (3 х 100 мл). Соединенные экстракты высушивают, выпаривают до сухого состояния и твердый остаток перекристаллиэовывают из петролейного эфира с выходом искомого соединения в виде бесцветных игольчатых кристаллов (11 r) с

r. m. 75%С.

Найдено, %: С 76,8; g 5,14

Вычислено %: С 76 4 Н 6,4; М 5,2.

Пример 2. 2-Фенил-5,6,7,8-тетрагидр охинолин-8-карбоксамид.

Ме тил-2-фе нил-5,6,7,8-те трагидр охинолин-8-карбоксилат (4 r) растворяют в метаноле, предварительно насыщенном аммиаком (90 мл),,и нагревают в бомбе о при 100 С в течение 4 дней. При удалении растворителя в вакууме получают маслянистый твердый остаток, который после перекристаллизации из атилацетата дает искомое соединение в виде бесцвет ных иглообразных кристаллов (1,5 г) о с т.пл. 145 С, Найдено, % С 76,4; Н 6,5; N 11,1

СЫН!6 М а 0

Вычислено, %: С 76,2; Н 6,4;

Я 11,1.

Пример 3. 2-Фенил-5,6,7,8-те тра гид р охиноли н-8- ги ока рб ок с амид.

2-Фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксамид (3 г) растворяют в пиридине (20 мл), обрабатывают Р Б (5,2 г) и смесь нагревают с обратным охлаждением в течение 30 мин. Растворитель удаляют в вайууме и остаточное масло растворяют в разбавленной HCR „ отмывают эфиром (2 х 50 мл) и промывйую жидкость удаляют. Водный раст- вор переводят в основной вЂ” акстрагируют в хлороформ (3 х 50 мл) и соединенные

623 Я 17 акстракты высушивают и выпарнваю до ухого состояния. Остаточно масло хроматографируют на силнкагеле путем вымывания хлороформом с выходом 8-цнан-Й-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (1,2 г) в виде бесцветных иглообоазных кристал5 лов из эфира с тлл. 100 С.

Найдено, Ъ: С 82,0: Н 6,2: К 11,7

С1ь Нц И2

Вычислено, 96: С 82,0g Н 6,0:Я 11,9 о

Дальнейшее вымывание хлороформ ом дает искомый продукт (1,1 г) в виде бесцветных иглообразных кристаллов из эфира с тпл.154 С.

Найдено, ",о: C 71,8; Н 6„1; К 1ОД

c lh Hlb gas

Вычислено, %: С 71,6 Н 6,0

И 104.

Пример 4.g,Я -Диметил-2-фенилетрагидрохннолин 8-карбоксамид о (B г) раствоояют в гексаметилфосфорном триамиде (24 мл) и раствор нагревают о . при 220 С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на воду (50 мл), акстрагируют хлороформом (3 х 10 мл) и соединенные акстракты отмывают водой (3 х 100 мл), висушивают и выпаривают до сухого состояния. Остаточное масло хроматографнруют на силикагеле путем вымывания хлоро

30 формом с выходом 2-фенил-8-диан-5,6,7»

8-тетрагидрохинолина (2,5 г), перекристаллизованного из эфира в виде бесцветных иглообразных кристаллов ст. пл.100 C о о ных иглообразныхкрнсталловс т.пл. 100 С

Дальнейшее вымывание хлороформом дает

g p Я -диме тнл-5,6,7,8-тетрагндрохинолинб

-8-карбоксамид (1,1 r), который перекристаллнзовывают из афира в виде бес- 40 цветных иглообраэных кристаллов с r.ïë. 140 С.

Найдено, %: С,7>,17 Н 7,22;

М 10,24, С р Н20МдО 45

Вычислено, Ъ: С 77,11; H 7.,19, И 9,99

Пример 5. 2-Фенил-5,6,7,8-те тра гидр охи поли н-8- тн окарб оксамид.

2-фе нил-8-цнан-5,6, 7,8- те тра гидрохинолин (2 г) растворяют в аарапаае (5 мл) и триэтнламине (1,3 мл), расч вор обрабатывают газом (Н Б } в течение 6 ч и реакционную смесь оставляют на 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют, я остаточное масло растворяют в разбавленной HCR, экстрагнруют афиром (2 х 50 мл) и экстракты снимают . Водный раствор

6С переводят в основной и экстрягируют в хлороформ (3 х 50 мл). Соединенные экстракты высушивают и выпаривают в вакууме с выходом 2-фенил-5,6,7,8-те. рагидрохинолин-8-тиокарбоксамида, который растворяют в атаноле (5 мл), разбавляют афиром (25 мл) и раствор насыщают газом (HC2 ). Растворитель удаляют в вакууме н твердый остаток перекристаллнзовывают из смеси метано эфир с выходом гидрохлоряда искомого соединения в виде бесцветных иглообразо ных кристаллов с т.пл. 211 С

Найдено, 7: С 63,41; Н 5,70 з и 8,94

ClhHtb W 29

Вычислено, Ъ С 63, 04; Н 5,62

9,19

Приме рб.

