Способ получения замещенных ацетамидов или их солей

Патент 625600

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

:. ев анэа

О П

Союз Советскин

Социалмстимесжин

Республик (!!) 625600

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕНУУ (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.03.74 (2!) 2005426/23-04 (23) Приоритет вЂ” (32) 15.03.73 (3 ) 12430 (33) Великобритания (5!) М. Кл.

С 07 С 103/30

С 07 С 102/04! ееуааретеенний немнтет

Вееета Мнннетреа ССср ее делам нзееретеннй н етнрмтнй (43) Опубликовано 25.09.78,Бюллетень № 35 (53) УЙ! . 547.582, .4.07(088„8) (45) .Пата опубликования описания 14.09.78

Иностранцы

Мишель Венсан, Жорж Ремон и Мишель Лоби (Франция) (72) Авторы изобретении

Иностранная фирма

"Сьяно Юньон Э Ко., Сосьете Фрасез де Решерш Медикаль (Франция) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АБЕТАМИДОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ!

Предлагается способ получения новых замешенных ацетамидов, а именно новых ди- или тризамешенных ацетамидов, которые могут найти применение в качестве физиологически активных вешеств в про- 5 иэводстве фармакологических препаратов.

Известны различные замешенные ацетамиды, например t4 -ацетилфенетиламин, Й -атил- ф.-бромацетамид, 4-хлорфеноксиацетамид или ck,. -метилбензоилацетани- 10 лид, которые проявляют различную активность (1 !.

Белью изобретения является получение новых замешенных ацетамидов для выяв= !5 ления их физиологической активности.

Предлагается, основываясь на извест- ном способе (21, ацилирование замешенных аминов различными кислотами или их 20 хлорангидридами проводить в среде органического растворителя в присутствии дициклогексилкарбодиимида в случае кислоты или шелочного агента в случае хлорангидрида.

По предлагаемому способу получают замешенные ацетамиды обшей формулы к о

, а л

a. вЂ” С С М СН СН СН М (1)

2б l Я! 2 -В

Ка ОВт

5 где Rq вЂ” водород или алкил С -С в алкил С -С„, циклопропи 4 замещенный или . незамешенный алкилом, галоидом, тиоалкилом, оксиалкилом, фениле

К и R5 вЂ” водород, алкил С -Сн, алкилфенил, аллил, триаллилметил или совместно с атомом азота И -пиперидил или Я -морфолинил;

Я - водород, метилт

Я - водород, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил или 3, 4,5гриметоксибенэоил, или их соли конденсацией диаминопропанола-2 обшей формулы

R М- Сне вЂ” Си- Сн МНЕ а (2) он

7 где „, Я, Р и Я имеют указанные значения, с замешенной уксусной кислотой обшей формулы

R(К С СООН (3) 5 к

Э где Я, и К имеют указанные эна Ф чения, или с хлорангидридом кислоты в среде,О органического растворителя при 0-30 С о с последуюшим выделением целевого продукта и виде основания, соли или сложного эфира соответствующего Р, - ацильно го реагента, 15 целесообразно проводить конденсацию в случае применения кислоты обшей формулы 3 в присутствии дициклогексилкарбодиимида и в случае применения хлорангидрида кислоты обшей формулы 3 вЂ” щелочно-щ го агента, например карбоната натрия, едкого иатра или триэтиламина.

Пример 1. 5f -(3-Триметилацетамидо)-2-окси-1-(й -бензил-Ц ðå

-бутила мино ) пропан.

