Способ получения производных дибензооксепина

Способ получения производных дибензооксепина

Реферат

 

622403

Исходные соединения формулы Tl попучают взаимодействием производного галогенметилбензопа обшей формулы о

СН2Х где Х - галоген; Nl - гапогенкарбонильная, апкоксикарбонильная, альдегидная, оксиметильная или цианкарбамоильная группы;

R< имеет указанные значения; с фенольным производным обшей формулы

/ (2) 3

НО () где К и R имеют указанные значения, в растворйтеле, например метаноле или диметилформамиде, в присутствии основания, например гидроокиси щелочного металла или его алко@сида, а затем, в случае необходимости, полученное соединение окисляют, гидролиэуют или подвергают алкоголизу.

Вместо производных галогенметилбен» зола можно использовать фталиды. В этом случае фталиды сплавляют с фенольным проикводным без растворителя при 150250 С. Полученные исходные соединения формулы П используют в свободном виде или в виде их солей щелочных металлов для получения соединений формулы I.

Полученные таким образом соединения имеют асимметрический атом углерода в том случае, когда заместитель - низший алкил. Следовательно, имеются два оптических антипода, которые могут быть оптически разделены с использованием хинина, хинидина или оптически активного с(.-метилбензиламина для получения оптически активных вешеств. Заместитель R в этих соединениях может быть превращен в органическую или неорганическую соль, такую соль карбоновой кислоты,.как натриевая, алюминиевая или аммонийная соль, соль триэтиламина или диэтипамина.

Предпочтительно эти соединения выд ляют в виде солей щелочных или шелочноэемельных металлов, например кальциевых или натриевых.

Пример 1, 75 г 4-(о-карбоксибенэилокси)-фенилуксусной кислоты прибавляют к этипфосфату, приготовленному из 245 г фосфорной безводной кислоты и 164 мп этанола, смесь п и перемеши вании нагревают 1 ч до 125 С. После охлаждения к раствору прибавляют ледяную воду и экстрагируют хлороформом.

Хпороформный слой промывают водой, сушат и концентрируют, получая смесь

6, 1 1-дигидро-1 1-оксидибенз Ь,В ) оксе пин-2-уксусной кислоты и ее этилового эфира в виде масла, которое кипятят

30 мин с обратным холодильником вместе с 600 мл 1Н. гидроокиси натрия в

60%»ном водном этанопе. Затем этанол отгоняют при пониженном давлении, одкиспяют соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформный спой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, обрабатывают активированным углем, перек ис-» таплизовывают из смеси этилацетат- "::;ксан, получая 55,0 r 6,11-дигидро-1

-оксодибенз(Ь,В)оксепин-2-уксусной кис4. о лоты, т. пл. 130-131 С.

Найдено, %: С 71,51 Н 4,65.

16 4

%т4

Бйчислено, %: С 71,63; Н 4,51.

Пример 2 Смешанный раствор

1 r 4 (о-карбоксибензилокси)-фенилуксус. ной кислоты и 5 г попифосфорной кисло ты нагревают 5 мин при перемешивании

25 о на бане с температур=й 130 С. После Ох паждения к раствору прибавляот воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и обраба30 тывают активированным углем. Отгоцяют растворитель, остаток перекристалпизовывают из смеси атил ... ;:тата-гексан, получая 0,80 г 6,11-д .гидро-11 оксодибензЦВ3оксепин 2-уксусной,:аслоты, т. пл.

129-130 С.

3S

Пример 3. 2 r этилового эфира

4-(O -карбоксибензилокси)-фенилуксусной о кислоты (т. пл. 103-105 C) прибавляют к 10 г этилполифосфата и нагревают 1 ч о при перечешивании до 125-130 С. После охлаждения к : раствору прибавляют воду и экстрагируют бенэолом. Бензопьный слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают

45 из смеси этилацетат-гексан получая

У

1,7 г этилового эфира 6,11-дигидро-11-оксодибенз(5,8)оксепин-2-уксусной кислоты, т. пл. 89-90 С.

Найдено, %: С 72,62; Н 5,55.

