Способ получения простагландинов или их солей

Способ получения простагландинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ и ПАТЕНТУ

Союз Советскнк

Соцналнстннескнн

Республнк

< 629872 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено05.09.75 (21) 2167370/23-04 (23) Приоритет (32) 06.09.74 (31) 26994-А/74 (33) Италия (43} Опублнковано25.10.78.Бюллетень № 39 (45) Дата опубликования описания20.09.78 (51) М. Кл.

С 07 С 177/00

//А 61 К 3 1/19

Государственный ком»тот

Совета Инннотров СССР оо делам нзобретонн» н от»рапнй (53) УДК 547.39..07 (088.8 ) Иностранцы

Кармело Гандолфи, Ренато Пеллегата и Анджело Фумагалли (Италия) (72) Авторы изобретения

ВИть

ФЙЛ Эй:;;":pT;, Иностранная фирма

Карло Эрба С. и. А (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЯР -ПРОСТАГЛАНДИНОВ

ИЛИ ИХ COJ1E i (СИг)

Г

x — сн — (cHz)-л1 (снг)„, сн х

Изобретение относится к способу получения новых, не опис .нных в литературе

PQF -простагландинов, которые обладают

: биологической активностью и могут найти применение в медицине. б

В литературе описана реакция этерификации, включающая полную инверсию конфигурации гидроксильной группы в 9-п(.— положении простагландинов (1).

Цель изобретения — разработка спосо- щ ба получения новых соединений, обладающих высокой биологической активностью.

Это достигается предлагаемым спосо-. бом, основанным на известной реакции.

Предлагаемый способ получения PC+ - та простагландинов общей формулы

ХтО х т г 1, Х и ° с с — с"-С"-(снг) „—.й, и й 3 R5 где $3 — тетразолил, -СН OH или -COR где Я вЂ” аминогруппа или -OR, где R ! 2

» водород, алкил С„-С, или трихлорэтил; И

R — водород или -СОРЯ, где К4 — so4 дород или алкил С„-4 ., ф -(CH,)>, где

tl — - целое число от 0 до 5 и ф — фенил, незамещенный или замещенный фени лом, или R8 — группа гдето — целое число от 1 до 4, х — СЦ - или кислород и тт(— имеет вышеуказанные значения; один из R и Рз — гидроксил, другой — водород ипй метил;

R и R — каждый водород ипи метил; д- целое число от 0 до 5; Ян- водород или группа где х итп имеют вышеуказанные значения;

А — -СНг -СН или цис-CH H-, цри условии, что R — -COR, где R

1 /

OR где R водород или метил; тт- целое число 3-4, или их солей, заключаю629872!

:шихся в том, что Р(Г -простагпандкн Об- шей формулы б(.

ИО Н а

R В

Ф

В С С вЂ” С-q-

И 6

Из Rg K

Н1 где R — тетразопип, замешенная ипн I e- Я замешенная группа -СН ОН, ипи СОК, где 5 — аминогруппа ипи -OR, где R

Jl И 1 апкип С -С или трихлорэтип; А, R, R<, В< имеют вышеуказанные значения, a Z и одна из групп R< и Р - ацяпоксигруп- И у 1 па gg H защитная для оксигруппы группа а другая — водород ипи метил, подвергают этери икации по 9-а(-,оксигруппе карбо новой кислотой формулы Я-СООН,, где Р имеет вышеуказанные значения, в присут- 26 ствии диэтипового эфира, амида азодикарбоновой кислоты ипи 2,3-дициано-5,6-дихпорбензохинона в качестве акцептора водорода и гексаметилтриаминфосфина япи трифенипфосфина и безводном инертном op- > ганическом растворителе с последующим снятием зашитных групп я выделением це левого продукта в свободном виде ипи в виде соли.

Процесс проводят при комнатной темпе-,® ратуре, В качестве безводногО инертного органичесгогo растворителя используют топуоп, бензоп, пинейные яли циклические простые эфиры, например, этиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и дпоксан и гапогенированные угпеводороды, например, дихлорметан и дихпорэтан, Все применяемые реагенты, т. е, гек. саметилтриаминофосфин, трифенипфосфин, этерифицируюшая кислота и акцептор водо- Е рода применяют в количестве не менее

1!!5 мОля на моль OIIHpTB предпочтительно

От 2 до 4 мОлОЙ HB мОль спирта, Гидроксильные группы в 11 и 15 положениях РЯ1 -простагпандина защищают

4$ обычным образом с помощью известных защитных групп (сложных и простых эфиров).

