Способ получения производных тиенотиазина
Патент 623520
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных тиенотиазина
Иллюстрации
Реферат
Союз Советских
Социали стим еских
Республик
ОП ИСАН
H3OSP FTE
11)623520
Ф
Xi " i
К IlATEHTY (61) Дополнительный к патенту—
2 (51) М. Кл.
С 07 З 513/04
// А 61 К 31/54 (22) Заявлено 07.09,76 (21) 216737,/239351 (23) Приоритет25, 08. 7 5(32) Государственный комитет
Совета Министров СССР
R0 делам изаоретений и открытий (31) (33) (43) Опубликовано05,09.78.Бюллет (45) Дата опубликования описания0 (53) УДК 547,869. .07. (088.8) Иностранцы
Отто Хроматка, Дитер Биндер (Австрия), Рудольф Пфистер и Паул Целлер (Швейцария) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Ф. Гоффманн ля Рош и Ко АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНОТИАЗИНА
$02
СО>Па
0Н
I I или
Изобретение относится к синтезу новых производных тиенотиазина, которые могут найти поименение в медицине.
Способ алкилирования азотсодержа. ших соединений производными низших алкилов широко известен в литературе (1).
Белью изобретения является синтез новых производных тиенотиазина, обладаюших интересными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается способом получения производных тиенотиазина обшей формулы
А с ОМНВ 2
ОН в которой A образует с обоими атомами 2ц углерода группу
Я„- низший алкил; R — 2-тиазолил, 4-метил-2-тиазолил, 4, 5-диметил-2- тиазолил, 5-метил-1,3,4-тиадиазолил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 1, 2, 4-триазин-З-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-метил-2-пиридил, 4-метил-2- пиридил, 5-метил-2-пиридил, 6-метил-2пиридил, 4,6 -диметил-2-пиридил, 5-изсксазолил, 5-метил-3-из.ксазолил, 3,41О - диметил-5-иэоксазолил,,6-диметил-4..пиримидинил, 6-метил-2-пиридил, 1,2,3, 4-тетразол-5-ил или незамешенный или замещенный галогеном, окси или низшим алкилом фенил,который заключается в том, что алкилируют низшим алкилом соединение обшей формулы в которой А и R имеют вышеуказанные значения.
Алкилирование проводят известными способами, например исходное вешество
623520 4 добавляют 0,052 r (2,2 ммоль) гидрида натрия и нагревают 1 ч с обратным холодильником, Затем охлаждают, добавляют 0,13 r диметилсульфата и нагревают 3 ч с обратным холодильником.
Смесь выливают в воду, слегка подкисляют соляной кислотой и подшелачивают карбонатом натрия. Водную фазу отделяют, применяя хлористый метилен, и подкисляют разбавленной соляной кислотой.
Выпадающие кристаллы отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из диоксана. растворяют в апротонном растворителе, например в ацетонитриле, диоксане или диметилформамиде (ЛИФА) переводят амидом или гидридом щелочного металла в соль щелочного металла и путем обработки алкилируюшим средством, в частности алкилгалогенидом или алкилсульфатом, получают соответствуюшее .целевое соединение, Реакцию можно осуществлять при комнатной температуре и атмосфеоном давлении.
Пример 1. 0,82 r (0,003 моль)
3-этоксикарбонил-4--окси-2Н-тиено— (2,3-е1-1,2- тиазин- l,l-диоксида суспендируют вместе с 0,4 г (0,004 моль)
2-аминотиазола в 100 мл абсолютного ксилола и нагоевают до кипения. В течение 7 ч отгоняют медленно 50 мл растворителя в виде азеотропа с образовавшимся этанолом, причем через 2 ч начинает выкристаллизовываться 4-окси-N -2-тиазолил-2Н-тиено- (2,3-e)-1,2тиазин-З-карбоксамид-l,l-диоксид.
После охлаждения фильтруют и промывают петролейным эфиром. Продукт можно перекристаллизовывать из ксилола или о диоксана (т. пл. 289-290 С разл.), однако он является достаточно чистым для последующего использования.
0,329 г (1 ммоль) этого продукта растворяют в 2 мл абсолютного ДЕФА о и при 0 С прибавляют к перемешиваемой суспензип 0,026 r (1,1 ммоль) гидоида натоия в 1 мл абсолютного ЛАФА. Затем перемешивают еше 1 ч при комнатной тем-З5 пературе. K раствору натриеьой соли прибавляют 0,1 мл (0,226 r; 1,6 ммоль) метилйо.ида н выдерживают еше 1 ч.
После отгонки раствооителя остаток растворяют в 200 мл хлооистого метилена и 40
1 0 мл 0,5 н. соляной кислоты, органическую фазу отделяют и экстрагируют путем встряхивания, применяя всего 50 мл
0,5%-ного раствора бикарбоната натрия .
Водную фазу несколько раз встряхивают 45 с хлористым метиленом и подкисляют соляной кислотой. Кислую водную фазу экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические экстракты высушивают сульфатом натрия и выпаривают.
