Способ получения производных бензодиазепина или их солей

Способ получения производных бензодиазепина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

И AAYE873f (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 03.05.73 (21) 1918571I23-04 (23) Приоритет — (32) 03.05.72 (31) Р 2221558.3 (331 ФРГ (43) Опубликовано25.09 78.Бюллетень ¹ 35 (45) Дата опубликования описания 15.08.78

Союз Советских

Социалнстнчесеа

Республик (11) 6256G7, т н 141 - :", 2, (51) М. Кл.

С 07 Q 243/28

Гесуаарстеенный нонлет.Севете Мнннстрае СССР ее. делен нзебретеннй и етнрмтнй. (53) УДК 547.892.,07(088.8) Иностранцы

Вольфганг Мильковски, Ренке Будден, Зигфрид Функе, Рольф Хюшенс, Ханс- Гюнтер Липманн, Вернер Штюмер и Хорст Цойгнер (ФРГ)

Иностранная фирма

Кали-Хеми АГ" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

К вЂ” СН.,— СН- СИу — ИН вЂ” С в!

Изобретение относится к способу получения новых производнык бензодиазепина или их солей, обладающих ценными фарма сологическими свойствами, Uenb изобретения — получение новых, полезнык соединений, обладающих лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия.

Это достигают синтезом указанных соединений, на основе известных реакций

Р3

Способ получения производных бензодиазепина обшей формулы Р

1 сн — к, где Ц вЂ” метил-, атил- Или бензилра1 дикалй К -окси-, линейный или разветвленный алкокси- Ст-С>, циано-, пипериди- g5 но-, Я -метилпиперазино-, морфолино-, бензиламино-, фталимидо-, фенокси-, тт..-хлорфенокси-, фенилтиорадикал;

А - фенил, 7-клорфенил, 7-бромфенил, 7-фторфенил, 7-метнлфенил, 7-метилтиофенил, 7-метоксифенил, 7,8-диметоксифеи илй

И вЂ” фенил, 2-хлорфенилен, 2-бромфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфеноп, З-трифторметилфенил, 2-метилфенил, 3,4-диметоксифенил, 2,3-диклорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, или ик солей, заключающийся в том, что ацилдиамин. формулы где А, В, и К» имеют вышеуказанные значения, или его соль присоединения кислот обрабатывают фосфороксихлоридом или фосфороксибромидом, при температуре между

607

@ - 2 +2 ? ??2

R1 O?3 Ж

3 62 о

115 и 130 С и получают при эт.ом соединение формулы

R) где Х - хлор или бром, подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла, фенолятом щелочного металла, солью щелочного металла -хлорфенолята, тиофенолятом шапочного металла, цианидом щелочного металла,фталамидом калия, пиперидином, ы -метилпиперазином, морфолином, бензиламином или подвергают щелочному гидролиэу в присутствии инертного растворителя при температуре кипения последнего. Целевой продукт выделя20 ют известным способом в виде основания или в виде соли. Первую стадию процесса целесообразно вести в присутствии осно вания, например, триэтиламина.

Исходными соединениями для получения соединений общей формулы 1 являются ацилдиамины общей формулы л! ?12 % ? ЗО

R1 0Н .О jI где А, В и g - имеют вышеуказанные значения.

Эти соединения могут быть получены, например, если диамин формулы где А и Q имеют вышеуказанные значения, подвергают реакции с производными карбоновых кислот, пригодными для получения амидэв или эфиров карбоновых кислот в соответствующих растворителях. Вкачестве производных карбоновых кислот особенно предпочтительно применение сложных эфиров карбоновых 50 кислот, ангидридов карбоновых кислот, смешанных ангидридов карбоновых кислот, а также галогенидов карбоновых кислот.

Реакция может быть проведена в инертном растворителе в присутствии реактива, 55 связывающего кислоту. В качестве реактивов, связывающих кислоту/применяют трет амины, такие как триэтиламин или пиридин. При избытке реактива, связываюш

4 го кислоту, этот реактив одновременно может служить растворителем для реакции. С другой стороны реакция может быть проведена также в присутствии реактива, связывающего кислоту в инертном растворителе. Подходящими растворителями являются, например: метиленхлорид, хлороформ, ацетон, диоксан, бензол, толуол, хлорбензол и т. п. Температуру реакции определяют в зависимости от применяемо« го производного крабоновой кислоты и наõодится в пределах от 30 С до температуры кипения применяемого растворителя.