СфдН О а

Вычислено,%: С 72,96; Н 5,44, Пример 4. 2 r метипового эфира

4-(О -карбоксибензилокси) -фенилуксусной

О кислоты нагревают 1 ч до 100 С вмес»

55 те с 10 Г полифосфОрной кислоты при перемешивании. После охлаждения к раствору прибавляют воду и экстрагируют бенэолом. Бенэольный спой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток перекрис622403 таллизовываю: из эфира, получаЯ 1,6 г метилового эфира 6,11-дигидро-ll-оксодибенз(Ъ|)оксепин-2-уксусной кислоты, т. пл. 78-79 С, Найдено, %: С 72 39; Н 5 05.

С НО.

Вычислено, %: С 72 38; H 5 00.

Пример 5, 33,5 г 2-(4-(О - карбоксибензилокси)-фенил-пропионовой кислот > тщательно смешивают с этипфосфатом, приготовленныл:. Из 122,5 r безвод-10 ной фосфорной кислоты и 82 мп этанола о и перемешивают 30 мин при 120-130 С.

После охлаждения к раствору прибавляют воду и экстрагируют 500 мл эфира. „)фирный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Оставшуюся жидкость растворяют в 200 мл 1 н. гидроокиси калия в 60 -ном этаноле, кипятят

10 мин с обратным холодильником, отгоняют этанол и экстрагируют эфиром для удаления примесей. Водный слой подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насышенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

Оставшуюся жидкость растворяют в хлороформе и хроматографируют на 400 r силикагеля. Объединяют фракции, эпюирсьванные хлороформом и смесью хлороформ-метаноЛ(100:2), отгоняют растворитель, растворяют в этилацетате и обрабатывают активированным углем, Снова отгоняет растворитель и растворяют в 125 мл

1,2 н гидроокиси натрия. Раствор акстрагируют эфиром, удаляя очень незначительные количества примесей. Водный слой

HoRKHcnÿþò солянОЙ кислОтОЙ и сНоВВ 4р экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, Оставшуюся жидкость опять растворяют в этилацетате и обесцвечивают активированным углем. Этилацетатный слой освобождают от растворителя дистилляцией и окончательно высушивают в высоком вакууме при нагревании 5Q о до 80 С, получая 25,0 г 2-(6,11-дигидро-11оксодибенз(Ь,В)оксепин-2-ип)-пропионовой .Кислоты в риде светло-желтого cupona.

Найдено, %: С 72,08; Н 5„10. 55

Вычислено, %: С 72,38; H 5,00.

2-(6, 1 1-диги дро- 1 1-оке одибен зо ) t),e) оксепин- 2-ил)-пропионовую кислоту пе реводят в ее хинидиновую соль. Повторяют перекристаплизацию из этипацетата и полученную менее растворимую соль разлагают соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хпороформный спой промывают водой и концентрируют. Оставшуюся жидкость растворяет в эфире, добавляют

ПЕТРОЛейпый ЭФИР, ОСажпаЯ МаСЛО, КОТОрое тшательно сушат, получая светло-желтый сироп, элементарный анализ которого согласуется с анализом левоврашаюшей

2-(6, 11-дигидро-11-оксодибенз t) 63

25 оксепин-2-ип)-пропионовой кислоты,Щ о 1 Э

-39 (этаноп . Полученную растворимую хинидиновую соль разлагают таким же образом для получения правоврашаюшей

2-(6, 1 1-дигидро-1 1-оксодибенз i tI 8) оксепин-2-ил)-пропионовой кислоты Я =

> > р

=+37, 1 (этаноп).

Пример 6, Смесь 17,1 r 3-(о-карбоксибензипокси)-фенилуксусной кисло ты и 200 r полифосфорной кислоты нагревают 75 мин при перемешивании до о

70-85 С, охлаждают, растворяют в воде и экстрагируют хлороформом..Хлороформный слой концентрируют при пониженном давлении, оставшуюся жидкость растворяют в водном растворе гидроокиси натрия и экстрагируют бензопом, удаляя примесь.

