Способ получения 2-дейтеро-3-фтор -аланина или его солей

Способ получения 2-дейтеро-3-фтор -аланина или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

64ЯЦЦ У фдЬ

Сеоз Советских

Соцналнстнчесних

Респубюн

О П И С-Фчч и Й

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (11) 626689

К ПАТЕНту (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31.10.75 (21) 218505 6/23-.04 (23) Приоритет — (32) 08.11.74 (51) М. Кл.

С 07 С 101/08

Государственный иомитот

Воаота Ииииотров СССР оо долам изобретений и отирытий (31) 522185 (33) США (43) Опублнкавано 30.09.78)бюллетень № 36 (53) УЙК 547.466,07 (088.8) (45) Дата опубликования описания30.08.78

Иностранцы

Ульф-Хельге Д оллинг (ФРГ) Эдвард Джозеф Джон Грабовски,l Эрвин Фредерик Шоеневальдт и Мейер Слетэингер (США) Иностранная фирма

«Мерк анд Ко, Инк (США) (72) Авторы . изобретения (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ДЕЙТЕРО-3-ФТОР-3g-АЛАНИНА HfIH ЕГО СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения нового рацемического 2-дейтеро

-3-фтор 3Q-аланина, который может быть использован при производстве биологически активных соединений. S

:В патентной и техничесхой литературе описаны способы получения 3-4топаланина, например, путем его фотохимического фторирования )if или путем последовательного бромирования и аминирования

Целью настоящего способа является расширение ассортимента таких соедине.ний путем получения 2-дейтеро-3-фгорDL -аланина.

Поставленная цель достигается опи- 20

«сываемьж способом получения 2-дейтеро .3-фтор- 3l,-аланина, который заключается в том, что соль щелочного или щелочноземельного металла 3-фторпировиноградной кислоты или ее гидраты, пред- Ж почтительно литиевую соль, подвергают взаимодействию с водной гидроокисью аммония, с последующим восстановлением при 10-13 С бордейтеридом щелочного металла, предпочтительно при мольном соотношении бордейтерида щелочного ме- талла, соли гидрата 1,5:1, и выделяют целевой продукт из реакционной смеси известным способом. Водную гидроокись аммония используют в виде концентрированного 13 н. раствора. После добавления бордейтерида щелочного металла к раствору иэ него быстро выпаривают избыток аммиака при температуре около

10 С, для ускорения реакции и повыше8 ния выхода 2-дейтеро-3-фтор-)) 1„, -аланина в реакционную смесь могут быть добавлены сопи, например хлориды лития или натрия.

Реакционную смесь после восстановления упаривают в вакууме для удаления воды и аммиака, подкисляют водной минеральной кислотой, например соляной кислотой, пропускают через колонку с предварительно промытой катионообмев 3 626 нэй смолой (Дэвекс 50В-Х4). Ионоэбменную колонку, содержащую адсорбированный 2-дейтеро-3-фтор-Qg -алании, промывают деионизированной водой go поступления неподкисленногэ элюата, а затем колонку элюируют разбавленным раствором водной гидроэкиси аммония, при sTDM

НоН аммония заменяет 2-дейтерэ-3-фторэаланин, Эшоат выпаривают в вакууме, окрашенный раствор обесцвечивают активи- рованным углем и затем выпаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из водного алканэла, предпочтительно из водного изопропанэла, с получением в чистом виде 2-дейтерэ-3-фтораланина.

Пример 1. К 150 мл концентриБ рованной водной гидроокиси аммония при

20 С добавляют при тщательном перемешивании 18,35 г литийфторпируватгидрата. Полученную суспензию, нагревают до о

1 2Î

35-37 С (дэ растворения почти всего твердого вещества) и раствор поддерживают при этой температуре в течение примерно 1,5 ч. Полученный раствор охлаждают до 10 С и к нему добавлчют

1,785 г бордейтерида натрия. Из полу25 ченного раствора потоком азота удаляют растворенный аммиак. Температуру раствэра при этом поддерживают 10-13 С в течение 1 ч, затем постепенно повышают ро 25 С в течение 1 ч и выдерживают о о при 28-33 С в течение 1,5 ч. Раствор выпаривают в вакууме при 35 С до перегонки воды, пэлученный раствор подкисляют примерно 80 мл 2,5 н. водного раствора соляной кислоты. Подкисленный, реакционный раствор перемешивают с

2,5 г активированнэго угля в течение

15 мин и фильтруют.