Реакцию проводят кяк при нормальном, тяк и при повышенном давлении.

Ацилдиамины формулы g lявляют я основой для получения фярмацевтически цен ных соединений 1.

Циклизация может быть также проведена фосфоргалогенидом в присутствии орга нического основания, например, триэтилG мина, В реакции циклизации реактив циклизации может служить и в качестве раствор ф тели. Реакция проводится при повышенной температуре при 115-130 С. После окон чания реакции продукт реакции может быть переработан известными методами и продукт может быть выделен в виде основания или в форме его солей с неорганическими или органическими кислотами (соляной, серной, азотной или малеиновой), Так, например, возможно выделение сырого основания из продукта реакции экстрагировянием соответствующими растворителями, например, хлороформом и упариванием экстракта. Очистка сырого основа ния может быть произведена обычной обработкой активированным углем или оки сью алюминия.

Згим. путем можно непосредственно получить производные 2-галогенметилбензодиазепина, хотя более вероятно было бы ожидать при реакции циклизации получения производных бензодиазоцина формулы и

Для получения нетоксичных солей применяют такие кислоты, как например, уксусная, пропионовая, диэтиленуксусная, мялоновая, янтарная, фумаровая, малеино вая, молочная, винная, яблочная, лимонная, серная, бромистоводородная ипи ортофосфорная кислота. Эти соединения с присое5 6256 диненными кислотами растворимы в воде", пригодны для фармацевтического применения как и свободное основание соединения.

Пример 1 (исходное вещество).

В раствор из 128 r . .N -метил-И-(21 4

-гидрокси-3-аминопропил)-4 -хлоранилина в 200 мл хлороформа добавляют 84 мл триэтиламина, а затем 69,5 мл бензоилхлорида. Через 24 час хлороформный раствор промывают водой и сушат. Затем хлороформ отгоняют под вакуумом и сырой продукт перекристаллизовывают из бенэола, получают 142,5 г N -метил-й-(21

-окси 3-бензоиламинопуопил)-4 -хлоранилин с т. пл. 136-137 С (75% от теории).

Пример 2 (исходное вещество).

В раствор из 59 r . bt -метил-4-(2-окси-3-аминопропил)-4 -хлоранилина .в 1 л

1 хлороформа добавляют 85 мл триэтиламина, а затем 70 мл бензоилхлорида. Реак-. ционную смесь нагревают 4 час с обратным холодильником и перерабатывают как описано в примере 1. Сырой продукт перекристаллизовывают из иэопропанола. Получают 61 г и -метил-Я-(-6eHaoHaoxcH-3-бензоиламинопропил)-4 -хлоранилина

1 25 с т. пл. 145-148 С (52,4% от теории), Пример 3. (исходное вещество).

В раствор из 45,4 г. 5I -метил-Я -(2с 30

-окси-3-(3,4,5 триметоксибензоил) минопропил(-анилина в 250 мл пиридина добавляют 250 мл уксусного ангидрида. Через 48 час жидкость вливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор упаривают под вакуумом и остаток кристаллизуют из эфира. Полу1 1 чают Я -метил-Я-(2-ацетокси-3(3,4, 5 -триметоксибензоил) аминопропил1-ани1 лин с т, пл. от 90 до 92 С, выход 41,5 г о (82% от теории).

Пример 4. 205 г Я -метил-ЯГ

-(2-гидрокси-3-бензоиламинопропил) 4—

-хлоранилина нагревают в 200 мл фосфоро оксихлорида 40 час при 120 С. После 4 охлаждения реакционную смесь выливают на лед, добавляют натриевую щелочь до шелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты упаривают в вакууме, остаток растворяют в изопропаноле, обрабатывают активированным углем и смешивают с эфирным раствором соляной кислоты. Получают 150 г гидрохлорида 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-изопропанола (56% от теории).