Водный слой подкисляют соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хпорофомный слой обрабатывают активированным углем и концентрируют, получая 7,1 r смеси 6,11=дигидро-11-оксодибенз(e)> оксепин-3-уксусной кислоты и 6, 1 1-tmгидро-l l-оксодибензЦ б оксепин-1-уксусной кислоты (7:1) B виде попукристаллов, которые перекристаппизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая 4,8 r почти чистого производного 3-уксусной кислоты в виде первых кристаллов, а в дальнейшем получают 0,77 г смеси произ водного 3-уксусной кислоты и производного 1-уксусной кислоты (почти 1: 1 ) в виде вторичных кристаллов. Первичные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая 3,9 r чистой 6, l 1-дигидр< -1 1-оксодибенз— (ф,е3 оксепин-3-уксусной кислоты, т. пп. 110,5-115,5 С

Найдено, %: С 71,46; H 4,50.

С4ЬН4204 3

Вычислено, %: С 71,63; Н 4,51.

При разделении и очистке вторичных кристаллов хроматографией на сипикагеле выделяет 6, 1 1-дигидро-1 1-оксодибенз—

Ц>,6) оксепин-1-уксусную кислоту.

lI р и м е р 7. Смешанный раствор

2,33 г 4-(h-xnoI>-1-карбоксибензипокси)-фенипуксусной кислоты и 20 г атил7 622 полифосфата нагревают 2 ч при перемео шивании до 125-130 С. K раствору прибавляют воду и экстрагируют хлороформом.

Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгоняют растворитепь. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя. растворитель смесь хлороформБ метанол. Перекристаллизацчей из хлороформа получают 6,11 дигидро-11-оксо-9-хлордибенз О а) оксепин-2-уксусную о кислоту, т. пл. 171-173 С.

Найдено, %: С 63,39; Н 3,80;

С 11,60.

С„Н,О Сг

Вйчйслено, %: С 63,48; Н 3,66

СВ 11,71.

Пример 8. Тщательно смешивают

40 г 2 -(3 -(О-.карбоксибензилокси) -фаниль-пропионовой кислоты и 200 г этилполифосфата и нагревают 50 мин при пес ремешивании до 120 C. После охлаждения прибавляют 500 мл воды к раствору и экстрагируют 700 мп эфира. Эфирный слой промывают насыщенным водным раст вором хлористого натрия и концентрируют.

Оставшуюся жидкость растворяют в 240 мл

1 н. раствора гидроокнси калия в 60 У водном атаноле, кипятят 30 мин с обратным холодильником, отгоняют этанол и акстрагируют эфиром, удаляя примеси.

Водный слой подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промь|вают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом HBrpHH и концентрируют при понижен 3 ном давлении. Кристаллический остаток перекристалпизовывают иэ смеси этилацетаъ-гексан, получая 29,2 г 2-(6,11-дигидро 11-оксодибенз(ф,е)оксепин-З-ид)-пропионовой кислоты, т.пл. 115,5-117 С.4а

Найдено,%; С 72,62; Н 4,91

С„Н О.

Вычислено, %: С 72,88; Н 5,00. Циклогрксиламиновая соль, т. пл.

191-192 С (разл.; из этанола).

10,0 г 2-(6,11-дигидро-11-оксодибенэ (Ф,63 оксепин-3-ил)«пропионовой кислоты растворяют в атилацетате, добавляют 4,29 г Д- d.-метилбензиламина для образования соли, Повторяют пере-: кристаллизацию иэ атплацетата, Полученную менее растворимую соль разлагают соляной кислотой и, акстрагируют эфиром., Эфирный слой промывают водой, сушат

403 8 и концентриру|от. Перекристаллизацией из смеси афир-петролейный эфир получают правовращаюшую 2-(6,11-дигидро-1 1-оксодибенз (ф, е)оксепин-3-ил)-rrpoо пионовую кислоту, т, пл. 102-104 С (д-3 =+38,6 (атанол).

Найдено, %: С 72,49; Н 5,07.

СпНФ04

Вычислено, %: С 72,33; Н,5,00

Полученную растворимую соль разлагают соляной кислотой и затем превра шают в <-с(=метилбензиламинную соль

Повторяют перекристаллизацию из этилацетата. Полученную менее растворимую соль выделяют аналогично описанному выше и перекристаллиэовывают, получая певовращаюшую 2-(6, 1 I-дигидро-1 1-оксоднбенз(, е)оксепнн-3-ил)-пропионовую кислоту, т. пл. 102-104 Cjd-3 =-89,3

«Р этанол).

Найдено, %: С 72,36; Н 5,09.