А. 5,6,7,8-Те трагидр охин олин.

5-оксо-5Н-6,7,8-Тетрагидрохин олин получают по известному методу при помощи добавления пропиолальдегида (16 г) к раствору 3-аминоциклогекс-2-энона (31 г) в ДМФ (150 мл) в течение 5 мин.

Кorna экзотермическая реакция заканчивается, перегонную колбу устанавливают для нисходящей дистилляпоии, реакционную смесь нагревают до 100 С. под вакуумом в 15 мм pr.ñr., а дистиллят собирают и отб„асывают. Температуру йодиимают до о

160-170 С, собирают дистиллят, который растворяют в разбавлеииойНСР (75мл) и акстрагируют эфиром (2 х 50 мл).

Соединенные эфирные экстракты отбрасывают. Водный раствор переводят в основной и акстра ипуют эфиром (3 х 150 мл), соединенные афирные экстракты высушивают н вь.паривают в вакууме. Остаточное масло дистиллируют с выходом 5-окса-5Н-6,7,8-трнгидрохинолина (21 г) с т.кип. 133-134 ОС/15 мм рт.ст„который растворяют в диатилеыгликоле (190 мл) и обрабатывают гидразингил» ратом (14 г) и гидратом окиси натрия (14 г). Реакционную смесь нагревают с обратным охлаждением в течение 30 мин и затем 3 ч 30 мин в водяном сепараторе Дина и Штарка. Охлажд нную реакционную смесь выливают на воду (100-мл), экстрагируют эфиром (3 х 100 мл), соединенные экстр;жакты высушивают и выпаривают в вакууме. Остаточное масло дистиллируют с выходом искомого соединения в виде бесцветного масла (10 г) с т.кип. 100-105 С/15 мм т.cr.

Б. Метил-5,6,7,8-тетрагидрохянолин-8-карб окс ила т.

621317

Pacrsop 5,6,7 8-тетрагндрохинолнна (14 г) в сухом афяре (100 мл) по какаплям добавляют в течение 30 мин к эфирному раствору фениллнтня, полученному нз бромбенэолв (42 i ) н лития (3,7 г) в сухом афнре (300 мл) и ревкм g цноннуюсмесь перемешивают при комнаг-. ной температуре еще 1 ч. Охлажденную ревк« ционную смесь насыщают сухим газом (СС ) выпарнввют в вакууме, остаток обрабатывают метанолом, предварительно на- щ сьпценным сухой HCR (500 мл), и pacr .вор нагревают с обратным охлаждением в течение 12 ч. Рвстворитель удаляют

s вакууме, в остаток растворяют в воде (50 мл), акстрагируют эфиром(Зх 150мл) д и экстракты отбрасывают. Водный рас7» вор переводят в основной и акстрагнруют эфиром (3 х 100 мл). Соединенные афнр; ные акстрвкты высушивают, выпаривают в вакууме и остаточное масло дистилли- 26 руют с выходом метка-5,6,7,8-тетра. гядрохннолин-8-карбоксилата в виде бесцветного масла (13 г) с т.кип.1

92 C/0,05 мм рт.cr. Гидрохлорид подучают прн помощи насыщення афирного раствора сухим газом (НСИ ) и перекристаллнзацки твердого остатка иэ смеси метанол«афнр с выходом гидрохлорида искомого соединения в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т.пл. 173 С.

Найдено, %: С 58,2) .Н 50>j :К 6,3

С и H15N Ot

Вычислено, %; С 58,0 Н 6,2.;

Н 6,2

Пример 7. 5,6,7,ф-ТетрагкдрЬ3$ хинолин-8-карбоксамид.

Мэтил5,6, 7, 8тетрвгндрохннолин-8-кврбоксилат (9 r) растворяют в метаиоле, предварительно.насьпиенном вммнвке4 46 (270 мл), и нагревают в бомбе при

100 С в течение 5 дней. Рвстворнтель о удаляют к остаточное масло растирают о с горячим петролейным эфиром(40-60 d).

Полученное твердое вещество фильтруют 45 и затем перекристаллнзовывают иэ атилацетата с выходом искомого продукта в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т.пл. 132 С (5 r).

Найдено, % . С 67,7„,Н 7,1;К 16/ 50

СОН1 и о

Вычислено, %: С 68,1; Н 6,9

К 15,9

П р и м е-р 8 5в,бе7ю8-Тетрагидро„55 хинолин-8-тиокарб оксам ид.

