Способ получения производных 1-трет.алкил (3-)2,5-дигидро5- оксо-3-фуранил-мочевины

Способ получения производных 1-трет.алкил (3-)2,5-дигидро5- оксо-3-фуранил-мочевины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(11)б25609

Союа Соввтскмх

Соцмалмстич вских

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Зайвлен 230377 (1) 2463803/23-04 (61) М. Kl r

С 07 0 307/58

С 07 С 127/Ф6//

//А 61 К 31/34 (23) Приоритет — (32) 24.03.76

25.01.77 (31) 670078,762273 (3 )) США

Гооудеротееииый комитет

Соеета Министров СССР оо делам изооретеиий и открытий (5 ) УД(547.724.07 (088. 8) (43) елщблииовано 2509,78. Бтоллетеиь М 35 (45) Дата опубликования ошесаиия 040978

Иностранец

Поль Эдвард Ольдридж (США) (72) Автор ееэобретеиив

Иностранная фирма

"Е.И.Дюпон де Немур энд Компани" (США) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1 †ТР.АЛКИЛ-3-(2, 5-ДИГИДРО-5 †ОК-3-Ю1УРАНИЛ) -ИОЧЕВИНЫ я -ви-с — ин яе

R, О/

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 1-трет.алкил-3-(2, 5-дигидро-5-оксо-3-фуранил)-мочевины формулы б

Ю

II где я, — атом водорода или алкил С -Ce,R — атом водорода или метил, при условии, что один иэ радикалов R, или )к — атом водорода, 15

R — трет.бутил или трет.амил.

Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.

Известна реакция взаимодействия третичного алкил-изоцианата с триэтиламином с получением производногс мочевины (lj . Однако по этому способу нельзя получить производные мочевины иэ 4-амино-2-(5Hj-фуранонов,т.к. они не являются основными органическими аминами, а представляют собой нейтральные виниловые амиды. Поэтому их предварительно необходимо превратить в соли, которые легко реагируют с трет.алкилнзоцианатами.

Цель изобретения — синтез новых соединений - производных 1-трет.алкил-3-(2,5-дигндро-5 †ок-3-фуранил)-мочевины, обладающих биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, что производное 4-амино-2- 35Hl

-фуранона формулы где R, и R< имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы

Р N=C=O ((!1), где R z имеет вышеуказанное значение, в присутствии сильного основания в среде органического растворителя.

В качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран.

В качестве сильного основания пред почтительно используют трет.бутоксид калия, гидрид натрия, метилат натрия, литий-и-изопропилциклогексиламин и т.д.

Соединение формулы III получают из 2,4-фурандиона с фенилгидразином с

625609 последующим каталитическим гидрированием образующегося 4-(2-фенилгидразино)-2- l5H) фуранона. Предпочтительным катализатором для гидрирования является никель Ренея, обеспечивающий быстрое и полное расщепление гидразиновой группы. Могут найти применение и другие катализаторы, как палладий на угле, однако они действуют медленнее и требуют регулировки рН среды для достижения необходимого действия.

Обычно фенилгидразин предпочитают дру-10 гим замешенным гидразинам.

Пример 1. N †(2,5-дигидро-2—

-метил-5-оксо-3-фуранил) — N †(1,1-диме1 тил)-мочевина.

А. 5-метил-4-(2-фенилгидразино)—

-2- (5Н) -фуранон.

В размешиваемый раствор 200 г (1,39 моля) этилпропионилацетата в

500 мл СН С (с охлаждением в ледяной 20

2 2 бане) по каплям добавляют 222 г (1,39 моля) брома. Смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем ее перемешивают на воздухе в течение

16 ч. Раствор выливают в ледяную во- 25 ду, органический слой отделяют, сушат сульфатом магния и упаривают. Получают этил-4-бромпропионилацетат.

Это соединение по каплям добавляют при перемешивании к 1 литру 2,5 н. 30 гидроокиси калия, охлажденной от -10 о до 0 С. Смесь перемешивают при этой температуре 3 час, затем выливают в смесь льда и 500 мл б н.соляной кислоты так, чтобы температура не превы- 35 шала 0 С. Полученный раствор содержит 5-метил-2,4-фурандион, который можно выделить повторным экстрагированием с применением большого количества эфира. Эфирный раствор упари- 40 вают, остаток перекристаллизовывают из двойного (в пересчете на количество остатка) количества изопропилацео тата, охлажденного до -10 С. Получают 5-метил-2,4-фураидиона, т.пл.

