Способ получения 1-этил-2-(2-метокси-5 -сульфонамидобензоил) аминометилпирролидина или его солей

Способ получения 1-этил-2-(2-метокси-5 -сульфонамидобензоил) аминометилпирролидина или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

союз соеетсюе /! Q П И А Н и и (11) 626693

Соц)еалмстюесюа

Ресвубпмк (61} Дополнительный к патенту

3 (51) М. Кл.

С 07 З 207/08 (22) Заявлено26.03.76 (21) 2338456/23-04 (23) Приоритет — {32) 28.03.75 (31) (е О-1307

Гасударстееннай неметет

Совета Иннестров СССР ее делам нзебретеннй н етермтнй (331 ВНР (53) УДК547.743. .4.07(088.8) (43) Опубликевано30.09 78.Бюллетень у 36 (45) Йата опубликования описання28 08 78

Иностранцы

Йюдит Кошарь, Ендре Кастрайнер, Лайош Фаркаш, Янош Борвендег, Йюдит Эггенхофер, Вероника flan, Тибор Балог,,йьердь Шомодьи, Эрне Орбан, Ева Коцка и Ержебет Бурш (BHP)

Иностранное предприятие

Ялкалоида Ведьесети Дьяр (ВНР) (72) Авторы изобрететтия (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЭТИЛ-2-(2-МЕТОКСИ-5— СУЛ ЬФОН АМ ИДОБЕНЗОИЛ) -AN И НОМ ЕТИ Л ПИ РРОЛИ ДИ Н А

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

Йзобретение относится к улучшенному способу получения 1-атил-24 2- метокси-5-сульфонамидобенэ оил) -аминометилпирро) лидина (Т) или его солей, который может найти применение в химико-фармацев- б ти4еской промышленности.

Известен способ получения соединения

L или его солей взаимодействием (2 мет окси-5-сульфонамидобензоил)-имидазола, полученного иэ 2-метокси-5-сульфонами- l0 добенэойной кислоты и карбонилдиимидазола, с 1-атил-2-аминометилпирролиднном.

Однако в таком способе не указывается выход и физико-химические параметры l5 целевого продукта и его хлоргидрата. Кро— ме того, способ чувствителен к кислороду и влаге воздуха, требует использования сухих растворителей, а на стадии получения карбонилдиимидазола использует- 20 ся токсичный и опасный в обращении фосген.

Известен способ получения соединения

I и его хлоргидрата взаимодействием трис-(1-этилпирролидинил-2-метил)-фос-, 25 форамида, полученного из 1-этил-2-аминометилпирролидина и хлороксифосфора в пиридине, с 2-метокси-5-сульфонамидобензойной кислоты. При пересчете выход составляет 10,5% на 1-этил-2-аминометилпирролидин и 34,5% на исходную кислоту, Однако в этом способе выход .целевого продукта низок.

Известен также способ получения соединения I и его хлоргидрата взаимодействием этилового эфира 2-метокси-5-суль.фонамидобенэойной кислоты с гидразингидратом, образующийся гидразид с помощью соляной кислоты и нитрита натрия переводят в азид, который реагирует с 1-этил-2-амикометнлпирролиднном.

Однако выход целевого продукта в таком способе низок — 21,3% в расчете на 1-этил-2-аминометилпирролидин и

36,6% в расчете на этиловый эфир 2-метокси — 5-сульфонамидобензойной кислоты, кроме того, способ многостадийный (сложный эфир, гидразид, азид, целевой продукт) .

626693

С целью повышения выхоца целевого продукта предлагается способ получения соединения 7 или ех о солей, заключающийся в том, что 1-атил-2-(2-хлор-5У сульфонамидобензоил) -аминометилпирролидин подвергают взаимодействию с мети- летом щелочного металла в среде метео ноле„при 60-160 С,,пучше при 125130 С, возможно в присутствии диметилформамида, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли, 16

Соли соединения Х с кислотами целесообразно получать в подходящем органическом растворителе- при .нагревании, прибавляя кислоту или ее концентрированный раствор в воде или органическом 15 растворителе.

Исхоцные продукты полу еют следующим образом, Взаимодействием 2-хлорбензойной кислоты с избытком хлорсульфоновой кис- О лоты, лучше при нагревании в отсутствие растворителя, с последующим разложе— нием водой получают кристаллическую

2-хл ор-5-хл орсул ьф они лбе из ойную кисл оту, которую используют без дополнительной очистки„Взаимодействие 2-хлор-5 — хлорсульфонилбензойной кислоты с кон— центрированным раствором аммиака возможно в присутствии низшего алифатического спирте, предпочтительно изопропило- > о вого, сначала при 0 С, а затем при комнатной температуре получают 2-хлор-5-сульфонамидобензойную кислоту, которую сначала превращают в более реакционноспособное производное — в сложный эфир, хлорангидриц или смешанный ангидрид.

