Способ получения производных пиридо (2,3- )пиримидина

Способ получения производных пиридо (2,3- )пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Респубпик (i ) 824575

l" (61) Дополнительный к патеиту— (22} 3аявлеио01.02.74 (23) 1997427/04 (5l) М. Нл.

С 07 .0487/04

С 07 .0295/02 (23) Приоритет — (32) 21.05.73

Государственный комитет

Соаата Министров СССР оо делам изобретений и открытии (31) 56544/73 (33) Яповтня (43) Опубликовано 15.09.78.Бюллетень № 34 (45) Дата опубликования оаисанитг Зт.08Л (53) гДК 547.859.07..547,861.3.07 (088.8) (72) Леторы о6 етев Синсаку Минами, Юн-Ичи Мацумото, Кадзуйа Кавагучи, Синаску Мнсно, Масанао Симндэу, Есийвжн Таетасн и Стешчн Накамура (Япония) Иностранная фирма

Дайннппон Фармасыопекал Ко, ЛТД (Йпоння) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО/2,3,— се /ПИРИМИЙИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо (2,3-4)пиримидина, которые являются исходными соединениями в синтезе биологически активных пиримидннкарбоновых кислот. 2 (l) 3 и-ъ м —

/ у х

В литературе (1) описаны производные пиридо(2,3-4)пиримидина общей формулы

I a a где R i — водород, низший алкил, ацил;

К» — цианогруппа, низший алкоксикарбонил, низший алканоил.

Использование известной в органической химии реакции циклизации этнл-4-(этил-2-цианоэтил) -амино-2-фенилпиримидин-5-карбоксилата под действием этилата натрия с образованием соответствующего производного тетрагидропиридо(2,3-4) пиримидина (2) применительно к производным пиримиднна общей формулы ll

О (IV) где R — морфолино-, пиперидино-, пирролидиногруппа;

R" — водород, этил, обладающие высокой биологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о производных пиридо (2,3-4)пиримидина общей формулы где Ri u Ке имеют указанные значения;

R> — низший алкил, 624575

25 позволило получигь новые производные пкридо(2,3-d) пиримидина общей формулы являющиеся полупродуктами в синтезе биологически активных соединений.

Согласно изобретению предложенный способ получения производных пиридо (2,3-4) пиримидина общей формулы f заключается в том, что производное пиримидина общей формулы II подвергают взаимодействию с сильным основанием, например гидридом натрия, в среде инертного органического растворктеля, например диметоксиэтана, диоксана, диметилового эфира этилеигликоля, предпочтительно при нагревании, например при температуре кипения реакционной смеси, полученное при этом соединение общей формулы О

С N где R» u Rs имеют указанные значения, подвергают дегидрированию, предпочтительно хлоранилом при кипячении в среде бензола, с последующим выделением целевого продукта, Из ацильных групп, обозначенных символом R», могут быть выбраны формильная, ацетильная, этоксикарбонкльная, бензилоксикарбокильная и бензоильная группы, особенно предпочтительна ацетильная группа.

Под низшей алкильной группой, обозначенной символом К», подразумевается алкильная группа, имеющая 1 — 4 углеродных атомов, например метильная, этильная или бутильная группа. Предпочтительны метнльная и эткльная группы.

Под низшей алкоксикарбонильной или низшей алканоильной группой, обозначенными символом Re, подразумевается соответственно алкоксикарбоннльная или .алканоильная группа, содержащая 2 — 5 углеродных атомов, например этоксикарбонильная, метоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, ацетильная или пропионильная группа.

Реакция циклизации протекает при нагревании в растворителе в присутствии основного катализатора, обычно используемого в реакции Дикмана, например металлического натрия или калия, гидрида натрия или этоксида натрия, способствующего реакции внутримолекулярной циклизации исходного соединения с образованием соединенкя II. В этой реакции можно достичь лучших результатов, если добавить каталитнческое количество метанола, этанола или любого другого низшего спирта. В качестве растворителей для использования в этой реакции пригодны такие ароматические углеводороды, как бензол нлч толуол, такие эфиры, 30

3S

46

55 как диоксан, тет1»агид1н»»1»уран, 1,2-диметокснэтанол нли дкметиловый эфир диэтнлен»лнколя. Температура реакции практически не ограничена,. предпочтительна температура 60---180"С.