Pacrsop 5,6,7,8-те трахндрохинолнн-8-кврбоксамкд (1,2 г,) в пиридине (15 мл) обрабатывают Р ба (0,8 r) и смесь нагревают с обратным охлаждением в течение 30 мин. Растворитель удаляют; в вакууме, а остаточное масло обрабатьвают 2 н. Я вОН (5 мл), насыщают твердым К g СО н акстрагируют хлороформом. (3 х 50 мл). Соединенные акстрвкты высушнвают и растворитель удаляют в вакууме. Остаточное масло, содержащее

8-цнаносоедннение, растворяют в пярндинз (4 мл) и триэтиламине,(1 мл) н раствор насыщают H <5 С6 ч) к оставляют на ночь. После удаления растворителя остаегся твердый остаток (850 мг), который перекристаллизовывают из метанола с выО ходом искомого соединения в внде четвертьгидратв вЂ” бесцветных иглообразных кристаллов с т.пл. 160оС, Найдено, %: С 89,фу Н 6,2; ,М 14,0

С ОН Ц S. 1/4 Н 0

Вычислено, %: С 59,6; Н 6,4;

М 13,9

Определяют ультрафиолетовый, инфракрасный н атомно-магннторезонвнсный спектры искомого соединения.

1. Ультрафиолетовый спектр в 95%ной

С4Н50Н (1,07, мг в 100 мл), макс. 272 хм Е, 13,300.

2. Инфракрасный спектр: 3230 см 1;

3060 см,ЙНg. простиранне; 1660 см

Й К деформация нли/н. С C M про:тирайие; 1575 см, С = С простирание 1500-900 см, область отпеsamos пальцев; многочисленные полосы,. вызванные комплексными нли соеднненнымн вибрациями.

Две полосы, особенно яро выделены

1280 см и 1020 см, 802 см f

720 см, -GH деформация - характеристика 2;3- двуэамещенного пнридына.

3. Атомно-магннторезонансный спектр

sdgDMS0(100 MHð);

8 1,5-2,3 широкополоснйй мультиплет, 4 и отона СН -6 и 7;

2,7 широкополосный мультиплет, 2 протона СН - 5;

54,15 трнплет (J вЂ” 7НЕ) ° 1 протон СН-8;

87,08 квартет, 1, протон Н -3

8 7,44 квартет, 1 протон Н -4 »

88,29 квартет, 1 протон H -2;

8 9,25 и 9,45 широкополосный дублет. 2 поотона К Н>

Соединительные константыб = 5 HP, 4 1,5HXi Gg4=8НK

Пример&.

А. 2-трет-Бутил-5,6,7,8-тетрагндрохинолин.

5- Диметиламин-2,2-днметнлпентантрнон гкдрохлорнд (100 г), полученный

621317

30 из пинаколина по известному методу, растворяют в воде (50 мл), с помощью

10 н. К аОН рН доводят до 12,0 и раствор экстрагируют эфиром (3 х 50 мл).

Соединенные эфирные экстракты высушивают M)604, выпаривают в вакууме и остаточное масло растворяют в циклогексаноне (300 мл). Смесь нагревают при тем-: пературе дефлегмации в течение 2 ч согласно методу В. Хана и И. Эпштейна.

Растворитель удаляют в вакууме и ocra- 10 точное масло растворяютв эфире (100мл), Эфирный раствор отмывают разбавленной

HCE (3 х 20 мл) и отбрасывают. Водный раствор переводят в основной с помощью 2 н. К аОН и экстрагируют .эфиро1м is (3 х 50 мл), соединенные экстракты вы сущивают и выпаривают в вакууме.

Остаточное масло дистиллируют с выхо дом искомого соединенияв виде бесцвеЬного масласт.кип. 80-86 С/1 мм рт.ст. (выход 47 г, 64%).

Б. 2-трет Бутил-5,6,7,8-тетрагидрэ хинолин-8-карбоксамид.

Ме тил-2-rpe т-бу тип-5,6,7,8-тетрагидр охи нолин-8 -кар бокс плат получают иэ 2-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (18-19 г, 0,1 моля) и фениллития (0,1 моля) согласно общему методу, описанному в примере 1Б, и изолируют в виде бледно-желтого масла (9 г) с т.кип. 106 С/0,4 мм. pr.cr. о

Искомое соединение получают из метил-2-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксилата (8 г) по общему методу, описанному в примере 2, и

35 выделяют в виде бесцветных иглообраэ- . ных кристаллов (3 г) после перекристаллизации из н-гексана с т.пл. 131оС.

Найдено, %: С 72,06; Н 8,71;

К 11,62

С Ц Н20М20

Вычислено, %: С 72,38; Н 8,68 . К 12,06

Пример 10. 2-трет-Бутил-5,6, 7,8-тетрагидрохинолин-8-тиокарбоксамид.