Сложные низшие алкиловые эфиры 2-хлор-5-сульфонамидобензойной кислоты получают при нагревании кислоты с соответ\ ствующим спиртом в присутствии кислот- 40 ного катализатора, например серной или соляной кислоты. При атом обычно используют избыток спирта в качестве растворителя, можно удалять образующуюся в реакции воду с парами спирта, исполЬзуе-4> мого в качестве растворителя, Хлорангидрид кислоты получают при обработке кислоты тионилхлоридом или фосфорсодержащими галогенирующими агентами, например треххлористым фосфо-, 5О ром, хлорокисью фосфора или пятихлористым фосфором, Предпочтительно проводить реакцию с тионилхлоридом, используя избыток тионилхлорида в качестве растворителя, цри температуре кипения смеси.

Сложные эфиры 2-хлор-5-сульфонамидобензойной кислоты вводят в реакцию с 1-атил-2-аминометилпирролидином при нагревании обоих компонентов, предпочти ельно в полярном растворителе, например в С -С -спирте или алкандиоле, предпочтительно этиленгликоле, Кроме того, используют в этой реакции щелочные добевки, например натриевое соединение соответствующего спирта или этиленгликоля, или органическое основание, например имидазол, Реакцию между хлорангидридом 2-хлор«5-сульфонамидобензойной кислоты и 1- атил-2-еминометилпирролидином провоцят в среде растворителя, которым может быть вода или некоторые нейтральные растворителя или разбавители, например хлорированные углеводороды> такие кек хлороформ. Основание добавляют в реакционную смесь для связывания хлористого водорода, образующегося во время реакции. Для этой цели используют избыток 1-атил-2 — аминометилпирролидина или какой-либо другой третичный амин, например триатиламин или пиридин.

Преимушеством предлагаемого способа является получение целевого продукта из доступной и дешевой 2-хлорбензойной кислоты в пять стадий с общим выходом

42,9%, считая на исходную кислоту, кроме того, сульфохлDpHpoBBHHB 2-хлорбензойной кислоты протекает без образования побочных продуктов и метоксигрупца вводится только на последней стадии легко и с хорошим выходом.

Предлагаемое соединение находит применение в широкой медицинской практике под названием сульпирид».

Пример 1..

А. 93,6 r (0,06 моль) 2-хлорбензойной кислоты прибавляют в течение 90мин при постоянном перемешивании и охлаждении ледяной водой к 360 мл хлорсульо фоновой кислоты при 5-8 С, смесь перемешивают 1 ч, а затем 1 ч при комнато ной температуре и 6 ч при 96 С, охлаждают до комнатной температуры и выливают на 1200 r льда. Через 1 ч отсасывают белый осадок, промывают водой и сушат в вакууме нед пятиокисью фосфора. Получают 145 r (95%} 2-жор-5«

-хлорсульфонилбензойной кислоты, т. пл.

142-147 С, Б. К 750 мл цзопропанола, насыщено ного при 0-5 С сухим газообразным аммиаком, прибавляют 75,3 г (0,295 моль) полученной в п. A кислоты при той же температуре и при постоянном церемешивании в течение 1 ч, после чего непрерывно вводят слабый ток газообразного аммиака и перемешивают 1 ч при охлаждении ледяной водой, а затем 20 ч при комнатной температуре. Осадок отфиль626693 тровывают, а маточник упаривают.ввакууме досуха при температуре бани 45эС

Осте т ок при бавляют к отфипьтр ова иному

Ф осадку, растворяют в 700 мп воды, Ьчищают активированным углем, фильтруют и подкисляют фильтрат концентрированной соляной кислотой. Содержащую осадок смесь оставляют при 4 С до следующего дня. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 55 г (79 o)

2-хлор-5-супьфонамидобензойной кислоты, о т. пл. 220-222 С. Продукт может быть перекристаппизэван из воды без изменения его т, пл.