Путем перекристаллизации из изопропанола получают две модификации с т. пл. от 110 до 112 С и от 178 до 180 С, 07 6

ЯМР - спектры обоих модификаций идентичны

10 г гидрохлорида 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-Ь-фенил-2, 3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепина с содержащимся в нем изопропаноле нагревают со 100 мл пиперидина 14 час с обратным холодильником. Затем отгоняют избыточный пиперидин, остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом, Хлороформные экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из эфира, Получают 6,7 г

7-хлор-1-метил-2-пи пер идин ометил-5-фенил-2,3-дигидро-l H-1,4-бензодиазепина в виде кристаллов, слабо желтого цвета с т. пл. 143-145"С. Выход 77% исходя из 2-хлорметильного производного.

Соответственно в 1,4«бензодиазепины переводят следующие ацилдиамины:

Ц -метил-Я -(2-окси-3-бензоиламинопропил)-4 хлоранилин циклизацией и г превращением с морфолином в 7-хлор-1-метил-2-морфолин о метил-5-фенил-2,3-дигицро-lH-1,4-бензодиазепин. Выход

45%. Т, пл. дигидрохлорида:- 237-245 С.

Ы -метил-Я -(2-окси-3-бензоиламиноt пропил)-4-хлоранилин циклизацией и превращением с g-метилпиперазином в 7-хлоо-.

-1-метил-2(М-метил)-пиперазинометил-5-фени л-2,3-д и гидро-1 Н-1, 4-бен зоди« азепин. Выход 46%. Т, пл. тригидрохлорида (содержащего 1 моль этанола): 214215 С.

Ф

Й -метил-Я -(2-окси-3-бензоиламинопропил)-4 -хлоранилин циклизацией и прзl вращением с бензиламином в 7-хлор-1-метил-2-6 ензиламин ометил-5-фенил-2,3-днгидро-1 Н-1,4-бензодиазепин. Выход

40%.Т. пл. дигидрохлорида 165-168 С. о

Хлоргидрат 7»хлор-1-метил-2-хлорметил-5-фенил-2, 3-ди гидро-1 H-1,4-бен зодиазепина (содержит 1 молекулу изопропанола).

Найдено, %: С 57,86; Н 5,84; И 6,69;

Сх 25,60.

С Н1 С6,ИЦЧСВ изо-С Н ОН

Вычислено, %: С 57,73; Н6,,06;

N 6,73; СР25,59.

ИК-спектр в КВР С=И:1620 см

УФ-спектр в щелочном метаноле

=- 361 нм, Q =* 2430; плечо =* 250 нм; (= 23700 Я „ 235 нм; 8 24600.

Пример 5. 150 г И -метил-й-(2-окси-3-бензоиламинопропил)-анилина нагревают с 150 мл фосфороксихлорида

25 час при 120 С. Перерабатывают как описано в примере 4, получают гидрохлорид 1-метил-2»хл орм етил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 Н-1,4-беи зодиа зепинар КЬ Горый

625607 содержит 0,65 моля изопропанола и 0,5 моля Н О, с т. пл. 195-198 С. Выход 65%.

5 r этого соединения нагревают с 50 мл метилпиперазина 10 час с обратным холодильником. Избыток и -метилпиперазина, отгоняют, остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты упаривают в вакууме. Получают

1-метил-2-(Ц -метил) -пипера зинометил-5-фенил-2,- 3-дигидро-1 H-1,4-бен зодиазеяин в виде масла. Выход 78%.

Пример 6. 150 г f4-метили

- Я -(2-оксн-3-бензоиламинопро пил)-4— хлоранилина нагревают в 180 мл фосфороксихлорида 30 час,.при 120 С, Перерабао тывают как описано в примере 4, получают гидрохлоридизопропанол 7»хлор-1-метил-2-хл орметил-5-фенил-2, 3-ди гидро-1 Н -1,4-бензодиазепина с выходом около

60%. 70 г 2-хлорметилсоединения нагревают в 1 п воды и 1 л диоксана с 500мл

20%ной натриевой щелочи в течение часа с обратной флегмой, Затем диоксан отгоняют и вакууме, водный раствор экстрагируют хлороформом и хлороформный экстракт упаривают в вакууме. Масляный ос гаток поглощают иэопропанолом и смешивают с эфирным раствором соляной кислоты. Получают гидрохлорид 7-zaop-1-- метил-2-о ксиметил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 Н

-1,4-бензодиазепина, с т. пл. от 227 до

235оС. Выход 31,2 г (68% от теории).