Искомое соединение получают из

2-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин

-8-карбоксамида (4 г) и Р 5 (3 г)

2 5 аналогично примеру 8 и выделяют в виде so кремовых иглообразных кристаллов после перекриствллизации иэ н-гексана .с т.пл. 126 С (650 мг).

Найдено, %: С 68,18; Н 8,25;

К 11 14

Вычислено, %: С 67,70; Н 8,12;

К 11,23

Пример 11. 5,6,7,8-Тетрагидрьхинолин.

3-Метоксиакролеин получают из

1,1,3,3-тетраметоксипропана по известному методу и превращают в 3-аминоакролеин также по известному способу.

5,6,7,8-Тетрагидрохи нолик получают иэ 3-аминоакролеина по известному мегоду. Смесь 3-аминоакролеина (7,3 г, 0,1 моля) и циклогексанон (12 r, 0,12 моля) обрабатывают триэтиламином (5 мл) и уксуснокислым пиперидином (0,1 г), после чего нагревают в мвсляной ванне в течение 24 ч при 120 С. Охлажденную реакционную смесь растворяют в .эфире (100 мл), отмывают водой и раствором

2 н.кислоты (2 х 20 мл) и кислые промывные воды соединяют, переводят в основные при помощи углекислого натрия и экстрагируют эфиром.. Соединенные экстракты высушивают, выпаривают и остаток дистиллируют с выходом искомогосоединения в виде бледно- желтого масла (4 5 г, 35%) с т,кип.100 С/15 мм рт.cr.

Пример 12. 2-Метил-5,6,7,8-те тра гидр охи нолин.

4-Диэтиламинопропанди он, полученный иэ),,ацетона и диэтиламина, реагирует с циклогексаноном по общему методу по/ l лучения 2-(3 -метил-3-оксопропил)циклогексанона в виде бесцветного масла о с т.кип. 150 С/20мм pr.ст.

Искомое соеринение получают из

2-(3 -метил-3 -оксо-пр опил)-цнклогексанона в соответствии с общим методом, описанным в примерах lи 9А, и изолируют в виде бесцветного масла с т.кип. 116-120 С/18 мм рт.ст. (вы ход 60%).

Пример 13. 2-МетИл-5,6,7,8вЂ” те тра гидр охи колин-8-.ка рб окс амид.

Реакция 2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина с фениллитием двуокисью углерода с последующей этерификацией в соогветствии с общим методом, описанным в примерах 1 Б и 6 Б, дает неразделимую смесь 2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-метил-карбоксилата и метил-5,6,7,8-те трагидрохинолин-2-аце тата, которая без очистки превращается в смесь 2-ме тил-5,6,7,8- те трагидрохинолин-8-карбоксамида и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ацетамида с помощью реакции с аммиаком при использовании метода, описанного в примере 2. Фракционная перекристаллизация из диизопропилового эфира дает искомое соединечие в виде бесцветных углообраэных кристаллов с тлл. 114 С (общий выход

30%) .

621317

Найдено, %: С 69,31; Н 7,45;

К 14,7

С и Нц Я О

Вычислено, %: С 69,45; Н 7,42;

Я 14,72

Пример 14. 2-Метил-5,6,7<8-те трагидрохинолин-8-тиокарбсксамид.

2-Ме тил-5,6,7,8-те трагидр охи н олин-8-карбоксамид обрабатывают Рg Gg для получения 2-метил-8-циан-5,6,7 „8-тзтрагидрохинолина, который обрабагы- щ вают Н 8 (обе реакции проводят по мето;ду, описанному в примере 8) дпя получения искомого соединения в виде бесцветных иглообразных,кристаллов из этилацетата (28%) с r.ïï. 98 С. 15 Найдено. %: С 64,32; Н 6,93;

g 13,52

С „Н,„4 И а

Вычислено, %: С 64,04; Н 6,84; .й 13,58

Пример 15. З-Метил-5,8,7,8 гетрагидрохинолин.

Искомое соединение получают из имеющегося в продаже 3-амин-2-метил 5 акропена и циклогексанона по известному методу и выделяют s виде бледно-желто о

ro ьасла с т.кип. 120 С/15 мм рт.ст. (выход 30%).

Пример 16. З-Метил-6,6,7,8-те трагидр охинолин-8 -ме гилкарбоксилат.