120,5-122 С. Выход 20%.

К вышеуказанному раствору добавляют 150 r (1,39 моля) фенилгидразина. Смесь перемешивают при комнатной температура 16 час,затем охлаждают до

0 С. Твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат, затем его перемешивают 5-10 мин с горячим толуолом и дают охладиться до комнатной температуры. Кристаллы оранжевого цвета отфильтровывают и промывают вначале холодным толуолом, затем пентаном. Получают 127 г 5-метил-4-(2-фенилгидразино) — 2- (5Н)-фуранона, т.пл.

147-149 С (c разложением) . Соедине; 60 ние диморфно и имеет т.пл. 158-160 С (с разложением) . Выход 45Ъ.

Найдено,Ъ: С 64,56;Н 5,91; N 13,40

С, Н1 Ы О

Вычислено,%:C 64,68;Н 5,93;N13,72 65

Б. 4-амино- 5-метил-2- (5Н) -фуранон.

Смесь 51,0 г (0,25 моля) 5-метил-4-(2-фенилгидразино)-2- (5Н)-фуранона, 200 мл спирта и 2 чайных ложки никеля Ренея гидрируют в аппарате для встряхивания при начальном давлении

3 атм 16-60 час. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают для удаления спирта. Остаток растирают с эфиром. Получают кристаллы, которые отфильтровывают, промывают и сушат.

Получают 25,0 г 4-амино-5-метил-2— (5Н)-фуранона, т.пл. 150-152 С. Выход 88Ъ.

В. N-(2,5 — дигидро — 2-метил †-оксо-3 — фуранил) — Й вЂ (1,1-диметилэтил) †мочевина.

1. В размешиваемый раствор 77,9 г (О, 69 моля) 4-амино-5-метил-2- !5H)—

-фуранона в 1400 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 105,0 г (0,93 моля) трет.бутоксида калия, затем быстро по каплям добавляют

75,0 г (0,76 моля) трет.бутилизоцианата при 25 С. Смесь перемешивают 2 час.

Затем по каплям добавляют 90 мл лео дяной уксусной кислоты при 25 С, добавляют 1150 мл воды, тетрагидрофуран удаляют упариванием. Твердый продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из 900 мл ацетонитрила. Получают

73,9 г N †(2,5 †дигидро †2 †метил †5-оксо-3-фуранил) — N †(1,1-диметилэтил)-мочевины, т.пл. 204-206 С (с разложением). Выход 50%.

2. В размешиваемый раствор 0,24 г (0,006 моля) 56%-ного гидрида натрия в минеральном масле, 20 мл безводного тетрагидрофурана и 1,1 г (0,01 моля) 4-амино-5-метил-2-{5Н) -фуранона добавляют 1,0 г (0,01 моля) трет.бутилизоцианата. Смесь 4 час размешивают при комнатной температуре, пос-. ле чего добавляют 1 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь выливают в воду.

Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из ацетонитрила получают 0,55 г

N-(2,.5-дигидро-2-метил-5-оксо-3-фуранил) -Я -(1, 1-диметилэтил) -мочевины, 1 т.пл. 207-208 С (с разложением) .ИКспектр идентичен ИК-спектру соединения, полученного в примере 1, часть В 1.

3. Заменой гидрида натрия в .примере 1, часть В 2 0,9 г (0,11 моля) метоксида натрия получают 0,5 г сырой Я вЂ (2,5-дигидро-2-метил-5-оксо-3-фуранил) — N †(1,1-диметилэтил)-моо чевины, т.пл. 196-198 С (с разложением) . ИК-спектр идентичен ИК-спектру, полученному в примере 1, часть

В 1.

Пример 2. N — (1 5 — дигидро-2—

-метил-5-оксо-3 — фуранил) — N — (1, 1-диметилпропил) -мочевина.