Cq@I (GAL 4

Вычислено, %; С 72,33; Н 5,00, Пример 9. 3 г 2-(4-(2-карбок си-5-хлорбензилоксн) вменил -пропноновой кислоты смешивают с 20 г атилполифооо фата при 130-135 С, перемешивая в течение 2 ч, прибавляют 50 мл воды и

1 акстрагируют эфиром, Эфирный слой про мывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Оставшееся масло кипятят 10 мин с обратным холодильником вместе с 50мл

10%-ного раствора гидроокиси калия в

5 О/-ном атаноле концентрируют, смешивают с водой и экстрагируют хлороформом, удаляя побочные продукты. Подкисляют водный слой соляной кислотой и экотрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Оставшееся масло очищают хроматографией на сипикагеле (алюензхлороформ-метанол 100: 1 по объему), перекристаллизовывают иэ смеси иэопропиловый афир-гексан, получая 2-(8-хлор-6,11-дигидро-11-оксодибенэЯ .6 ) оксе ппн-2-ил)-пропионовую кислоту. т. пл.

112-114 С.

Найдено, %: С 64,81; Н 4,28;

СВ 11,06.

С„ „ОВЕСЕ .

Вычислено, %: С 64,46; Н 4,14;

С6 11,19.

Аналогично примеру 9 получают прои=-ьводные днбензоксепина формулы Х . В таблице приведены значения радикалов.

622403

Та бли ца

Пример, № о

Т. пл., С сн(я ) Р

3-сн(сн )ссюн

То же

193-194

1З2-133

153 154

193-195

1 65-1 66

186 187

170 171

168-169 г-сн соон

То же з-сн(сн,) соон

3-СН СООН

8-ОСНэ

15

3-сн соон з

172-173

8-CF

Пример 19. Смесь 10,0 г 2» (4-(О «карбоксибензилокси)-фенил)- Н -пропанолацетата и 100 r этилполифосфата

25 нагревают 25 мин при деремешивании до о температуры бани 120-130 С. После охлаждения к раствору добавляют ледяную воду и экстрагируют хлороформом.

Хлороформный слой промывают водой, 30 сушат и отгоняют растворитель. Оставшуюся жидкость очищают хроматографией на силикагеле, используя бензол в качестве растворителя, Получают6,4 r 2{1 -метил33

-2-ацетоксиэтил)« 6,11-дигидродибенз Ь,е)оксепин .-11-она в виде светло-.желтого сиропа.

Найдено, %: С 78,88; Н 5,95.

Вычислено, %: С 73,53; Н 5 85.

Используя полифосфорную кислоту вместо этилдолифосфата и нагревая до темпе о ратуры бани 70 80 С в течение 20 мин, получают также 2-(1-метил-2-ацетокси 45 этил) 6,11-дигидробенз fQ, е) оксепин11 он с высоким выходом.

Пример 20. Смесь 0 5 г 2 (4-(О -xap6orccm6emawoxcw) Hmn j H -про панола и 5 г этилполифосфата нагревают so о

1 ч до температуры бани 120 С при перемешивании. После охлаждения к раствору прибавляют воду и отфильтровывают нерастворимые вешества, которые кипя тят 4 ч с обратным холодильником вмес 55 те с 40 мл 2,5 н. гидроокиси натрия в

50%-ном водном этаноле, отгоняют этанол, нейтрализуют соляной кислотой и экстрагнруют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывают из смеси эфир-.летролейный эфир, получая 2-(6, 1 1«дигидро-1 1-оксодибенз (Ь,el оксепнн-г-ил)-,н -пропинол т.пл. 83-85 С, о

П р н м е р 21. Смесь 29,1 r г»

- 3-(O-карбоксибензилокси)-фенил - н-пропанолацетата и 191 г этилполифосфата нагревают 1 ч до температуры бани

115-125 С при перемешивании. После охлаждения к раствору прибавляют. ледя-. ную воду и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Оставшуюся жидкость очищают хроматографией на силикагеле с бензолом и смешанным раствором бензола и этилацетата в качестве растворителей, получая 12,6 r 3-(1-метил-2-ацетоксиэтил)-6, 11»днгидродибенз ф, е)оксепин11она в виде светло-желтого сиропа.