Искомое соединение получают из 3-метил-5,6,7,8-гетрагидрохинолина в соответствии с методом, описанным в примере 13, и йзолируют s виде бледн желтого масла с талип.120 C/0,25 мм рт. ст.1 (выход 8 0%) . Гидр охлорид получают обычным способом (см. пример 6Á и изолируют в виде бесцветных игпообразных кристаллов из атанола/эфира 4î с т.пл. 146 С. о

Найдено, %: С 59,9; Н 6,7; К 6,0

С Р НЕМО НС2

Вычислено, %: С 59,80; Н 6,71М 5,8 . Пример 17. 3-Метил-5,6,7,8- 45

-те трагидр охинолин-8-карбоксамид.

Искомое соединение получают из 3-метил-5,6,7,8-re грагидрохинолин-8-мегилкарбоксилага по методу, описанно му в примере 3, и изолируют в виде 50 бесцветных иглообравных кристаллов из гексана с г.пл. 118 С (выход 50%).

Найдено, %: С 69,60; Н 7,5; К 14,8

С „Н 4М О

Вычислено, %: С 69,5; H 7,4;К 14,755

Пример 18, З-Метил-5,6,7,8-гетрагидрохинолин-8-гиокарбоксамид.

З-Метил-5,6,7,8-геграгидрохинолнн-8-карбоксамид обрабатывают P G для получения 3-метил-8-циан-5,6,7„8-тетрагидрохинолина, который обрабатывают H S аналогично примеру 8, с выходом искомого соединения в виде бесцветных иглообрауньк кристаллов из бензола с г.пл. 151 С (выход 50%).

Найдено, %: С 63,71; H 6,85;

М 13,38

СЦ Н 4Й Ь

Вычислено, %: С 64,04;, Н 6,84;.

К 13,58

Гидрохлорид получают при помощи растворения искомого соединения в минимальном количестве изопропанола и затем добавления раствора афира, насыщенного сухим газом (НС2 ) . Гидрохлорид выпадает в осадок в виде бесцветных иглообразных кристаллов с

r.ïë. 219 С.

Найдено, %: С 54,$3 Н 6,23;

Н 11,42

С „* Н„НРНСЕ

Вычислено, %: С 54,42; Н 6,23; я 11,54

Пример 19. Э-Метил-5,6,7,8-ге тра гидр охиноли н-8-ме тилкар6оксила т. н- Бутилбцомид (285 мл) в сухом эфире (500 мл) добавляют к чистой литиевой проволоке (42 г, 6 моль) в сухом афире в атмосфере азота с такой скоростью, чтобы поддерживалась внутрено няя температура 15 С. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают до повышения температуры до10оС (приблизигельно 2 ч). Концентрацию бутиллигия подсчитывают путем стандартизации при соотношении Й / 10 HC0 u устанавливают количество З-метил-5,6,7, 8-тетрагидрохинолина, необходимого на следующей стадии, с превышением на

1,2 моля бутиллития.

Перемешиваемый раствор 3-метилвЂ”

-5,6,7,8-геграгидрохинолина (147 г, 1 моль) в сухом афире (700 мл) обрабатывают свеже при готовле иным рас гв ором бутиллития (860 мл 1,4 М раствора, r.å. 1,2 моля ) в атмосфере азота.

Реакционную смесь перемешивают еще

15 мин, и сухой газ (СО ) медленным потоком. пропускают через реакционную смесь до обесцвечивания. Реакционную смесь разбавляют водой (1,21 моля), фильтруют и водную фазу отделяют и экстрагируют эфиром (3x 500 мл). Соединенные эфирные аксгракты обрабатывают для получения восстановленного

3-ме тип-5,6,7,8- re трагидр охинолииа о (40г) с т,кип. 116-120 С/15 мм рт.сг.

621317

Водную пленку выпариваюгь до сухого состояния, твердый остаток обрабатывают раствором метанола, предварительно насыщенного сухим газом (ЙСЮ, 1,51 мопя) и оставляют при комнатной температуре на 12 ч. Летучие фракции удаляют в вакууме. Остаточное масло повторно растворяют в воде (1 л), акстрагируют. афиром (3 х 250 мп) и экстракты от брасывают. Водный раствор доводят до рН 9,0 с помощью МО СОя и акстра- 10 гируют афиром (4х250 мп). Смдиненные экстракты высушивают и расгворитель удаляют в вакууме с выходом искомого соединения в виде бледно-жеп<ого масла (85 г, 42%). ) 1 С ..10% .БР 30, Т 200 С, R 3,25 мин, 93% чистоты, Пример 20. З-Метил-5,6,7,8-ге трагидр охи поли н-8 -ме типкар бокс ила т.