В качестве защитных групп простых эфиров испопьзуют ацеталевые простые эфиры, еноповые простые эфиры я сипяпо.вые простые эфиры.

Предпочтительными группами простых (где ф. 0,щи -ДН, А -. Я В

Пример 1. Раствор 0,96 г (1,44, 10 моля) дизтяпового эфира азодикарбоновой кислоты в 2 мл сухого твтрагидрофурана (ТГФ) добавляют IIO каплям в течение 5 мин при перемещивании при

20-22 С «0,38 г (1,44.10 ) трифенипфосфина и Ор2 Г (3,73 10 моля ) метилового эфира 11, 15 бис-ТГФ-эфир

5 с, 1 3 1-9 $, 1 Ж= 1 5 6-григ ядро ксипростадиеновой кислоты.

Смесь дополнительно перемешивают

15 мин., выпаривают досуха в вакууме, полученный продукт растворяют в диэтито вом эфире, Органический спой промывают насыщенным раствором ИаНСО и водой до нейтральной реакции, высушивают над

Да 50, растворнтепь упаривают в вакууме досуха.

Полученную смесь окиси трифенипфосфяна н метилового эфира 11,15-бнс-ТГФ-эфир-9-п-фенипбензоа1 5с, 1,З(=9 3, 1 Ъй155-трнгидроокс1шростадненовой кнслоть1 обрабатыва1от ацетоном (8 мп) и 0,2 н. щавелевой кислотой (6 мп),, к1шятят с обратным хоп од1гпьником 30 мин.

Ацетон удаляют в вакууме, Объединенные Органические экстракты промывают насыщенным (4H+) 60, сушат над Иа 04

2 4-

H упаривают досуха.

Продукт загружают в колонку с 10 г сяпикагепя л после зпюирования смесью цикпогексан этиповый эфир 60:40 дчя удаления загрязнений и затем зтиповым эфиром, получают чистый метиловый эфир-9п-фенипбензоат 5с, 131-9, 1 1<(,, 159тригидроксипростадиеновой кислоты в виде масла(а.jZ- 44,1О, Id 3;6;О= 198 (CHCV

Раствор этого соединения в сухом метаноле нагревают 1 ч. 30 мин, в присутствии К СО (55 к.-}. Растворитель удаляют в вакууме н маслянистый Остаток зкстрагируют хпористым метипеном с водой,, Орга1п1ческий спой промь1вают до нейтральной реакции,. сушат над Иа 0, концентрируют до малого Объема и затем остаток загружают в колонку с.3 г сипикаГепя, После з IIOHpo!38HHEI этиповым зФиООМ дпя удаления метиппарафенипбензоата и затем смесью этиповый эфир-зтипацетат получают 1 17 Г метиповОГО эфира 5с, 13.Ь- Вр, 11Д„155-тригидроксипростадиеновой кислоты. Выход 93%, т. пп. 88O

89,5 С (из смеси этиловый эфир-изопоо5 629 пиловый эфир), 1<3 >

По анализу хроматографией в тонком слое на силикагеле при элюировании этилацетатом это соединение свободно от ме- S типового эфира РЯР и имеет Д = 0,076.

Раствор метилового эфира 9 в 6 мл

80%-ном водном метаноле с 6% К СОэ кипятят 1 час с обратным холодильником.

Избыток растворителя испаряют, подкисляют ao pH 4,5, экстрагируют этилацетатом. Получают 89 г 5с, 13(; =9р=1Я, 155 григидроксипростадиеновую кислоту

Раув, (А3р -1,8,(аД365 =.2,6 (С Н ОН).

Пример 2. Раствор 0,26 r диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в 2 мл сухого ТТФ добавляют по каплям в течение 5 мин. к перемешиваемому раствору 0,38 г (1,44 ° 10 моля) трифе- и нилфосфина, 0,107 г (1,44 10 моля) пропион вой кислоты и 0,2 г (3,73 10 моля) метилового эфира -11,15-бис- ТФэфир 5с, 134Wd.=11d=l58-тригидроксипростадиеновой кислоты.