Растворяют 11,8 r 1-амино-3-(N -бенэил- Й-трет-бутиламино)-пропанола-2 в

150 мл эфира. Затем в этот раствор добавляют по капле, поддерживая все время температуру реакционной среды около 10- зо

15 С, 12 r триметилацетилхлорида. После о окончания добавления раствор перемешивают в течение 12 час при комнатной температуре. Избыток xJI0pGHrIIIIpIIII& кислоты удаляют, добавляя 75 мл 2н. раствора гидроокиси натрия, смесь перемешивают в течение 3/4 ч при комнатной температуре, затем рставляют на 12 час. Органи ческий слой после отделения промывают дважды раствором соды (0,1 н), затем 4О

50 мл воды, высушивают сернокислым кальцием, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток (17 r) очищают перекристаллизацией иэ гексана (100 мл). Таким образом получают 11,8 г э С -(3-триметил- 45 ацетамидо)-2-окси-1-(Я -бензил-Я-трет--бутиламино)пропан,. т. пл. 98-99 С. Выход 73,57.

Пример 2.бВ -3-((2,6,2,6-Тетраметилдифенил)ацетамидо)-2-окси- 50

-1грет-бутиламинопоопан.

А. Получение А -((2, 6,2,6 -тетраметилдифенил)ацетонитрила.

Суспендируют в 40 мл ацетонитрила

2,85 г цианида серебра и 3,9 r (2,6,2, 1

6-тетраметилдифенил) хлорометана и выдерживают реакционную смесь в течение 12ч в состоянии перемешивания методом противотока. После охлаждения до комнатной рида серебра и промыва от его ацетонитрилом несколько раэ. Собранные фильтраты упаривают. Остаток 4,- { 2,6,2,6 -тетраметилдифенил) ацетонитрил, - перекристаллизовывают из циклогексана (25 мл).

Таким образом получают 2,8 г вещества, т. пл. 128ОС, выход 72%.

Б. Получение Д„-(2, 6, 2, 6 тетраметилдифенил)уксусной кислоты.

Приготовляют суспензию 12,5 r ф„-(тетраметилдифенил) ацетонитрила, полученного на стадии А, в смеси 120 мл диэтиленгликоля и 120 мл 50Ъ-ного водного раствора поташа. Смесь выдерживают в противотоке до прекращения выделения аммиака, охлаждают, фильтруют, доводят до 1500 мл, добавляя воду, затем под кисляют концентрированной серной кислотой, (k. -(2, 6,2, 6 -Тетра метилдифенил) уксусная кислота выпадает в осадок, который растворяют в 250 мл эфира, фильтp T H упа ивают goc JIIB Получают А.

-(2,6,2,6 -тетраметилдифенил) уксусную кислоту с выходом 827, т.пл. 179-180 С

В. С1 -3-((2, 6,2,6 -Тетраметилдифенил) ацетамидо1«1-треч -бутиламино-2-оксипропан.

6,7 г А -(2,6,2,6тетраметилдифенил)уксусной кислоты, полученной на стадии Б, суспендируют в 60 мл бензола, затем добавляют при перемешивании и комнатной температуре раствор 6 r хлористого тионила в 20 мл бензола. Реахционную смесь выдерживают в противотоке до прекращения выделения хлористого водорода, затем отгоняют в вакууме избыток хлористого тионила и бенэола. Получают7,1 r

I 1 хлорангидрида (k -(2,6,2,6 -тетраметилдифенил) уксусной кислоты, которую используют без очистки для следующего этапа реакции.

Неочищенный хлорангидрид кислоты разбавляют 25 мл эфира. Затем добавляют в этот раствор, перемешивая и поддерживая все время температуру 0 С, раствор о

184 г 3-третбутиламино -2окси-1-aMHнопропана в 100 мл эфира и 1,4 г триэтиламина. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре, перемешивают в течение 12 ч. Затем добавляют 60 мл

- 2 н. раствора соды при перемешивании.

Через 30 мин отделяют органический слой, промывают ого водой, фильтруют и отгоняют растворитель. (Получают 5,7 г 3- (2 6 2,6 -тетраметилдифенил) ацетамидс -1грет-бутиламино-2-оксипропана. Перекристаллизацией из смеси циклогексан/бенэол получают

tlATnolfpRA o . аызггълом ci I % I Iltf TAQ нд трт раметилдифенилуксусную кислоту, т. пл„

163-164 С.