Соединение 11 и какой-либо известный агент дегидрогенкзации, такой как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохннон, тетрахлор-1,4-бензохинон (хлоранил), тетрацианоэтилен, палладийуглерод, N-бромсукцинимид, двуокись марганца или двуокись селена, совместно нагревают в течение короткого промежутка времени при температуре, близкой к температуре кипения взятого растворителя. Соедкнение 11 можно нагревать в среде названного растворителя без использования агента дегидрогеннзации или соединение If можно непосредственно нагревать до температуры, превышающей точку его плавления, в результате чего образуется соединение 1. Предпочтителен инертный растворитель, например ароматический углеводород„ такой как бензол, толуол, или ксилол, эфир, такой как диоксан, или спирт, такой как метанол или этанол. Температура реакции 60—

260 С.

Пример I. 8-Этил-2- (4-метил-1-пиперазинил) -5,8-дигидро-5-оксопнридо (2,3-d) пирим идин-б-карбоновая кислота.

Смесь, содержащую 3,0 г 8-этил-2-(4-метил-!-пиперазинил)-5,8-дигидро-5-оксопиридо(2,3-d)пиримидии-б-карбонктрила, 270 мл уксусной кислоты и 150 мл концентрированной соляной кислоты, нагревают при 90 С

25 ч. Затем смесь выпаривают под вакуумом досуха. Полученный остаток подвергают нейтрализации путем добавления 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. После высушивания экст ракт выпаривают, получают кристаллический остаток, который затем перекристаллизовывают из этанола и получают 2,6 г продукта, т.лл. 232 — 233 С.

Пример 2. 8-Этил-2- (4-этил-1-пиперазйнил) -5,8-дигидро-5-оксопиридо (2,3-4) лирим идин -6-на рбоно в а я кислота.

Повторяют ту же процедуру, что описана в примере 1, но с использованием 8-этил-2- (4-этил-1--пиперазинил) -5,8-днгидро-5-оксопиридо(2;3-d) пиримидин-б-карбонитрила.Полученный продукт имеет т.пл. 228- — 230 С.

Пример 8. Гидрохлорид 8-этнл-5,8-дигидро-5-оксо-2- (1-пиперазинил) -пнридо(2,3-4)пкрнмидин-6-карбоновой кислоты.

Смесь, содержащую 5,0 г 2- (4-ацетил-1-пине) -8-этил-5,8-днгидро-5-оксопирндо (2,3-4) пиримндин- б-карбонктрила,.200 мл уксусной кислоты и 200 мл концентрированной соляной кислоты, нагревают 8 ч при

90 С. Смесь выпаривают под вакуумом досуха. К полученному остатку добавляют небольшое количество концентрированной c(»ляной кислоты. Образовавшийся гидрохло624575

6 пиримидин-6-карбоксилата в чистом виде, т.пл. 97 — !00 С.

О

5 рид собирают и промывают этанолом, получают 4,7 r продукта с т,пл. вьппе 300 С.

Пример 4. 8-Этнл-5,8-дигидро-2- (4-метил-I ïèïåðàçHíèë) -5-оксопиридо(?,3-d) пиримидин-6-карбоновая кислота.

К раствору гипобромида натрия, полученного добавлением 3,8 г брома к смеси, содержащей 10 мл диоксана и 16 мл 15О/о-ного водного раствора гидроокиси натрия, при охлаждении до температуры ниже 10 С добавляют 2,0 r 6-ацетил-8-этил-5,8-дигидро-2-(4-метил-1-пиперазинил) -5-оксопиридо(2,31

-д) пиримидина при постоянном перемешивании. После выстаивания смеси в течение

2 ч при комнатной температуре бромоформ, образовавшийся в качестве побочного продукта реакции, удаляют экстракцией хлороформом. Водный щелочной слой нейтрализуют уксусной кислотой, выпадает кристаллический осадок, который собирают и перекристаллизовывают из разбавленного этанола. При этом получают продукт с т.пл. 232 — 233 С, Пример 5. Этил-8-этил-2-(4-метил-1-пиперази иил ) -5,8-ди гидро-5-оксопи ридо (2,3-d) пнримидин-6-карбоксилат.