Реакционную смесь перемешивают еще

15 мин, упаривают в вакууме досуха, полученную смесь окиси трифенилфосфина и

PQF метилового эфира 1 1 15-бис-ТГФэфир-9-пропионата обрабатывают водным

80%-ным метанолом с 6% К СО, кипя-. тят с обратным холодильником 2,5 час.

После удаления большей части спирта: в вакууме водную фазу разбавляют 8 мл

0,25 н. КОН и экстрегируют смесью бензолэтиловый эфир (30:70) для удаления окиси трифенилфосфина.

Водную фазу подкисляют до рН 4,54,8, экстрагируют смесью пентанэтиловый эфир (1:1), органические экстракты пос4Q ле промывки насыщают (МН ) 5О, до нейтф ральной реакции, упаривают досуха. Получают 168 г PgF -11,15-бис-ТГФ-эфира, . выход 86%.

Раствор этого соединения в ацетоне (10 мл) и 0,2 н, щавелевой кислоте о (6 мл) нагревают при 40 С 6 час. Ацетон удаляют под вакуумом, экстрагируют этиловым эфиром, получают 90 мг РЯРя„, 56 т. пл. 94-96 С, выход 82%.

Пример 3. К перемешиваемому раствору 0,79 г трифенилфосфина, 0,18 г уксусной кислоты и этилового эфира -1 Я, 155-бис-ТТФ-эфир 5с-9с(, 1 2с(-1 55=три55 гидрокси-прост-5-ен-13-ионовой кислоты

I в 30 мл осушенного беизола, добавляют по каплям в течение 5-7 мин. 523 ди872 ,этилового эфира азодикарбоновой кислоты

-з 10 мл сухого бензола.

Через 10 мин. реакционную смесь промывают 5% NaHCO и водой, сушат над

M SO+ и упаривают досуха. Остаток растворяют в 2С мл ацетона и 0,2 н. щавелевой кислоте и кипятят с обратным холодильником 1 час, ацетон испаряют и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром.

Объединенные экстракты упаривают. Получают 530 мл неочищенного этилового эфира 9-ацетат-5с-9)Ь, 1 М,, 15S-тригидрокси-прост-5-ен-13-иеновой кислоты. Чистое соединение ииеет (сС) - 19,2 (С H QH), Выход 90%. Очищают хроматографией на

20 г силикагеля, и!имения в качестве злюента смесь циклогексан-эфир (75:25).

Раствор чистого эфира в 25 мл 6%

К СО в 80%-нем водном метаноле кипя2 тят 2 часа с обратным холодильником.

Смесь концентрируют в вакууме, удаляют метанол, раствор подкисляют и экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают насыщенным (ЙН ) $0, высушивают и выпаривают досуха. Получают 5-цис-9Р-1 1с, 155-тригидрокси-прост-5-ен-13-иеновую кислоту (13,14-дегидрокси-РЯ= ) (сЦ =+3(С Н ОН).

Г! Г и м е р 4. Раствор 1,05 r диэтилазодикарбоксилата в сухом ТГФ (10 мл) по каплям 5 мин добавляют к перемеши« ваемому раствору 1,095 r метилового эфира -1 Ы, 15-бис-ТГФ-эфир 5с- 1 Ы, 1 5 S-т р иг ид рэ кс и-1 6 В-метил-прост-5-ен-13-ионовой кислоты, 1,5 г трифенилфосфина и 0,735 .г бензойной кислоты в суо хом ТГФ (25 мл) при 20-22 С.

Через 15 мин реакционную смесь упаривают досуха и остаток промывают смесью этиловый эфир/пентан (2:1) для удаления большей части окиси трифенилфосфина.

Органическую фазу концентрируют до малого объема и загружают в колонку

40 г силикагеля, злюируют смесью циклогексан/зтиловый эфир (80:20). Получают метиловый эфир-9-бензоат-1 1, 1 5-бис-ТГФ-эфир- 5с-9Р, 1 3d, 1 55-тригидрокси-165-метилпрост-5-ен-13-иеновой кислоо ты, jd.J> =-26 (CHCC ).