Аналогично из и -бензил-Я -(2-окси-3-бенэ оламин опропил) -4 -хлоранилина п олучают 7-хлор-1-бензил-2-гидроксиметил-5-фенил-2, Э-дигидро-1 H-l, 4-бенэодиазепин-гидрохлорид. Т. пл. 208 Ñ (с разл.), Иэ и -атил-} -(2-окси-3-ббензоиламинопропил)4 -хлоранилина получают гидрохлорид 7-хлор-1-атил-2-оксиметил-5-фе нил-2,3-дигидро-l Н-l, 4-бен зодиа зепина с т. пл. 196-202оС.

Пример 7. 20 г й-метил-Я-(2-окси-3-(2 -хлорбензоил)-аминопропил)-4 -хлорадилина нагревают в 25 мл

i фосфороксихлорида в течение 25 час при

120 С. Перерабатывают как описано в примере 4 получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -хлорфенил)-2,3-ддигидро-l H-1,4-бенэодиазепина с т. пл. 176-178оС выход 23%.

5 r полученного соединения в 80 мл воды и 80 мл диоксана нагревают с 50мл

20%-ной натриевой щелочи в течение

1,5 час с обратным холодильником. Перерабатывают как описано и примере 6" получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2,-гидроксиметил-5-(2 -хлорфенип)-2,3-ди1 гидро-lН-1,4-бенэодиазенина, выход 71%, т. пл. 166-168 С.

Л р и м е р 8, 20 г 9 -метил-Ц-(2-окси-3-(2 -фторбензоил) аминопро1 пил)-4 -хлоранилина нагревают и 28 мл фосфороксихлорида в течение 20 час .при о

120 С. Перерабатывают как описано в

5 примере 4„ получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -фт орфенил)i

-2,3-дигидро-lН-1,4беизодиазепина, выход 25,5%, т. пл, 161-165 С, 10 г полученного 2-хлорметилсоединения нагревают в l 50 мл воды и l 50 мл диоксана с 80 мл 20%-ной натриевой щелочи в течение часа с обратным холодильником. Перерабатывают как описано в примере 6j получают гидрохлорид 7-хлор!

-1-метил-2-окси метил-5-(2-фт орфенил )-2,3-дигидро-l Н-1,4-бензодиазепина, выход 83%, т. пл. основания 173-175 С.

Аналогично получают следующие 1,4-бен зодиа зе пин ы . о г

Иэ N -метил- К- 2-окси-3-(2 -триI фгорметипбензоил)-аминопропил)-4 -хлоранилина гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2t

-оксиметил-5-(2 -трифторметилфенил)-2,3-дигидро-l Н-1,4-бензодиазепина, т. пл.

196-201 С.

И з M -метил-д - (2-окси-3-(3 -триI фт орметилбен зоил ) -а мин опро пил)-.4 -хлоранилина гидрохлорид 7-хлор-l-метил-2М, -оксиметил-5-(3 -трифторметилфенил) -2,3-дигидро-lН-1,4-бензодиазепина, т.пл.

226-228 С.

Ф

Из N -метил-bJ- j2-окси-3(2 -метилбензоил)-аминопропил)-4 -хлоранилина

1 гидрохпорид 7-хлор-l-метил-2-оксиметил-5-(2 -метилфенип)-2,3-дигидро-lH-1,4-бензодиазепина, т. пл. 186-189 С.

Иэ и -метил-й- f2-окси-3-(2 -бром/

I фенил)-аминопропил)-4 -хлоранилина гид,о рохпорид 7-хлор-1-метил-2-оксиметил-5-(2 -бро мфенил) -2,3-дигидро-1 Н-l, 4-бен» .зодиазепина, т. пл. 205-206оС.

Из q=I - (-)2- кс -3-(3,4—

I, -;циметоксибензоил)-аминопропип)-3,445 -дпметоксианилина гидрохпорид 7,8-димет в 1 окси-1-метил-2-оксиметип-5-(3,4 -димет» окс ифенил) -2, 3-д и гидро-1 Н «1, 4-6енэодиазепина, т. пл. 111-115 С.