К раствору 3 г этил-8-зтил-2-(4-метил-!-пиперазинил) -5-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3-d) пиримидин-6-карбоксилата в 100 мл сухого бензола добавляют 2,8 r хлоранила и в течение 30 мин смесь нагревают с обратным холодильником. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из диметилформамида, получают

2,8 г продукта с т.гл. 146 â !47 С.

Пример б. 8-Этил-2- (4-метил-1-пиперазинил) -5,8-дигидро-5оксониридо(2,3-d) пиримидин-6-карбонитрил. 35

2 г 8-этил-2-(4-метил-I-пиперазинил)5-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3-4)пиримидин-6-карбонитрила непосредственно нагревают при.220 С 7 мин и после охлаждения перекристаллизовывают из метанола, полу- 40 чают 1,7 г продукта с т.пл. 255 — 258 С.

Пример?. Этил-8-этил-2- (4-метил-1-пиперазинил) -5,8-дигидро-5-оксопиридо(2,3-d) пиримидин-6-карбоксилат.

К раствору 4,0 г этил-4- (этил-2-этокси- 4 карбонилэтил) -а мино-2- (4-метил-1-пиперазинил)-пиримидин-5-карбоксилата в 10 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 0,75 r 50О/о-ного гидрида натрия и смесь нагревают с обратным холодильником. После удаления растворителя полученный остаток нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют и получают промежуточный продукт, который в случае необходимости перекристаллизовывают из смеси н-гексан-ацетон с образованием 8-этил-2- (4-метил- -пиперазинил) -5-оксо-5,6,7,8- етрагидропиридо(2.3-d) Полученный таким образом промежуточный тетрагидроэфир растворяют в бензоле и смесь нагревают с обратным холодильником 1,5 ч. Выпавшее после охлаждения вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметнлформамида, получают продукт с т.пл. !46 — !47 С.

Пример 8. 8-Этил-2-(4-метил- I -пиперазинил) -5,8-дигидро-5-оксопиридо(2,3-d) пирнми ди н-6-карбонитрил.

К смеси, содержащей этил-4-(этил-2-цианоэтил)-амино-2-(4-метил-1-пиперазииил)пмримидин-5-карбоксилат и 10 мл диоксана, добавляют 0,8 r 50О/р-ного гидрида натрия при комнатной температуре и постоянном перемешиванни и смесь нагревают 30 мин с обратным холодильником. После удаления растворителя получеиный остаток нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт обрабатывают, как в примере 7, и получают промежуточное соединение, которое в случае необходимости перекристаллизовывают из и-гексана-ацетона с образованием 8-этил-2-(4-метил-1-пиперазянил) -5- оксо- 5,6,7,8- тетрагидропиридо(2,3-д) пиримидин-6-карбонитрила в чистом виде, т.пл. 172 — 174 С.

Тетрагидрокарбонитрил растворяют в

100 мл обезвоженного бензола и к раствору добавляют 2,5 г хлоранила. Смесь нагревают 30 мин с обратным холодильником. Выпавшее после охлаждения вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола, в результате получают 2,9 r продукта с т.пл. 255 — 258 С.

Пример 9. 2- (4-Ацетил- -пиперазинил) -8-этил-5,8-дигидро-5-оксопиридо (2,3-d) пирим иди н-6- ка рбонитр ил.