625609

Поступают аналогично как описано в примере 1, часть В 1 с применением трет.амилизоцианата вместо трет.бутилизоцианата. Получают N †(2,5-дигидро-2-метил-5-оксо-3-фуранил)-Й вЂ (1,1-диметилпропил)-мочевину, т.пл. 140141 С.

Найдено,В:С 58,51; Н 8,09; Я 12,35

С„н„NQQQ

Вычислено, Ъ: С 58, 39; Н 8, 02; N 12, 38

Пример 3. Я вЂ” (2,5-дигидро-2-этил-5-оксо-3-фуранил) — N †(1,1-димеiu тилэтил)-мочевина.

A. 5-этил-4-(2-фенилгидразино)-2— (5H)-фуранон.

В размешиваемый раствор 35,6 r (0,33 моля) фенилгидразина и 90 мл ледяной уксусной кислоты в 150 мл эта-

15 нола и 360 мл воды добавляют 38,4 г (0,3 моля) 5 — зтил-2,4-фурандиона.

Смесь нагревают с обратным холодильником полчаса, затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Смесь

20 упаривают до удаления спирта. Желтые кристаллы отфильтровывают из водной смеси, получают 50,8 r 5-этил-4-(2— фенилгидразино) — 2-(5Н) — фуранона, т.пл. 181-182 С. Выход 78,. Тот же 25 самый продукт получают, исходя из сырого раствора 5-этил-2,4-фурандиона, полученного аналогично примеру 1 часть A.

Б. 4-а лино-5 — этил-2 — (5Н1 — фуранон. 30

Смесь 21,8 г (0,1 моля) 5 †этил-4-(2-фенилгидразино)-2- (5Н)-фуранона,. 200 мл спирта и 2 чайных ложки никеля Ренея гидрируют в аппарате для встряхивания при начальном давлении 35 водорода 3 атм около 16 час. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают для.. удаления спирта. Остаток растирают с эфиром, кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат. Получа- 40 ют 9,3 r 4-амино-5-этил-2-{5Н1-фуранона, т.пл. 143-145,5 С. Выход 73оо.

Найдено,"-o-: С 56,85;Н 6,46; N 11,20 с,н,мо, Вычислено,%:С 56,68;Н 7,14; М 11,02

В. М вЂ (2,5-дигидро-2-этил-5-оксс(r

-3-фуранил) -N †- (1,1-диметилэтил) -мо- 4а чевина.

Реакцию ведут аналогично примеру 1 часть В за исключением того, что вместо 4-амино-5-метил-2- (5Н) -фурана применяют 4-амино-5-этил-2- (5Н)-фура-50 нон. Получают М вЂ (?,5-дигидро-2 †этил— 5 — GIcco — 3 — фуранил) — g †(1,1 †диметилэтил)-мочевину„ т.пл. 142-144 С. о

Пример 4. N — (2,5-дигидро-41 †метил в-оксо †фуран) — N †(1,1 †ди- 55 тилэтил)-мочевина.

A. 3-метил-4-(2-фенилгидразино)-2-(511)-фуранон.

Поступают как описано в примере 3 часть A 3 ìåòèë-2,4- 60

-фурандиона. Получают 3-метил †-(2— фенилгидразино) †2 †(5Н) — фуранон,т.пл.

201 202аС 65

Найдено, -o: С 64, 89; Н 5, 72; Й 13, 76

С Н )0

Вычислено,Ъ..С 69;Н 5,92; N 13,72

Б. 4-амино-3-метил-2- (5Н) -фуранон.

1. Поступают как описано в примере 3, часть Б с грименением 3-метил— 4-(2-фенилгидразино)-3- (5Н) — фуранона.

Получают 4-амино-3-метил-2- (5Н) -фурао нон, т.пл. 215-216 С.