Кристаллический остаток обрабатывают небольшим количеством холодного этанола.
Получают 4-окси-2-метил- N -2-тиазолил — 2Н-тиено- 12,3-eJ-1,2-тиазин-З-карбоксамид-l, l-диоксид, т.пл. 217 С.
Пример 2. 0,329 r (1 ммоль)
4-окси- Я -2-тиазолил -2Н вЂ” тиено—
- 2, Ç-e)-1,2-тиазин -З-карбоксамид-l, 1-диоксида растворяют в 10 мл диоксана, Получают 4-окси-2-метил- N -2- тиазолил-2 Н-тиено- (2, З-е)-1, 2-тиазин-З-каобоксамид-l, 1-д:юксид, т.пл. 2 17 С. о
Аналогично примеру 1 получают.
4-окси-2-метил- М вЂ” 2-тиазолил-2Нтиено-) 3,4-ej-1,2-тпазин-Ç-карбоксамид-l, l-диоксид,т.пл. 243-245 С (разл).
4-окси-2-метил- N -(5-метил-3-изоксазолил)-2Н-тиено-(2,3-е)-1,2 -тиазин-3-карбоксамид-l, l-диоксид, т.разл. 2 39243 С; 4-оиси-2-метин-2Н-тиено- (2,3-е)-.
-1,2-тиазин-Ç-каообоксамид-l, l-диоксид, т.разл. 248-251 С; 4-окси-2-метил— N — 2-пирипип-2 Н-тне но- (2, 3-е) -1,2тиазин-Ç-карбоксамид-l,l-диоксид, т.разл. 209-213 С; 4-окси-2метил- N—
-З-пиридил-2Н-тиено-(2,3-е1-1,2-тиазин-3-каообоксамид-1, 1-диоксид, т.разл. 241244 С; 4-окси-2-метил- М вЂ” 4-пиоидил-2Н-тиено-(2,3-е) -1,2-тиазин-Ç-карбоксамид-l, l-диоксид, т.разл. 203-207 С;
4,4 -диокси-2-метил-2Н-тиено- f2,3-е(-1,2-тиазин-З-карбокси-м-толуидид-1,1-дпоксид, т.разл. 197-199 С (превращение коисталлов при 185-188 C); З -хлор-4-окси-2-метил-2 Н-тиено- (2, 3-e$-1 и2-тиазин-З-карбоксанилид-l, l-диоксид, т. разл, 241-243 С; 4-окси-2-метил-пцразинил-2Н-тиено- (2,3-ej-1,2-тиазин-З-карбоксамид-l, l-диоксид, т. оазл. 245-248 C; N -(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4-окси-2-метил-2Н-тиено-(2,3-ej-1,2-тиазин-З-карбоксамид-l,l-диоксид, т.разл. 206-208оC; N -(2,6-диметил-4-пиримидинил)-4-окси-2-метил-2Н-тиено-(2,3-е)(-1,2-тиазин-З-карбоксамид-l, l-диоксид, т.разл. 270-271 С;
4-оксп-2-метил- N -(6-метил-2-пиридил)-2Н-тиено- (2,3-e)-1,2-тиазин-3-карбоксамид-l, l-диоксид, т.разл. 2 1 6218 С; 4-окси-2-метил- М -(5-1,2,3, 4-тетразолил) -2Н-тиено- (2,3-е) -1,2-тиазин-З-карбоксамид-l, l-диоксид, т.разл. 224 С, и 4-окси-2-метил- N—
-2-пири мидинил-2 Н-тиено- (2, 3-е1 -1, 2-тиазин-Ç-карбоксамид-l,l-диоксид, т. разл. 221-223оС.
623520
ОН
Н (unu
СЫНК q
ОН
Составитель В. Назина
Редактор Т. Шарганова Техред М. Борисова Корректор С. Гарасиняк
Заказ 4741/2 Тираж 559 Подписное
11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Формула изобретения
Способ получения производных тиенотиазина общей формулы в которой А образует с обоими атомами углерода группу
6, -низший алкил, Я вЂ” 2-тиазолил, 4-метил-2-тиазолил, 4,5-диметил-2«тиазолил, 5-метил-1,3,4-тиадиазолил, 2-пиразинил, 2- пиримидинил, 1,2,4-триазин-3-ил, 2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридил, З-метил-2-пиридил, 4-метил-2-пиридил, 5-метил-2-пиридил, 6-метил-2-пиоидил, 4,6-диметил-2-пиридил, 5-изоксазолил, 5-метил- З-изоксазолил, 3,- -диметил-5-изоксазолил, 2,6-диметил-4-.пиримидинил, 6-метил-2-пиридил, 1,2,3, 4-тетразол-5-ил или незамещенный или замешенный галогеном, окси или низшим алкилом фенил, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что алкилируют низшим алкилом соединение общей формулы в которой А и RZ имеют вышеуказанные значения.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., ИЛ, с.19.