Найдено, %: С 73,80; Н 5,98. с н о.

Вычислено, %: С 73,53; Н 5,85.

Пример 22. 0,40 г метилового эфира 4-(о -хлоркарбонилбензнлокси)-фснилуксусной кислоты нагревают 2,5 ч о при 165 С в атмосфере азота. После о.лаждения смесь суспендируют в хлорофс,:ме и фильтруют. Остаток перекристаллизовывают из метанола, получая 0,25 г метнлового эфира 6, 1 1-дигн дро-1 1-оксодибенз (ф, е)оксепин-2-уксусной кислоо ты, т. пл. 76-77 С.

622403 к

Составитель И. Дьяченко

Техред З. «ужик Корректор А. Кравченко

Редактор В. Мирзаджанова

Заказ 4715 Тираж 559. Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ««f«ll Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

11

Формула изобретения

1, Способ получения проиэводтъ х дибензооксепина общей формулы

rae R<- водород, галоген, тригалогенметил или низшая алкоксигруппа;

R » »водород или низший алкил; 4Î

R> карбокси-, низшая алкоксикарбонкп-, оксиметил-, низшая алкоксиметил- или низшая ацилоксиметилгру па, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы где R, R u R имеют указанные

1 значения;

12

Х - галоген или оксигруппа > о пнклнэуют при 20 165 С.

2. Способпоп. l, отли чаюш н и с я тем, что циклизацню проводят

8 присутствии конденсируюшего агента, например сложных афиров полифосфорной ,кислоты.

3, Способ по и. 1, о т л и ч а юш н и с я тем, что процесс проводят в среде органического растворителя, например бензола.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США ¹ 3350405, кл. 260-294,7, 31.10.67.

Приоритет по признакам

24.07.73 при К вЂ” водород, галоген, низший алкил или низшая алкоксигруппа, Я - водород или низший алкил, R -кар6Окси" и 1и алкоксикарбонильная rpynna; г(—. окон 3уппа, 26,07,73 при Х - галоген.

12.02.74 при R - оксиметил, низшая алкоксиметил- илн;п зшая ацилоксиметил гя ппа.

      

 

Похожие патенты:

Способ получения производных спиро (дибензо /ь, е/ оксепин-] 1:2'-/4' аминометилдиоксолана-]', 34}1изобретение относнтся к способу нолучения новых соединений — производных спиро (д'ибензо/ь, е/ оксеп1ш-11:'2'-/4'-а'минометил- д|ио:ксолана-г, 3'/) формулы i' 'оль' ^°lj_5' ц^снг- nrriгексамет'илен.]1ми11овый радикал; -или их солей.эти соединения обладают ценными физиологически активиыми свойствами. 5 способ основан на реакции получения 4- амн'нометилдиоксолана- 1,3 2-спи1ранового ряда взаимодействием циклокетонов с э-пибромгидр«но.м и последующим вза!и!модейств)1ем образующегося 4- бромметилдлоксолаиа-1,3 10 2-спиранового ряда с- а^минами.предлагаемый способ заключается и том, что дибензо /ь, е/ оксепин-11-он фор.мулы iiгде z — атом водорода или галогена или алкокоигруп'па с 1—4 атомами углерода и r и ri — ал'к'ил с 1—3 атомами углерода или группы r 1и ri вместе с ато.мом азота, с которым ои)[ связаны, образуют пирролидиновое, иипериди^новое 1ил'и -морфолииовое кольцо, гексамс- т|илен'им;ин ил'и штераз.иновое кольцо, неззмещенное юи n'-3ameuiehhoe алкилом с 1—3 атомами углерода, который люжет быть моно-!или д1и-замещен гидроксильной груипой, или пинеразиновое кольцо, n'- 3amemehnoe аминокарбонил'метильиой группой, в которой атом азота может быть моно-или ди-замещеп алкило.м с 1—3 атомами углерода «ливходит -в пирроллдииовый, морфолиновый ил'игде z и.меет указа]п1ые значения, подвергают взаимодействию сэпибромгидрииом, образующийся спиро (дибеизо /ь, е/ о«селнн-м:2'-/4'- бром1метилдиоксола11-1', 3'/) подвергают взаимодействию с вторичным амином формулы hih-nx30к^r, // 420174