Найдено,::С 53,24; Н 6,21; N 12,00 (. g Hy NGz, Вычислено,В..С 53,09;Н 6,24;Я 12,39

2. Смесь 7,2 г (0,035 моля) 3-метил-4-(2-фенилгидразино) -2- (5Н)-фуранона, 200 мл спирта, 5 мл концентрированной соляной кислоты и 0,5 г

10%-ного палладия на угле гидрируют в аппарате для встряхивания по Парру при начальном давлении водорода 3 атм в течение 20 час. В течение последующих 2 час поглощения водорода более не наблюдают. Катализатор удаляют фильтрацией, фильтрат упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве воды, раствор охлаждают на ледяной бане, получая кристаллы с т .пл. о

180-200 С. Хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с применением смеси толуол : этилацетат : метанол в соотношении 60:20:20 в качестве элюирующей жидкости получают фракцию, которую перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 0,5.г кристаллов, т.пл. 214-215 С.

B. N â€,2,5-дигидро-4-метил-5-оксо— 3 — фуранил) — N †(1,1-диметилэтил) -мо1 чевина.

Поступают как описано в примере 1 часть В с применением 4-амино-3-метил — 2 — (5Н) -фуранона. Получают М вЂ” (2, 5—

-дигидро-4-метил-5-оксо-3-фуранил)—

1 — N †(1, 1-диметилэтил) -мочевину,т .пл .

244 С (с разложением) .

Найдено,-.: С 56,58; Н 7,47; N 12,98

Сюн N 0g

Вычислено, Ъ:С 56,59;Н 7,60;N 13,20

Пример 5. N — (2,5-дигидро — 4— метил — 5 — оксо-3 — фуранил) — N — (1, 1 — ди{ метилэтил) -мочевина .

А. 3-метил-4-(2-и-хлорфенилгидразино)-2- (5Н)-фуранон.

В перемешиваемую смесь 19,7 г (0,11 моля) п-хлорфенилгидразингидрохлорида, 15,0 г (0,11 моля) тригидрата ацетата натрия, 120 мл воды, 50 мл спирта и 30 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 11,4 r (0,1 моля) 3,4 фурандиона, смесь кипятят с обратным холодильником в течение получаса, затем охлаждают до комнатной температуры, упаривают до удаления спирта,после чего выпадает желтый продукт. Его отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 19,5 г желтого твердого продукта, который перекристаллизовывают из толуола. Получают 18, r

3-метил-4-(2-и-хлорфенилгидразино)-2— (5Н) -фуранона, т.пл. 152-154,5 С. Выход 85%.

5609 формула изобретения

Составитель И.Дьяченко

Редактор P.Àíòîíîâà Техред N.äeâèöêàÿ Корректор П. Макаревич

Заказ 5260/ 4 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

62

Найдено,%: С 55,46I Н 4,53; И 11,71 с„н„с и,(), Вычислено, % С 55,35;Н 4,65; N 11,74

В. 4-амино-3-метил-2- (5Н)-фуранон.

3-метил-4-(2-и-хлорфенилгидраэино) 2- (5Н) -фуранон гидрируют как описано в примере 4 часть B. Полученный

4-амино-З-метил-2-, (5Н)-Фуранон затем превращают в И -(2,5-дигидро-4-метил-5-оксо-3-фуранил)-N -(1,1-диметилэтил) -мочевину, как это описано в примере 4, часть В.

1. Способ получения производных

1-трет ° алкил-3-(2,5-дигидро-5-оксо-3-фуранил)-мочевины Формулы

О.

II

М -W-С- НН 11

2 ,I Ф где R, — атом водорода или алкил

С -С„; атом водорода или метил,при условии, что один из радикалов В или К вЂ” атом водорода;

К вЂ” трет.бутил или трет.амил, отличающийся тем, что производное 4-амико-2- %5H)-фураиона формулы подвергают взаимодействию с изоциа5 натом Формулы

Й Й ° c-О ()и)

3 в присутствии сильного основания в среде органического растворителя.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве сильного основания используют трет.бутоксид калия, гидрид натрия или метилат натрия.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

З) 1. Theifheimer W4 п1Ье1 Ic (4е1Ьоа(а of

QpyoIniC Chemistv,18,9 544, р. 241.

24.03.76 при R, и R различные атом водорода или метил, R> — трет. бутил или трет.амил.

25.01.77 при В, — атом водорода или алкил С -С», RL — атом водорода или метил, при условии, что.один иэ радикалов R, или R — атом водорода, 30 R - трет.бутил или.трет.амил.