Раствор Ç-метил-5,6,7,8-гетрагидро у0 хинопина (5 г, 0,034 мопя) в сухом афире (50 мл) порциями обрабатывают раствором бутиппития в гексане (0,04 моля) в атмосфере азота и смесь оставляют при комнатной температуре на 30 мин. Затем через смесь до ее обесцвечивания пропускают медленный поток газа (СО ). Добавляют еше

0,02 мопя бутиппития в растворе гексана, Смеси дают постоять 30 мин, затем 30 ее обрабатывают сухим газом (CO ) аналогично описанному. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мп), водную пленку акстрагируют афиром (3 х 50 мл) и,соединенные экстракты оставляют дпя восстановления непрореагировашего З-метил-5,6,7,8-геграгидрохинопина. Водную фазу выпаривают в вакууме до сухого состояния. Твердв3й остаток обрабатывают метанолом, пред- 40 варительно насьпценным сухим газом (НС2, 50 мп) и оставляют при комнатной температуре на 3 ч. Растворитель удаляют и остаточное масло растворяют в воде (20 мл), акстрагируюг эфиром (3 х 25 мл) и акстракты отбрасывают.

В водной фазе при помощи КО СО рН доводят до 9,0 и акстрагируют ее афиром (3 х 50 мл). Соединенные экстракты высушивают и выпаривают в вакууме с выходом искомого соединения в виде бесцветного масла (4 3 г, 60%)

GlaQ: 10% Е30, Т 200 Св Я(- 325 мин, 98% чистоты.

Пример 21. З-Метил-5,6,7,8-.

-ге трегидрохинолин-8-карбоксамид.

Смесь 3-метил-5,6,7,8- ге грагидрохинолин-8-мегилкарбоксилага (25 г>

О, 1 3 моля), формам ида (1 1,6 г, 0,26 моля)

6С и метоксида натрия (на2,99 г 0,13 моля натрия) нагревают при перемешивании в масляной ванне при 120 С в течение

1 ч, Далее реакционщю смесь нагревают при температуре 100 С в течение 3 ч при пониженном давлении (15 мм prar.).

Охлажденную. реакционную смесь разбавляют 2 н. HCR дпя получения кислотного раствора, который акстрагируюг атилацетатом (3 х 50 мл) и соединенные акстрагты отбрасывают. При помощи твердого NCI СО в водном растворе pHдоводят до 9,0, раствор насыщают КОСО и акстрагируют хлороформом (Зх 100 мп).

Соединенные акстракты высушивают и выпаривают с выходом бледно-желтого масла, которое загвердевает при растирании с Н -гексаном. Перекристаллизация из этилацетата дает искомое .смдинение в виде бесцветных кристаллов кубической формы (18,6 г, 88%) с т.пл. 110 С.

Найдено, %: С 69,6; Н 7,4; И 1ч,4

С g(НИЙ О

Вычислено, %: С 69,5; Н 7,4;Й 14,7

Пример 22. Ç-Метил-5,6,7,8-те трагидрохинопин-8-карбоксамид.

Смесь 3-ме тип-5,6,7,8-те трагидр Охинопин-8-метипкарбоксилата (25 г,.

О, 1 3 мопя), формам ида (1 1,6 г, 0,26 мопя) и метоксида натрия (на

2,99 г О, 13 .моля натрия) нагреваюr в паровой бане при пропускании азота через смесь в течение 1 ч дпя выдувания метипфорьыата, получающегося в реакции.

Охлажденную реакционную смесь разбавляют 2 í.HCR и обрабатывают анало}гично примеру 21. Выход искомого продукта составляет 90%.

Пример 23. З-Межп-5,6,7,8-гетрагидрохинопин-8-гиокарбоксамид.

Pacraop 3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохйнопин-8-карбоксамида (27 г, 0,14 моля) в сухом пиридине (300 мл), насыщенном газом (H B ), обрабатывают Р &g (26 r, 0,14 моля) и нагревают с обрат ным хоподипьником в течение 45 мин при поддержании медленного потока газа (Р В ).Реакционную смесь выпаривают в вакууме до сухого состояния и охпаждают до 0 С, переводят в щелочную 10%-ным раствором гидрага окиси натрия и раствор акстрагируюг хлороформом (Зх100 мл). Соединенные аксгракты отмывают рассолом, высушивают и вылариваюг в вакууме. Остаточное мясца растирают с бензолом и твердый остаток фильтруют и перекристаллиээвывяюг из бензола с выходом искомого смдинеиия в виде бледно-желтых иглоэбряжых кри15 621317

craanos c r.ïë. 149 С (21,8 г, 87%). о

Гидрохлорид получают аналогично приме- хо ру 18 и изолируют в виде бесцветных

ro иглообразных кристаллов с г.пл.219оС. эь

Пример 24. З-Метил-5,6,7,8- те

-те тра гидр охинолин-8-ме тилкарбоксилат. 5 ди

8 грехгорлую колбу помещают 3-метиМ-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (45 г, 0,29 моля) и афир (400 мл). Перемешивают. Добавляют раствор фениллигия тО (330мл, 1 моль pacrsopa, 0,3 мл в эфире) со скоростью,, обеспечивающей слабое образование флегмы. Поддерживают флегму в течение 2 ч. Охлаждают в ледяной бане и пропускают через раствор GO> до I прекращения йэменени®

До растворения твердого вещества добавляют воды (700 мл). Отделяют и отмывает водную пленку эфиром (3 раза).