Пример 9. 20 r N-метил-Я-$2 -окси-3-(3,4 -дихлорбензоип)-аминопропил)-4 -хлоранилина нагревают в 25 мл фосфороксихлорида 20 час при 120 С. Перерабатывают как описана в примере 4 получают гидрохлорид -xnop-1- метил-255

-хлорметил-5-(3,4 -дихлорфенил)-2I3-диP гидро-lН-1,4бензодиазепина, выход 30%, т. пл. 139-140 С.

10 r полученного 2-хлорметилсоединения в 150 мл воды и 150 мл диоксана нагревают со 100 мп 20%ной на1риевой щелочью 1,5 час с обратным холодильником. Перерабатывают как описано в примере 6 получают гидрохпорид 7-хлор-1-метил-2-оксиметил-5-(3,4 -дихлорфенип)-2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепина, д 72%, .. 242-245 С.

Аналогично превращают и -метил- a I

- (2-окси-3-(2,3 -дихлорбензоил)-амино1 пропил)-4 -хпоранилин в гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-гидр оксим ет ил-5-(2, 3— ю

-дихлорфенип-2, 3-ди гидр о-1 Н-1, 4-б ен зодиазепина, выход 34%, т. пл. 226-229 С.

Ф °

Я -метил-Я- (2-окси-3-(2 6-дихлорбенг 1 зоил)-аминопропил -4 -хлоранипин в гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-гидроксиметил-5-(2,6 -дихлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина, выход 18%, т. пп.

218-220 С.

Я -метил-Я-(2-окси-3-(2,4 -дихлор1 20 бензоил)-аминопропип1-4 -хпоранипин в гидрохпорид 7-хлор-1-метил-2-оксиметнп« а.

-5-(2,4 -дихлорфенип)-2,3-длгидро 1Н-1,4-бензодиаэепнна, выход 12%, т. пп.

225 С.

Пример 10. 10 г Ж -метил25

- Я вЂ” (2-окси-3-(2 -хлорбензоип)-амикопропил)-анилина нагревают с 10 мп фосфороксихпорида 25 час при 120 С. ПерерабаV тывают как описано в примере 4, получа4 ЗО ют 1-метип-2-хпорметил-5-(2 -хлорфенил ) -2, Ъ-ди гидр о-1 Н-1, 4-бен зодиа зепи н, выход 50%, т, пл, 198-200 С. Зто соедио нение путем взаимодействия с 20%-нон натриевой щелочью как описано в примере

7$

6 переводят в гидрохлорид-1-метил-2-ок-! симетип-5-(2 -хпорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин, выход 60%, т,пп.

133-134 С.

Пример 11. 50 r г4 -метил— И -(2-гидрокси-3-бензоиламинопропил)-4 -фторанилина нагревают с 50 мп фос4 о фороксихпорида 27 час при 120 С. Попучают гидрохлорид 7-фтор-1-метип-2-хлор метил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 Н 1, 4 Оен- 45 эодиаэепина, Выход 59%, т, пл. 173188 С, затем Обрабатывают 20%-ной натриевой шелочью, как описано в примере

6. Получают гидрохлорид 7-фтор-2-оксиметил-5-фенип-2,3-дигидро-1Н-1,4-бен- so зодиазегпгна и 1 моль иэопропанола. Выход 70%, т. пл, 99-100 С, Аналогично получа1от спедуюшие 1,4-бен зодиа зеп ин ы:

Из М -метил-Я -(2-окси-3-бензоилами- Ы ! нопропил)-4 -броманилина получают гидрохлорид 7-бро м-метил-2-хлорметил-5-фенил-2,3-дигидро 1Н-1,4-бенэодиазепина, т. пл, 95-98ОС и гидрохлорид 7 -бр О м-1-метил-2-гидро метил-5-фен цл-2, 3-дигидро-1Н-1,4-бенэодиаэепина, т. пп.

241-242 С.

И з Я-метил- М-(2-окс и- 3-бецзо ила ми=.