Пример .3. 40 -3-(д --(4,4 -Дифтердифеиид) авета миде) -1-трет-бутидамино-2-окс и про па н.

А. А -(4,4 -Дифтордифенил)ацетонит)

5 рил, Аналогично стадии А примера 2 из

) (4,4 -дифтордифенил) хлорометана и цианида серебра получают с выходом 89% (А,..вЂ”

-(4, 4 -дифтордифенил) ацетон итрил.

Б. 4А. -(4,4 -Дифтордифенил) уксусная кислота.

Аналогично стадии Б примера 2 язов

-(4,4 -дифтордифенил) ацетонитрила полуf чают А, =(4,4 -дифтордифенил)уксусную

/ кислоту, выход 25%, т. пл, 137-137,5 С (из циклогексана) .

В <" 3 P 4>4 -дифтордифенил)-ацетамидо) -l-трет-бутиламино-2-оксипропан.

Аналогично стадии В примера 2 получают хлорангидрид Д, . -(4,4 -дифтордифенил)уксусной кислоты, который конденси руют с 3-трет-бутиламиио-2-окси-1-аминопропаном. Получают 3- .-(4,4" -дифтордифенил) ацетамидо) -1-трет-бут илами- 25 но-2-оксипропан, выход 50,7%.

Основание переводят в хлоргидрат, растворяя его в абсолютном эфире и добавляя насыщенный раствор хлористого водорода в абсолютном эфире, выделившийся осадок

30 отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.

Получают хлоргидратб8 -3 вЂ” (А.вЂ”

-(4,4 -дифтордифенил) ацетамидо) -1 трет

-бутиламино-2-оксипропан, выход 85%, т, пл. 100 С.

Пример 4.g9 -3-1)). -(Дициклопропил) ацетамидо) -2-окси-1-трет-бутиламинопропан, 40

Аналогично стадии В примера 2 полу,чают хлорангидрид дициклопропилуксусной кислоты, который конденсируют с 3 трет-бутиламино-2-окси-1-аминопропаном. После обычной очистки получаютсЯ -3-() .45 (дициклопропил) ацетамидо)-2-окси-1трет-бутиламинопропан, выход 38%, т.пл. ,94 С.

По этому методу на основе дициклопропилуксусной кислоты получают следующие

50 соединения:

3-(4.-дициклопропилацетамидо)-2-окси-1-(К -бензин- Я -изопропиламино ) пропан, выход хлоргидрата 34,5%, т.пл.76оС;

3-(А-дициклопропилацетамидо)-2-ок55 си l-морфолинпропан, выход хлоргидрата

23%, т. пл. 178-180 С;

3-(С(.-лици кло про пилацетамидо)-2-окс и-1-пиперидинопропан, выход хлоргидрата

31%, т. пл. 17 1 вЂ” 176o)., 60

ОО 6

П р и м e p 5. 3-((2>6)2 >(р -Тетраметилдифенил)ацетамидо -2-окси-1-диаллила мино пр опан, Аналогично примеру 2 из хлорангидрида тетраметилдифенилуксусной кислоты я

3-диаллила мин о-1-а ми но-2-о кс и про пана получают 3-((2,6, 2,6 -тетраметилдифе ( нил) ацетамидo1-2-окси-1-диаллиламинопропан. Выход целевого продукта с т,нл.

128-129 С составляет 38%.

Растворением О,l моль основания в стехиометрическом. количестве соляной кислоты с последующим упариванием досуха получают хлоргидрат.

Также можно получить 3-((2,6,2 )6тетраметилдифенил) ацета мидо1 -3-окси) )

-1-диаллиламинопропан из 2,6,2,6 -тет.= раметилдифенилацетата и 3-диаллиламино- t

-1- ьмино-2-оксинропана (про люотоком в диоксане), выход 23%.