К смеси, содержащей 5;0 r этил-2-(4-ацетил - 1 -пиперазинил) - 4 -(этил-2-цианозтил)-аминопиримидин-5-карбоксилата и . 50 мл диметилового эфира этиленгликоля, добавляют 2,0 г 50 /о-ного гидрида натрия. Затем смесь l ч нагревают при 95 С. Смесь выпаривают под вакуумом до постоянного веса и полученный остаток нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом. Раст воритель выпаривают из экстракта, получают промежуточное соединение масляной консистенции — 2-(4-ацегил-!-пиперазинил)-8-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетра гидропиридо (2,34) пиримидин-6-карбонитрил. Без последующей очистки полученный нитрил растворяют в

50 мл бензола и добавляют к раствору 2,5 r хлоранила. В течение 30 мин смесь нагреваIoT с обратным холодильником. Выпавшее после охлаждения вещество отфильтровывают, промывак>т бензолом и перекристаллизовывают из метанола, получак>т 3.4 г продукта с т.пл. 317 С.

624575) 7

Пример 10, ."--антил-2-14-а нет ил- l - пиперазииил) -8-этил -5,8-дигидро-5-оксопи ридо (2,3-4) ниримидин-6-карбоксилат.

Следуя методике, описанной в примере 9, ио используя в качестве исходного материала этил-2- (4-ацетил-1-пиперазинил) -4- (этил-2-этоксикарбонилэтил) -аминопиримидин-5карбоксилат, получают продукт, т.пл. которого 208 — 210 С (с разложением).

Пример 11. 6-Ацетил-8-этил-5,8-дигидро-2- (4-метил -1- пиперазинил) -5- owconnpvtto(2,3-d) пиримидин, Следуя методике, описанной в примере 9, ио используя в качестве исходного соединения этил-2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-(этил

-3-оксобутил}-аминопиримидин-5-карбоксилат, получают продукт, т.пл. которого 198—

200 С.

Пример 12. 8-3тил-5,8-дигидро-5-оксо-2- (! -пипер азинил) -пиридо (2,34) пиримндин-6-карбоновая кислота.

Используя в качестве исходного соединения 5,0 г (4-этил-2-этоксикарбонилэтил)-амино-2-(1-пиперазинил)-пиримидин-5-карбоксилата, тем же способом, что в примере 9, получают промежуточное соединение — этил-5,8-ди гидро-8-этил-5-оксо-2- (1-пиперазинил

-пиридо(2,3-d) пиримидин-6-карбоксилат. При желании это промежуточное соединение перекристаллизовывак)т из ацетона, т.пл. чистого вещества !56 — 158 С. Карбоксилат растворяют в 30 мл 7О/о-ного водного раствора гидроокиси натрия при нагревании в течение

20 мин при 90 С, После охлаждении полученный раствор нейтрализуют уксусной кислотой, получают в осадке вещество, которое отфильтровывают, перекристаллизовывают из диметилформамида. Таким образом получают 4,3 r продукта, т.пл. 253 — 255 С.

Пример 13. 8-Этил-5,8-дигидро-5-оксо-2- (l -пиперазинил) -пиридо (2,34) пиримидин-6-карбоновая кислота.

Используя в качестве исходного соединения 10,0 г этил- (4-этил-8-оксобутил) -амино-2- {! -пиперазинил) -пиримидин-5-карбоксилата, иа основе методики, описанной в примере 9, получают 6-ацетил-8-этил-5,8-дигидро -5- оксо -2- (l-пиперазииил)-пиридо(2,3-d)пиримидин. Промежуточное соединение в количестве 7,8 г без дополнительной очистки обрабатывают и окисляют, как в примере 4, получают продукт с т.пл. 253 — 255 С.

Пример 14. Этил-4- (этил-2- этоксикарбонилэтил) -амино-2-(4-метил- l ïèïåðàýèíèë)-пиримидин-5-карбоксилат.

К раствору 3,9 г этил-4-хлор-2-(4-метил- i-пиперазинил) -пиримидин-5-карбоксилата н О мл диметилового эфира диэтиленгликоля добавляют 2,4 г этил-3-этиламинопропионата и 1,3 г бикарбоната натрия. 11олученную смесь 2 ч нагревают при 140 — 150 С.

После удаления растворителя остаток помещают в хлороформ. Хлороформеняый раств)р иром ывак)т вод<)й, сущат и выпаривают, образуется маслянистое вещество, которое пропускают через силикагель с хлороформом в качестве элюента, получают продукт в чистом виде. Структура его подтверждена ИК-спектрами и спектром ЯМР.