Пользуясь этой же методикой, но заменяя бензойную кислоту эквимолярным количеством муравьиной, пропионовой, уксусной, масляной, п-фенилбензойной, капроновой, циклопентилп опионовой, циклогексилпропионовой, 2-тетрагидрофурилпропионовой, фенилуксусной и фенилпропионовой кислотами, получают следуюшие метиловые

629872

e.f>J»pr,:, ) 1,, 1 5-бис-ТГФ-эфир 5с-! } p. 1О!.»

1 . i т}>ПГ»)д)3экси-l (>;,>-меTJIJI-")I!30(Г-; i ..(Г-13-иеновой кислоты: э формият ) О(.3 = -42 (С)!Сс, )

o, * яцетят =--38 {СИС}?:> ) .»

=.-37 (С :-lСГз ) бутирят "с)Ц --=36,СНСГ,)

n и-фенилбе((зоат (6. fD =-30 (Cl l(..p э), (с(. Д „,. »= .«:}3" ((:}-(С>), ) капроиат (с((=--40 (СН(8 ) цикГ(опентилпропио()ат}сЦ} ==-3 7 3(С) )С(- ) "!

1} i3 циклогексилпропионят =--37 (С)-(СВ )

2 -тетрагидрофурип пропиэ JBTk}. 11

У э

="18 (CHC(), рениляпетат, М }Ti/. 498) фенилпропионат М }Tl/е 512. З

Соответствующие три3(>Гэрэтил сложные эфиры получают таким яе образом.

Пример 5. Раствор 0,83 г метил-эфир-9-бензэат-1. 1, 15-бпс-Т1 Ф-эфир з с-с}р, 1 1Д, 156-тригпдрокси-16 "-. >-метил-прост-5-ен-13-иено)зой кислоты B 25 мл ацетона обрабятывьнот 0,4 и. лимонной кислотой (15 мл) 2 IBc, при нагреве(ГГГ(и с обратным холодильником, Ацетэс(испяри=

И, ют в вакууме, водную фазу экстрягi:ðóJQT

: дихлорметанэ(!. Объединенные Ооганине(кие фазы промывакт до нейтрально: рсяк ции, высушивают пял М «50<, упяр))3)я)от, получают 0,59 г мет(IQQQ).0 эфира-9--бен- -". зоат 5с-9Р> 1 10! 1 5 ъ-тригидрГ> ксп-.,1! >(3»>,=

-метил, пр ст-5-ен-13-иенэвой кис((эть!» (метиловый эфир-9--бензоят 169-метил-13, i>

14-дегидрэ-РЯР, {с )„- = 29 ((;}-)CP.„;. T»i .!

A HRH O J" )I I JI Q lI .>B) )t iB J0 T

9 >ормиат 165-метил-1.3, J : —;>,Г - Jjr)po3CPgp> ).сЦ„ =-32 (Сс>(. Я. )

9-яцетат 163 -метил-13,1 «-.,и:.—. —;»;рэ-Р(p.8, ГГЗ„=--да (Сисой.,)

t1

9-пиронн )HBT 1. 68 Гетпл-1 3:--1 )--:.Ог))д=« ро-РЯ}3..„,$

9-б:тнрат 165-м(т Гп-1 3 "4-Г)е»т ))д})0=

--РС;Р .-, .Ы=) = 32 {С1-}СЮ )

9-паряфеннл-бензоат 16(„-метил- 3, 4-дегидрэ-PgFzp Ь -3д= -25„7 (С!-Q! о (с-) а )> =- -1 23 (СИСА, )

9-кяпронят 1 6 Я-метил- > 3 } -Br»!»)П(QQ

-РЯР р, ГК3» ---34 (C}-}C<„1

Я4

9-циклэпентил-прэпионят 16 - - v-e.;-;rr(--.