Выпаривают водную пленку до сухого востояния в вакууме. К остатку добавляют насыщенный раствор (1 n) этерифицированной метанолом HCP и оставляют прн комнатной температуре на ночь, Выпариваюг в вакууме до сухого состояния и растворяют остаток в воде. Вымывают воду афиром (3 раза). Превращают водный раствор в основной твердым ут лекислым натрием и аксграгируют афиром (в осадок выпадает тяжелое белое твердое вещество, но ато не мешает акстрагир ованию) .

Отмывают эфирную пленку водой, затем рассолом. Высушивают и выпаривают:

Выхов ооохввлввх 2оо (44%).3 4 С: 88 ХВ чистоты, Пример 25. З-Метил-5,6,7,8-те трагидрохинолин-8-ме тилкарбоксилат.

Раствор 15%-ного и -бутиллигия в гексане (51 мл; около 0,12 моля) по 4О порциям добавляют к раствору 3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (14,7 г, 0,1 моля) в афире (100 мл), смеси дают постоять при комнатной температуре в течение 1 ч и затем по каплям 45 добавляют к охлажденному перемешиваемому раствору метил-хлорформиата (9+5; 0,l моля) в афире (100 мл).

Смесь перемешивают в течение 1 ч при

50 С. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и затем обрабатывают

2 н.HCR до превращения раствора в кис лый. Эфирный pacraop отделяют и отмывают 2 í. HCE (2 х 25 ья).. Соединенные водные отмывки акстрагируют афиром

55 и эфирные акстракты отбрасывают. Водный раствор доводят до рН 9,0 при помощи KO СО, акстрагируют хлороформом (3 х 50 мл) и соединенные акракгы высушивают и выпаривают с выдом бледно-желтого масла (16 г), корое при LC проверке (3%5 30) ока вается смесью непрореагировавшего трагидрохинолина (45%), искомого соенения (23%) и 8,8-дикарбоксилафира (20%). Смесь обрабатывают 104 -ным гидрагом окиси. натрия (75 мл),нагревают с обратным охлаждением при перемешивании в течение 4 ч,охлаждают и экстрагируют эфиром (Зх50 мл). Соединенные эфир ные экстракты высушивают, выпаривают и дистиллируют с выходом непрореагировавшего 3-ме гил-5,6,7,Ь-те грагидрохинолина (7 г) с скип.116 C/18 мм ртат..

С помощью концентрированной НСР основной раствор доводят до рН 8,59,0, выпаривают до сухого состояния и остаток обрабатывают метанолом, предварительно насыщенным сухим HCE (50мл) и оставляют при комнатной температуре на S ч.. Растворитель удаляют, остаток растворяют в воде (20 мл) и акстрагируют афиром (2 х 50 мл). При помощи

Й а СО водный раствор доводят до рН

3S мл), соединенные экстракты высушиsator и выпарйваюг с выходом искомого соединения (3 г)!

П р- и м е р 26. З-Метил-5,6,7,8-те тра гидр охин олин-8-ти окарб окса мид гидр охл ор ид, Кристаллическая форьв,А.

3-Ме тил-5,6,7,8-те грагидрохинолин- .

-8-тиокарбоксамид (1 г), полученный аналогично примеру 18, растворяют в кипящем изопропиловом спирте (25 л), отфильтровываюг и охлаждают до 40 С.

Добавляют избыток афирного раствора хлористого водорода с последующим добавлением достаточного для помутнения количества афира. После охлаждения искомое соединение изолируют в виде тонких бесцветных иглообразных кристаллою (0,95 г) с т.пл.244 С.

Найдено, %: С 54,3; Н 6,2; g 11,4

Сlt НИКА& Нсе

Вычислено, %: С 54,4; H 6,2; 11,5

Инфракрасный спектр g М î >О М 0 1

330 (боковой), 3230 (шиоокйй),3060 (широкий), 2540 широкий), 1650 (яркий), 1605, 1555 см . Этот инфракрасный спектр идентичен спектру, показанному продуктом примера 18.

Кристаллическая форма Б.

3-Метил-S,6,7,Р-те грагидр охинолин-8-гиокарбоксамид (1 r), полученный аналогично примеру 18, растворяют в кипящем изопропиловом спирте (15 мл) 621317 и добавляют небольшой избыток афирного раствора хлористого водорода беэ охлаждения. Искомое соединение получают в виде тонких бесцветных иглообраэных кристаллов (950 мг) с т.пл.244 С.