Пример 6. 3-1(2,6,2,6 -Тетра метилдифенил) а де та мид о) -2-окс и-1-диаллиламинопропан, l

Растворяют 4 г G(.-(2,6,2,6 -тетраметилдифенил) уксусной кислочы в 100см. диоксана, слегка нагревая раствор. В раствор добавляют 1,31 г 3-диаллилами но-1-амино-2-оксипропана и 2,5 r дицик логексилкарбодиимида. Реакционную смесь, при пе1»емешивании и комнатной температуре выдерживают в течение 12 ч. Отделяют осадок, промывают в диоксане, филь) раты соединяют и концентрируют до половины объема. Затем добавляют равный объем петролейного эфира и оставляют раствор на ночь в холодильнике Получа) ют З-j(2,6,2,6 -тетраметилдифенил) ацетамидо1-2-окси-l-диаллиламинопропан, т.пл. 128 С, выход 18,5%.

Пример 7. 3- (А-(2,2,3-Триметокси-5 -метилдифенил) ацета) лидо) -2J

-окси-1-м орфоли í опр опан.

Проводят процесс аналогично стадии В л 1 примера 2, из 2-(2,2,3-триметокси-5вЂ”

-метилдифенил) уксусной кислоты и 1-морфолино-3-аминопропанола-2 получают 3) ю

-td -(2,2,3-триметокси-5 -мет1ллдифенилацетампдо)-2-окси-l-морфолинопропан, т. пл. 210-212"С, выход 49%, считая на хло р гид рат.

Пример 8. З-(а(.-(2-Метоксиl

-2 -метилтио-5 -метцлдифенил)аиетамидо1вЂ”

-2-окси 1-морфолинопропан.

А>налогично стадии В примера 2 из ! У

*-(2-метокси-2 -метилтио-5 -метилдифенил)уксусной кислоты и 1-морфолино-3-аминопропанола-2 получают 3-(А-(2-мет) г окси-. -метилтио-5 -метилдифенил) апетамидо) -2-окси-1-) )орфолино прона)г, т. и l.

241-2420C) вь д 42%.

625600

rrKrrsrrrsar rrrwrrrrrr» л» 1 9

Пример S. 3-(а(-(3,5 -йихлор1 Ф l. .-2,2 4,6 тетраметокси-4, 6-диметилфенил ) ацета мидо) -2-окси-1-треъ.45утила мин опропан.

Аналогично стадии B примера 2 из

А.-(3,5 -дихлор-2,2 4,6-тетраметокси) ) )

-4,6-диметилдифенил)уксусной кислоты и

1-третбутиламино-2-окси-1-а мин опро па1 1 на получают З-fal-(Ç,5 -дихлор-2,2 4, 6 тетра метокси-4, 6-диметилфенил) amerамидо) -2-окси-1тречбутиламинопропан, т. пл. 184-185 С, выход 16%.

Пример 10. 3- ф.-(бис-2,4-Дитрет-бутил-6-метилфенил) ацетамидо) -2-окси-1 J3 -метилфен платила минопропан.

Аналогично стадии В примера 2 из бис-(2,4-ди-тречбутил-б-метилфенил) уксусной кислоты и 3-(Я-метилфенилатил) амино-1-ам) но-2-пропанола получают 3- -бис-(2,4-ди трет-бутил-6-метилфенил) ацетамид о)-2-окс и-1-(ф -метилфенил.- @ атиламино)-пропан, т.пл. 124оС, выход 20%.

Пример 11. Аналогично стадии В примера 1 из бис-(2,3,4-триметил- рег-бутилфенил) уксусной кислоты и 3-(триаллилметиламино)-.Х амино-2-пропанола

25 получают 3- (А-(бис-2,3,4-триметил-6трет-бутилфенил)ацетамидо)-2-окси-1- . триаллилметиламинопропан, т. пл. 156157 С, выход 26%.