Отфильтрованный раствор медленно пропускают через колонку, содержащую

4О

850 мл предварительно промытой сильнэ кислой катиэнообменнэй смолы (Довекс

50В-Х4). Колонку промывают деионизярованной водой go цолучения неподкисленног о BJTIQGTG (примерно 4 H воды) B

45 затем колонку элюируют 0,5 н. водным раствором гидроэкиси аммония. Фракции, дающие положительную ангидридную реакцию, собирают и выпаривают в вакууме при температуре не вьпие 30 С с полуО 59 чением окало 4ОО мл раствора, свободного от аммиака. Раствэр перемешивают при комнатной температуре с 2,5 г акти вироваинэго угля, уголь удаляют фильтрованием, отфильтрованный раствор снова

55 перемешивают с 1,5 г активированного угля и шлам снова фильтруют. Отфильтрованный раствор уиаривают в вакууме досуха цри температуре не вьпие ЗО С с получением примернэ 7,3 г сырогэ продукта, Полученный продукт растворяют и

33 мл воды при температуре 60 С, добавляют примерно 27 мл изопропанола (предварительно подогретого до 60®), в раствор изопройанола добавляют в качестве затравки кристаллы 2-дейтеро-3-фтор-34 -аланина, и полученную смесь медленно охлаждают вначале до 20 С, а затем до 0 С. Кристаллэшлам оставо ляют при О С на 1-2 ч, фильтруют и на фильтре прэмывают дважды 5 мл порциями 90%-ного водного изопропайола, затем 5 мл порциями изопрэпанола и гексаном.

Промытый продукт сушат в вакууме о при температуре 50-60 С с пэлучением около 5,6 г 2-дейтеро-3-фтора-3J. -аланина, R 0,4 на силикагеле, проявление в системе изэпропанол - Я -бутанол-вода-этилацетат 8:7:3:2.

Пример 2., Смесь из 1 79 г (13, лоль) литийфтарэпируватгидрата и

19,Ь мл 6,5 н, водного аммония выдерживают при 37 С при перемешивании в о течение 2 ч, охлаждают до 25 С и к охлажденному раствору добавляют 600 мг (13,8 ммоль) литийхлорида и 231 мг (5,5 мм аль) бородейтерида натрия.

Полученный раствэр нагревают при 37 C в течение 2 ч.

Реакционную смесь выпаривают в вакууме, удаляют избыток аммиака, пэдкисляют 10 мл 2,5 н. соляной кислоты и раствор обесцвечивают обработкой 0,2 г активированного угля. Обесцвеченный раствор подают в колонку со 100 мл сильнокислой катионообменнэй смолы (Цовека 5ОБ-Х8), колонку промывают 55мл дйстиппированной воды, продукт элюируют

0,5 н. водной гидроокисъю аммония, Фракции, дающие положительную реакцию с нингидрином собирают и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 3,6 мл, води при 60 С и кристалли0 цокот добавлением 2 3 мп изопропаноо ла. Полученный шлам оставляют при О-БС на 1 ч, фильтруют и сушат в вакууме белый кристаллический продукт с получением О,8 г истого 2-дейтеро-3-фтэрД Ф. алаийнй 6

Ф эрмула изобретения

1. Способ получения 2-дейтерэ-3-фтор-р „-алатппи или его солей, э тл H ч а ю шийся тем, что соль meлочногэ или щелэчноземельнэго металла

626689

Составитель А, Анисимов

Техред Э, Чужими Корректор А. Кравченко

Редактор Л. Герасимова

Заказ 5457/21 Тираж 559 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3-фторпировиноградной кислоты или,ее гидрата подвергают взаимодействию i c водной гидроокисью аммония, с последующим восстановлением при 10-18 С бордейтеридом щелочного металла и выделением из реакпионной смеси нелевого BpG» дукта, 2.Способпоп1, отличающи йс я тем, что в качестве соли 3-фторпиро виноградной кислоты применяют литиевую соль ее гидрата.

1Î

3. Способ по п 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что мольное соотношение бордейтерида щелочного металла и сопи гидрата составляет 1,5:1.

Источники информации, принятые во внимание пои экспеотизе:

3. Huos-Der ièàÊå 6iogenes абрЬаЯВсЬВВ

Arnincsaren. H Lettf Е used 0.9lgkke

Апп Скейт .1987, 708) С 75" 85 а. Proc. «у йа (uterscience Со Фегепее

own 4 и в м егобВО8 AgertS and С Е т О;

ЮееаруГ.й.kahar and H. K opp. Hie

ВЩце ЬоЯ Bfockaae ОК 6асИr! а6

Со -ФаИ gioeynthe8iS, р.loQ.