I, ноггропил)-4 -метилтиоанилина получают

7-метнптио-1-метил-? -õëvðìåòèë-5-фенил-2,3-ди гидр о-1Н-1,4-бен зодиа эегпш (масло) и гидрохпорпд 7-метилтио-1=ме= тип-2-оксиметил-5-фенцп-2,3-дигидро=

-1Н-1,4-бензодиазепина, т. пп. 213216 С.

Иэ Я -метил-Я -(2-окси-3-бенэоил1 аминопропил)-4 -метиланипина получают гидрохлорид 7-метил-1-метил-2-хлорметил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 H-1, 4-бен задцазепина и 1 моль изопропанола,,т. пл.

130-133 С, а также гидро;лорид (=метил-1-метил-2-оксиметцл-5-фе1гил-2, 3-дигидро-1Н-1,4-бенэодиазепина, т. пл, 192-195 С.

Из N -метил-N--(2-оксн-3-бензоила аминопропил)-4 -метоксианилина получают гидрохлорид 7-метокси-1-метил-2-хлорм етип-5-фенил-2, 3-ди гидро-1 H-1,4-бен эоди, азепина,т.пп. 191-193ОС, а также гидрохпорцд 7-метокси-1-метил-2-оксиметил-5-фенил-2,3-ди гидро»1 Н-1, 4-бен э од иазепина, т. цл. 186-189 С.

О

Пример 12, По методике, описанной в примере 4 из Й -метил-М -(2Ф /

-гидрокси-3-бензоиламцнопропил)-4 -хлоранилина получают гидрохлорид 7-хлор-1-метип-2-хпорметил-5-фенил-2,3-дигидро-1К-1,4-бензодиаэепина и 1 моль изо» пропанопа, выход 60%.

7,5 г соединения нагревают с раствором 2 г натрия в 100 мл метанола 24час с обратным холодильником, Жтем отгоняют часть метанола, реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Хпороформные экстракты упаривают в вакууме, остаток растворяют в бензоле и фильтруют через слой окиси алюминия (стадия активности Н ), Полу ченное масло растворяют в пзопропаноле ц смешивают с эфирным раствором сопяной кцслоты. Получают 3,4 r гцдрохлорида 7-хлои-1-метил-2-метокси11етил-5-фе пил-2, 3-дц гидр о-1 Н-1, 4-бен зодиа эе пина, т„пл, 198-210ОС„

7,5 г 2-хпорметипсоедцненця нагревают с раствором 2 г натрия в 100 мл этанола 24 час с обратным холодильником, Получают 7-хлОр-1-метил-2-этоксиметил-5-фегп1Л-2,3-дцгипро-1 Н-1, 4-бенэодиа за= пина (масло), выход 39%.

7,5 r 2-хлорметилсоединения Обрабатывают 2 г натрия в 100 мл цэопропанола, Получают 7-х,".Vp-1-метил-2-иэопропокси07 12 ру 4, нагревают 15 час при 80 С. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в диоксане и нагревают 3 час с 20%-ной метил-5-фе нил-2, 3-д и гидр о-l Н-1,4-бенэодиаэепина (масло). Выход 37%.

Аналогично, как описано в примере 7, иэ ц -метил- 4-(2-окси-3-(2 -хлофен1 зоил)-аминопропил -4 -хлоранилина получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-xnopIr метил-5-(2 -хлорфенил) -2,3-дигидро-l Н-1,4-бензодиаэепина, который превращают взаимодействием с растворами натрия в низших спиртах в гидрохлорид 7-хлор-1метил 2-метокснметил-5-(2-хлорфенил)I 10

2,3-дигидро-l H-l, 4-бенэодиа зепина, т.пл

192-194оС; гидрохлорид 7-хлор-1-метип-2-этоксиметип-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-lН-1,4-бензодиа зепина, т. пп, 1 58161 С; гидрохпорид 7-хлор-1-метил-2о 35

-и зопр опокси метил-5-(2 -хлорфен ил ) -2, 3

-днгидро-lA-1,4-бензодиазепина, т. пл.

1 9 3-1 94 "С.