В, K смеси 48 г (0,22 моль) кислоты, полученной в п. Б, и 480 мп метанола

15 прибавляют по каплям при температуре не о выше 40 С 22 мл концентрированной серной кислоты, затем смесь кипятят 8 ч с обратным холодильником, обрабатывают

20 активированным углем, фильтруют и фипьтрат концентрируют в вакууме. Затем по каплям прибавляют 10 -ный раствор едкого натра до рН 7. Содержащую осадок о смесь оставляют при 4 С на несколько

25 часов, фильтруют, промывают водой и ñóшат в вакууме над пятиокисью фосфора.

Получают 48,2 r (94,5о ) сырого метилового эфира 2-хлор-5-сульфонамидобензойной кислоты, При перекристаплизации из

48 мл метанола получают 44,6 (88о ) о чистого эфире, т. пл. 127-128 С.

Г. К смеси 43,7 r (0,175 моль) метипового эфира, полученного в и. В, и

145 мп безводного этиленгпикопя прибавляют 11,6 г (0,17 моль) имидазола, перемешивают 30 мин и охлаждают до о

10 С. По каплям прибавляют 28,8 г (0,225 моль) 1-этил-2-аминометиппирро.лидина, нагревают и перемешивают пои о э о

95 С 8 ч, а затем оставляют при 4 С на 2 дня, Осадок отфильтровывают, промывают 507ным водным метанолом, водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 55,1 г (91%) 1-этип-2- Я -(2-.хлор-5 -супьфонамидобензоил)о

-аминэметилпирропидина, т. пп. 180 С.

После перекристалпизации из метанола т. пл. та же. !

Д. 1-Этил-2- Я -(2-метокси-5-супьфонамидобензоил)-аминометиппирропидин.

Метод 1.

2, 4 г (0,105 г-атома) натрия растворяют в 6С мп метанола и к раствору прибавляют 10,38 г (Q,03 моль) вещества, полученного в и. Г, и 6,3 мл безводного диметилформамида, смесь кипятят с обратным холодильником 42 ч, а затем упаривают досуха в вакууме при

40 С. Остаток смешивают со 150 мп о абсолютного етанэпа, подкисляют 20%ным хлористым водородом в этанэле до рН 5, смешивают с 80 мл ацетона и осо тавпяют при 4 С на 5-6 ч, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.

Полученный кристаллический порошок растворяют в 160 мл горячей воды, прибавпяют по каплям 1 2 мп концентрированного вэдного раствора гидроокиси аммония, о смесь оставляют на ночь при 4 С. Осадок отфипьтровывают, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 7,4 г (71,5%) целевого продукта, т. пп. 1 76 С, после перекри» стаппизации из этанопа т. пл. та же.

Метод2.

1,38 г (0,06 г- атома) натрия i растворяют в 50 мл метанола и прибавляют

3,46 г (0,01 моля) вещества, полученного в и, Г, смесь нагревают в запаянной о трубке при 140 С на масляной бане 12ч.

После охлаждения и очистки активирован- ным углем раствор упаривают в вакууме о при 40 С, остаток растворяют в 50 мп абсолютного этанэла, пэдкисляют до рН 5

20%-ным хпористым водородом в етаноле и оставляют после добавления 50 мп о ацетона при 4 С на 5-6 ч, осадок отфипь» тровывают, промывают ацетоном и сушат, Полученный кристаллический порошок растворяют в 50 мп горячей воды, прибавляют по каплям 4 мл концентрированного водного раствора гидрэокиси аммония и эсо тавпяют при 4 С на ночь. Осадок отфиль» тровывают, IIpoMbIBQIQT водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 2,36 г (69%) целевого продукта, т. пл. 178 С.

Пример 2.

А. Смесь 23,68 I (0,1 моль) 2-хлор-5-сульфэнамидэбензэйной кислоты со

140 мл тиэнилхлорида кипятят с обратным хэпэдипьником 1,5 ч. Полученный о прозрачный раствор оставляют при 4 С на ночь, фильтруют, осадок промывают бензопом и сушат в вакууме при комнатной температуре над пятиэкисью фосфора.

Получают 22,45 г (88,5 ) 2-хлор-5-сульфэнамидобензоилхпорида, т. пп. 141143 С. Дополнительные 3-б хлорангидрида могут быть получены при осторожном упаривании маточной жидкости.

Б. 1-Зтил-2- Ц -(2-хлор-5 сульфонамидобензоил) -аминометиппирропидин.

Метод 1.

К смеси 5,59 г (0,044 моль) 1-этил-2-аминометилпирролидина и 80 мл воды прибавляют 5,08 г (0,02 моль) бензоилхлорида, полученного в и. А, при постоянном перемешивании и охлаждении

626693 вают абсолютным этанолом и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают

4,35 г (99%) целевой соли, т. пл. 198 C

D (из этанола), Пример 5. Кислый малеат 1-этилI 1

-2- Я -(2-метокси-5-сульфонамицобензо- ил ) -амин ометилпирр оли дик а.