Найдено, %: С 54,58; H 6,29;л 1,34

С ц Н К 5 HC E

Вычислено, %: С 54,42; Н 6,23;

Я 11;54

Инфракрасный спектр /

Ми о3 iNèÈ мак

3260 (широкий), 3220 (широкий), 10

3050, 2630 (широкий), 1655-1630 (3 четких линии), 1 555 см 1 .

Кристаллическая форма Б (другая мегодика).

3-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-тиокарбоксамид (0,5 г) растворяют в метаноле (1 мл) и обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом (1 мл), раствор нагревают до кипения. Затем одновременно с выпариванием 20 метанола добавляют атилацетат до по. мутнения. После охлаждения искомое соединение изолируют в виде бесцветных иглообразных кристаллов (0,4 г). с т.пл. 244 С. 25

Найдено, %: С 54,11; Н 6,18;Ю 11>31

C«H„VР НС

Вычислено, %: С 54,42; Н 6,23

11,54

Кристаллическая форма А не может

ЗО быть превращена ь кристаллическую форуму Б путем кристаллизации из .иэопропилового -спирта (афира или -метанола) атил ацетата. Оставленная на 2-3 дня форЗ5 ма А превращаешься в форму Б.

Пример 27. Э-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксамид.

3-Ме тил-5,6,7,8- те траг ядр охи ноли н

-8-карбоксамид (1 г), полученный ана> логично примеру 17, растворяют в кипяШем диизопропиловом афире (80 мл), фильтруют и оставляют охлаждаться. Искомое соединение изолируют в виде беоцветных кубических;кристаллов (0,85 г) 45 с т.пл,118 С.

Найдено, %: С 69,6; Н 7>5; Й 14,8

С1 Н Н 0

Вычислено, %: С 69,5 Н 7,4;И 14,7

Инфракрасный спектр 1 Д :, 3395,319., 1650 (яркие), 1620, 1605 (боковой), 1595, 1560, 1235, 875 (яркие), 620 (яркая) см

Инфракрасный спектр идентичен со спектром .продукта по примеру 17.

Кристаллическая форма Б.

Э-Метил-5,6,7,8-те трагидрохинолин-8-карбоксамид (1 г), полученный аналогично примеру 17, растворяют в кипяще щем атилапетате (2 мл), фильтруют и оставляют охлаждаться. Искомое соединение изолируют в виде бесцветных кристаллов ромбической формы (0,80 r) с т.пл. 113 С.

Найдено, %: С 68,81; Н 7,40;

К 14,45

C„H«I 0

Вычислено, %: С 69,50; Н 7,40;

Н 14,70

Инфракрасный спектр у „о : 3395, >u о1

3280, 3185, 1680 (яркий), 1605, .

1595, 1560, 900 (яркий), 575 (яркий) (яркий) см.

Кристаллические формы А и Б могут быть взаимно превращены друг в друга из подходящих растворителей. Так, кристаллизация формы А из атилацетата дает форму Б, а кристаллизация формы Б из диизопропилового афира дает форму А.

П р и м в р 28. З-Метил-5,6,7,8-те трагидрохинолин-8- (М -метил) -гаокарбоксамид, 3-М е тил-5,6,7,8- те трагидр охи н оли н8-карбоксамид (5 г) растворяют в

33%-ном .метиламине в атаноле (50 мл) о и раствор нагревают при 150 C в течение 24 ч в бомбе иэ нержавеющей craw.

Растворитель удаляют в вакууме и остаточ-. ное масло перекристаллизовывают из бензола, получают целевое соединение в ви де бесцветных иглообраэных кристаллов (0,9 г, 65%) с т.пл. 159 С.

Найдено, %: С 65,12; Н 7,263

М 12,56

С12 Н!Ь |28

Вычислено, %: С 65,41; Н 7,32

N 12,72

Пример29. З-Метил-5,6,7,8-те трагидрохинолин-8-()(,К -диметил)-ти окар 6 оксам ид.

3-Метил-5,6,7,8-те трагидрохинолин-8-тиокарбоксамид (1 г) растворяют в смеси атанола (100 мл), предварительно насыщенного сероводородом, и 33%-ного диметиламина в ааноЛе .(50 мл), смесь нагревают в бомбе из нержавеющей стали при 120 С в течение 3 дней. Летучие материалы удаляют в вакууме и твердый остаток перекристаллизовывают из атилацетата с выходом искомого соединения в виде бледножелтых иглообраэных кристаллов (0,5 г, 44%) с т.пл. 135 С.

Найдено, %: С 66,50; Н 7,82;

М 11,75

C,,3 Hleg s

Вычислено, %: С 66,62; Н 7,74;

Я 11,95