Пример 13. 127 r 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-фенил 2,3-дигидрс

-1Н-1,4-бензодиазепина, полученного по примеру 4, растворяют s 1ООО мл метанола, смешиваютc 70 гйэднда калия.и 78 г фталимида калия и нагревают 24 час с обратным холодильником. Затем горячий раствор фильтруют и концентрируют в вакууме, Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллиэовывают иэ метанола. По лучают 7-хлор-1-метил-2-фталимидо метил-б-фенил-2,3-дигидро 1Н-1,4-бенэоди30 аэепина, т. пл. 151 152 С, выход 60%. о

Пример 14. 88 r 7-хлор-1-метил-2-хпорметил-5-фенил-2,3-дигицро 1Н-1,4-беизодиазепина, полученного ao примеру 4, растворяют в 100 мл метанола и нагревают 24 час с обратным холодильником с 19,8 г цианида калия и 2 г йодида калия. Затем в вакууме отгоняют растворитель, остаток смешивают с водой и акстрагируют хлороформом. Объединен40 ные хлороформные экстракты промывают водой, сушат над Я а 0 и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в изопропаноле и смешивают с эфирным раствором

45 соляной кислоты. Получают гидрохлорид

7-хлор-l-метил-2-циано метил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 Н-1,4-бенэодиазепина, т.пл. .213-215 С, выход 87,5%; натрневэй щелочью, диэксан этгэняют, водную фазу экстрагируют хлэрэфэрмэм. Хлороформные экстракты сушат над Йа Ж упаривают. в вакууме смешивают с бензолом и фильтруют через слой А 0 (степень активности «tl ) . .Получают 15,8г (60% эт теории) 7-хлэр-1-метил-2-фено кс иметил-5-вменил-2, 3-дигидро-1 H-1,4-бензодиазепина, т. пл. гидрохлорида 180 С.

Аналогично 7-хлор-1-метил-2-хлорметип-5-фенип-2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепин взаим одействием с и -хлорфенопятом натрия превращают в 7-хлор-1 метил-2-(rl -хлорфенокси ) -метил-5-фе пил-2, 3-ди гидр о-1 Н-1,4-бензодиаэепин. Выход 62%, т. пл., гидрохлорида 192-200 "С.

7-хлор-1-метил-2-хло рметил-5-фенил-2, 3-дигидро-1 Н-l, 4-бензодиа зепин взаимодействием с тиофенолятом натрия пре вращают в 7-хлор-1-метил-2-фентиометил-5-фен ил-2, 3-д и гидр о-1 H-l, 4-бен зодиа зепин, выход 58%, т. пл. гидрохлорида 185187 С.

Пример 16. 16 r t4-метил-ttj -(2-гидрокси-3-бензоипаминопропил)-4 -хлоранипина при охлаждении вводят в

50 мл фосфороксихлорида, затем смешивают с 5,5 г триатиламина и нагревают

18 час, при 115 С. Обрабатывают как описано в примере 4,получаю1 6 r (29% от теории) гидрохлорида 7-хлор-1-метил-2-хлормет ил-5-фен ил-2, 3-ди гидро-1 Н-l,4-бензбдиазепина, который идентичен продукту, полученному по примеру 4.

Пример 17. 50 г 1 -метил-Й-(2-гидрокси-3-бензоиламинопропил)-4—

-хлоранилина нагревают 30 час с 55 мл фосфороксибромида при 120 С. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед, добавляют натриевую шелочь до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт упаривают, получают 7-хлор 1-метил-2-бромметил-5-фенил-2,3-дигидро-lH-1,4-бензодиазепин в виде масла, выход 55%.

Аналогично иэ 7-хлор-1-метил-2-хлор- 5О

t метил-5-(2 -хл орфенил) -2,3-д игидр о-1 Н1,4-бензодиазепина получают 7-хлор-1ъ

-метил-2-цианометип-5-(2 -хпорфенип}-2, 3-ди гидр о-1 Н-l, 4-бен зодиа зепин гидрохлорид, т. пл. 171-174 С. о

Б

Пример 15. Раствор 11,5 г фенолята натрия и 22,3 г 7-хлор-1-метил-2-хпорметил-5-фенил 2, 3-ди гидро-l Н-1,4-бензодиазепина, полученного по приме