Пример 15. Этил-4- (этил-2-циаиоэтил)-амино-2-(4-метил-1-ниперазииил) -пиримид и н-5- ка р бокс ил ат.

Следуя методике, описанной в примере 14, и используя 1,6 г 3-этиламинопропионитрила вместо этил-3-этиламинопропионата, получают маслянистый продукт.

10

Пример 16. 5,8-Дигидро-8-этил-2- (1-пиперазинил) -5-оксопиридо (2,3-d) пиримидин-6-карбоновая кислота.

5 0 г этил-5,8-дигидро-8-этил-5-оксо-2-(t-пиперазинил) - пнридо(2,34) пиримидин -6-карбоксилата растворяют в 30 мл 7О/о-ного водного раствора гидроокиси натрия, нагревая при 90 C 20 мин. После охлаждения полученный раствор нейтрализуют уксусной

26 кислотой, выпадает осадок, который отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилформамида. Таким образом получают

4,3 г продукта с т.пл. 253 — 255 С.

55

Формулп изобретения

1. Способ получения производных пиридо(2,3-4)пиримидииа обгцей формулы

Пример 17. 5,8-Дигидро-8-этил-2- (4-метил-!-пиперазинил)-5-оксопиридо(2,3-4)пиримидин-6-карбоновая кислота.

4,5 r пропил-5,8-дигидро-8-этил-2-(4-метил-l-пиперазинил)-5-оксопиридо(2,3-4)пи-. . римидин-6-карбоксилата растворяют в, 30 мл

10О/р-ного водного раствора карбоната натрия при нагревании в течение 30 мин при

95 С.

После охлаждения полученный раствор

З5 нейтрализуют уксусной кислотой, выпадает осадок, который отфильтровывают и перекристаллизовывают нз диметилформамида.

Таким образом получают 3,8 r продукта, т.пл. которого 232 — 233 С.

46

Пример 18. 5,8-Дигидро-8-этил-2- (1-пиперазинил) -5-оксопиридо (2,3-d) пирнмидин-6-карбоновая кислота.

1,6 r этил-2- (4-ацетил-1-пиперазинил) -5,8-дигидро-8-этнл-5-оксопиридо(2,3-4)пиримидин-6-карбоксилата растворяют в 30 мл 10 /Оного водного раствора гидроокиси натрия при нагревании в течение 1 ч при 90 — 95 С.

В результате нейтрализации реакционной смеси уксусной кислотой после ее охлаждения получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из димвтилформамида и получают l,l г продукта в чистом виде.

624675

N н;и к — 4

N 1Ч1

С Н

2 (1) 2

10

Сос1аал ел С. 1анн сви I

Редактор Е. Хорнна Тек ред Гз .11уговая К ррсктор H. Tynuna

Заказ 5036/51 Тираж 559 Г1одписное

ГГНИИПИ Государственного комитета Совета Министров CCCР по делам изОбретений и открыл ий

113035, Москва, Ж-35, Рау кисками нао., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород, ул Пр<,ектная, 4 где R i — водород, низший алкил. ацил

R — цианогруппа, низший алкоксикар бонил, низший а.1каноил, отличающийся тем, что производное пирими дина общей формулы

Ж COOR

R + > Ж СН-CH -8

2

С,Н где Ri u Re имеют указанные значения;

R> — низший алкил, подвергают взаимодействию с сильным основанием, например гидридом натрия, в среинертного органического растворителя, например диметоксиэтана, диоксана, димети1/I лового эфира этиленгликоля, полученное при

3Toм соединение общей формулы

О 2Н5 где Ri u Кн имеют указанное значение; подвергают дегидрированию с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что взаимодействие с гидридом щелочного

15 металла осуществляется при нагревании, например при температуре кипения реакционной смеси.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидрирование осуществляют хлоранилом при кипячении в среде бензола.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США № 3673184, кл. 260/247, 2R, 1972.

2. Патент CILIA № 3641027, rs кл. 260 — 256.4F, 1972.