Пример 12. Аналогично стадий

В примера 2 из бис-(2,4-дитре2 -бутил-6-метилфенил)уксусной кислоты и 3I вЂ” (Я -трет-б утил-Я -бензиламино)-1-метиламино-2-пропан ona"- получают 3-(Я -метил- g- бис-(2, 4-ди-трет-бутил-6-метилфенил)ацетамидо)-2-окси-1-(И -трет-бутил-И-бенэиламино)пропан, т. пл. 134вЂ”

135 С выход 17%.

3-(ф.-(2,6,2,6 -Тетраметилдифенил) ацета мид o j -2-ацет окс и-1-трет-бутилами40 нопропан и его метилсульфонат. ч

Растворяют 2 г 3-(А(2,6,2,6 етраметилдифени) -ацета мидо) -2-окси-1 per-бутиламинопропана в 3 r уксусной кислоты при перемешивании, добавляют постепенно 0,5 мл уксусного ангидрида и выдерживают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную массу выливают в ледяную воду, нейтрализуют разбавленным раствором аммиака. Экстрагируют хлористым метиленом три раза, акстракт промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Получают 2,1 г 3-$%-(2, 6,2,6 -тетраметилдифенил) ацетамидо)1 1 55

-2-ацетокси-1-трет-бутиламинопропан, эа тем снова растворяют в афире, отфильтро вывают осадок и упаривают досуха. Та,ким щего производного в чистом виде (потенциометрический титр SS%), выход 59%.

1,2 r 3- ((A.-(2,6,2,6 -Тетраметилди фенил) ацетамидо) -2-ацетокси-1-треь -бутиламинопропана добавляют в 10 мл иэо пропанола, затем разбавляют раствор10мл эфира и добавляют метансульфоновую кислоту до получения кислой среды (около

2,7 мл). Снова добавляют 40 мл афира, перемешивают раствор в течение 1 ч и оставляют в холодильнике.

Получают 1,1 r метансульфоната 3- а(. -(2, 6, 2, 6 -тетраметилфенил) ацетамидо) -2-ацетокси-1трет45утиламинопропана, т, пл. 210 и 220 С (плавление малозаметное) .

Формула изобретения

1. Способ получения замешенных amer амидов общей формулы р, О

И ф

> вЂ” С- С-Ъ-СН-СН- СН - М (1) ..

2у 2 1, R

О, 5 где R1 - представляет собой водород или алкил С, -С),, R u R - алкил С, -С,, циклопропил, замещенный или незамещенный алкилом, галоидом, тиоалкилом, оксиалкилом,фенил;

Ц 1, и К вЂ” водород, алкил С) -С, алкилфенил, аллил, триаллилметил или совместно с атомом азота Я -пиперидил или 11 -МОРфОЛИНИЛ;

Я - водород, метился.

К . - водород, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил или 3,4,5-триметоксибензоил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что диаминопропанол-2! )общей формулы

Ф, N вЂ” CH вЂ” СН- СН NHR (2) г

R5 ОК7 где R, К, R u R имеют укаэанные

5 6 значения, подвергают конденсации с замешенной уксусной кислотой общей формулы

,-С- СООН

3 где К R u R имеют указанные знай чения, или с хлорангидридом кислоты в среде органического растворителя при 0-30 С с о последующим выделением целевого продукта в виде основания, соли или сложного афира соответствующего R вЂ” ацильного

625600

Составитель Л. Горбачева

Редактор О. Кузнецова Техред 3, Фанта Корректор С. Гараснняк

Заказ 5259/3 Тираж 559 Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, -35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что конденсацию проводят в присутствии дициклогексилкарбодиимида в случае применения кислоты обшей формулы 3 или в присутствии щелочного агента, например карбоната натрия, едкого натра или триэтиламина, вслучае применения хлор ангидрида кислоты общей формулы 3.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы ч. и, М„Мир, 1973, с. 387, 389 и 396.

2. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы,ч. Il,Ì„"Ìèð, 1973, с, 385 и 388.