10 г 2-бромметилсоединения растворяют в 50 мл воды и 200 мл диоксана и с обратным холодильником нагревают в течение часа с 60 мл 20%-ной натриевой щелочи. Диоксан отгоняют в вакууме, водный раствор экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт упаривают в вакууме. Остаток поглощают изопропанолом и смешивают с эфирным раствором соляной кислоты. Получают гидрохлорид 713

М- СН вЂ” СН вЂ” СН -МИ-С

1 tI

Ri 0N О

UHHHHH Заказ 5259/3 Тираж 559 Подписное

Филиал ППП Патент, r Ужгород, ул. Проектная, 4

-хлор-1-метил-2-гидрокс иметил-5-фенил2,3-дигидро-l Н-1,4-бен зодиа зеп ина, т. пл. 229-233 С, выход 70%.

Прим ер 18 Смесь 10г N-метил-N -(2-окси-3-(2 хлорбен зоил)-а минопропил1-4-хлоранилина и 10 г хлорокиси фосфора, нагревают 15 час при 130 С, Охлажденную реакционную смесь выливают на 100 r льда, прибавляют раствор гидроокиси натрия до щелочной реакции и перемешивают 60 мин. Выпавшее основание акстрагируют 100 мл толуола, толуольный акстракт фильтруют через слой окиси алюминия (степень активности ll-ill).

Затем очищенное основание переводят в гидрохлорид с помощью эфирного раство15 ра соляной кислоты. Перекристаллизацией иэопропанола получают 1,3 г гидрохлорида 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-(2хлорфенил)-2, 3-дигидро-1 H-l, 4-бензодиазепина с т. пл. 176-178 С.

Найдено, %: С 52,53; Н 4,10;

С8 36 15; Й 6,90.

С„Н„СЕ, М .

Вычислено,%:С 52,34;Н 4,13;С 36,35;.

Молекулярный вес основания, определенный путем масс-спектроскопии, 352.

2-хлорметильное соединение можно перевести как описано в примере 7 гидролизом едким натром и гидрохлорид 7-хлорЗО

1-метил-2-оксиметил»5-(2 -хлорфенил)-2,3-дигидро-lH-1,4-бензодиазепина, т.пл. основания 166-168 С.

Формула изобретения тр

1. Способ получения производных бензодиазепина обшей Формулы

4$ где R, - метил-, атил- или бензилрадиКалр

R> - окси-, линейный или разветвленный алкокси» С -Св, пиано-, пиперидино-, И -метилпиперазино-, морфолино-, 6 бензиламино-, фталимидо-, фенокси-, rl— хлорфенокси, фенилтиорадикал

А - фенил, 7-хлорфенил, 7-бромфенил, 7-фторфенил, 7.-метилфенил, 7-метилтиофенил, 7-метоксифенил, 7,8-диметоксифенилом, В - фенил, 2-хлорфенил 2-бромфе» нил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил, З-трифторметилфенил, 2-метилфенил, 3,4диметоксифенил, 2,3-дпхлорфенил, 2,4»дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-ди хлорфенил, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что ацилдиамин формулы где А, В и R< имеют вышеуказанные значения, или его соль присоединения кислот обрабатывают фосфороксихлоридом или фосфороксибромидом, при температуре между о

115 и 130 С, получаемое гри атом соединение формулы где Х вЂ” op или бром, подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла, фенолятом щелочного металла, солью щелочного металла tl -хлорфенолята, тиофенолятом щелочного металла, цианидом щелочного металла, фталамидом калия, ниперидином, и -метилпиперазиЪ ном, морфолином, бензиламином или подвергают щелочному гидролизу в присутствии инертного растворителя нри температуре кипения, с последующим выделением целевого продукта, в свободном состоянии или в виде соли.

2Способпоп l,отл и ча ю щ и и с я тем, что циклизацию проводят с фос . фороксигалогенидами в присутствии орга нического основания, как триатиламин.

Источники информации, принятые во внимание при акснертизе:

1. Богатский А. В., Андронати С.А.

Современное состояние химии 1,4-бенэдиазепинов. М., Успехи химии, 1970, т. ХХХ1Х,вып. 12, стр. 2217 °