1,3 г {0,11 моль) маленковой кислоты прибавляют к горячему раствору 3,41 г (0,01 моль) 1-этил-2- N -(2-метоксиl

à — 5-супьфонамидобензоил) -аминометилпирролидина в 150 мл изопропанопом и ос отавляют смесь на ночь при 4 С; осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 3,34 г (73%) целе о вой соли, т, пл. 132 С (из изопропанола).

Пример 6. Фтористовоцородная соль 1-этил-2- Ц -(2-метокси-5- сульфон

Р 1 амидобензоил)-аминометилпирролидина.,.

0,5 мл (0,029 моль) фтористого водорода в виде 50%-ного воцного раствора прибавляют к раствору 1,13 r (0,0033 моль) 1-этил-2- Я -(2-меток-

I. си-5- сульф онамидобенз он л ) -амин ом етилпирролидина в 30 мл изопропанола. Смесь о. оставляют на ночь при 4 С, осадок отфильтровывают, промывают изопропаном и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 1,05 r (88%) целевой соо ли, т. пл. 129-130 С (из этанола).

Тираж 559 Подписное

UHHHHH Заказ 5457/21

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

О ледяной водой до 4-7 С, перемешивают при той же температуре еще 2 ч, фильтруют,. осадок промывают водой и сущат при 40 С. Получают 6,08 г (87,9%) о целевого вещества, т. пл. 178-180 С.

После перекристаллизации из метанола, т. пл, 180 С. о

М етод2.

К смеси 1,54 г (0,012 моль) 1етил-2-аминометилпирролидина, 1,2 г (0,012 моль) триэтиламина;и 50 мл во10

Rb1 прибавляют 2,54 г (0,01 моль) 2хлор-5- сульфонамидобензоилхлорида при постоянном перемешивании и охлаждении

D ледяной водой до 4-7 С. Послецуюшая процедура аналогична методу 1. Получа15 ют 2,90 г (85,6%) целевого вещества, т. пл. 178 С. ! 1

В. 1-Этил-2- g -(2-метокси-5-сульфонамидобензоип) -«аминометилпирролидин

20 (сульпирид) получают аналогично примеру

1 й.

Пример 3. Хпоргицрат 1-этил2- Я -(2-метокси-5-сульфонамицобензо1 ил) -амин ометилпирроли цина.

К горячему раствору 43,95 г

25 (0,13 моль) 1-этил-2- И -(2-метокси5-сульфонамидобензоил) -аминометилпирроt лидина в 770 мл абсолютного этанола прибавляют по каплям 103 мл(0,29моль).

10,28%-ного хлористого воцороца в абсо30 лютном этаноле. Смесь, соцержащую осадок, кипятят 10 мин с обратным холодильником при перемешивании, а затем оставо ляют на ночь при 4 С. Отфильтровывают

73 кристаллическую солянокислую соль, промывают ацетоном и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 44,8 г (92,6%) целевого хлоргндрата т. пл. о

233-237 С. После перекристаллизации

40 из водного изопропилового спирта, содержащего соляную кислоту, т. пл, 238239 С.

Пример 4. Кислая сернокислая соль 1-этил-2- Ь) -(2-метокси-5-сульфонI f

45 ами цобенз оил) -амин ометилпирр оли ди на.

К горячему раствору 3,41 г (0,01 моль) 1-этил-2- N -{2-метоксиР

-54:ульфонами добензоип) — аминометнлпирролидина в 100 мл абсолютного этанола

50 прибавляют яо каплям 0,6 мл (0,012 моль) концентрированной серной кислоты. Смесь, содержащую осадок, оставляют на ночь . о при 4 С. Осадок отфильтровывают, промыФ ормула изобретения

1. Способ нолучения 1-атил-2-(2-меt токси-5-сульфонамидобензоил) -аминометилпирролидина из произвоцного 1-этил-2-аминометилпирролиднна или его солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с . целью увеличения выхода целевого продукта, используют 1-атил-2-(2-хлор-5t f — сульфонамидобензил} -аминометилпирролидин и подвергают его взаимодействию с метилатом щелочного металла в среде мео танола при 60-160 С, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю: шийся темр что процесс ведут в присутствии диметилформамида, 3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс ведут при

1 25-1 30 С.