-13, 14-дегид рэ-РС Г,.,(Д (=-."::: } (C} j()!«)

9-ц)(к)тогекси3(-прэпиэнат 16,-()етип-13,14-дегпдро-Р(:-)Р, jo}"! 3 =--29 (CH(.X )

9- 2 --Te TpBJ JJI)po(f,yp)л)-проппонятБ

1 6 5мет)л-1 3 14-дегиГ(рэ- Р(р, }.д. } (1

=-27 (СНСГ,) фенилацетят 16 -метил-13,14-дегидро-(>5F ð,EgL3 = 3 1 (СН(:8 ) фен(»Г)jjpo)lи;>Пят 16Г»i --ь:0 I j B I 1,-де =

Г) ПГ i- -»» .. »I ()/ë > 3») (* !»»!» I >рз)!

ЛОВЬ!Е Э(})Г)(3(»!.

)) Q H r,:I ñ ð 6, РBcr)30)3 О» i Г мэ->1:—

1 5с- триг))Г(рокси-1 6 .« -". ((Г и!.-Г()3. " . - . (-)- -. ...1 3, )(епэв>Г} )())с»(от>>! (-, j j ;-»))(! ", :, С0 в 80,»»; -lj "„j м»э ) япоГ)(: I» iiHH TIjT i (я(»3 06

pB I Hr.Гм хэлэд ж1ьник .> .л. )ГО Г()(ен Г} > Г(>»Г>0 Г ИО мя»Г((3го эбтьемя, Г-эдк иc»ll)loт дэ pl! 2 !» экст)3»я»гир»>>)От эф Про x(t (>3б3ь (3»Г! инеи! (ь(с» c pl B-= и ические фазы упя р JI!3».)!0 т л(!сука, Or. тато к

;3BJ }Зу3кя((3 ) в i(0 IDH!»Г (2 3 Г» i )J»i ijYio(e)J .» и эл)оируют смесью этилового:э(})))Г я с этиляпетятэм (8: 2) . (}Оп*»у»(я»0 34-5 мг

16/-метил-l3, 14-дегидро-Р qF> „() л H 5c)-"

9 3, 1 )Д, i 53-тоигпдрэ кс и-.l 69 -(vje T:"»I-)Г>3е сс;—

5 е.- 1 3 ие() в.-,., );ис(,,-,, ) Г(- .,: -} — ..; 8 -э "*

} - --) зь =-.}20>5 {С Н,)О}1) .

}1 р Ц !»I e p 7 >3Н(.ir 3»3» .>(!»!

-з (1.10 мэл)я) метиловэгэ э.i>J(pB 9-япетятя 5c — 9f3> } 1g, 1.>Я-трн(>!.Г(}х>.(<си-- l (>( eT» )=прэс т-.5 —.н ) 3-иeHovэй к))с)»эты в } 0 )»»I»l с!.-.;o J»0, (»Je T»» Hroла )!Qpe",(е;)()(>!я(эт с 154,)Г безводного >!»)>эбс>пятя ) .)(Пи

2 чя(. ii»эи»>сэмпс)тпс>(., тэ>»(>(е)3я > pe )I нос= ле He! . !»ялпзя»-,,*»п- } 5," пэ»} в(3дпэй-;;(с-, -, с„„ !

»0 i) )(HcJJi3,- -: »> Г>я)ИИГ>B > :. i r; >»(т)! ()Осу кс Г»Г>з—

ii«ij3ir»ют пэдэй ) экс"".Ог))>!»Г:от -т)>ля))ета-. т». (!. ()(»»»д)Г!»ь".»»lt »e "prt н!».»р(>(I-;.-t (}» (-,- мыва)эт до ней)тронь)Г(3й реакции> вь(су) )ИВ Я(О I :„I JIB РИВЯ>ОТ До С»»!» B u i »О". »j;- Ю

0.3!» (Мет Гп)эвого =- ., ря,>с--;=)(It 1 lс., . 58"-триГИДГ>0>»(сп«.}..6 -igeT»I; --.!IDÎQT- 3-..ен"-1 -"Д(3 ГЦДГ>0. } :=- -; -»„".—;-;->»: —,,! -(.,! ti } >! >3 ,. »3-0 )с- }::-э,}>Г)()Я;>»3., . }

-тригидро,c )-- i 6 >-",.,>(-т Гп. прэ»-:-)- .." H=> Д

""! >(в!»Й» цс >Q i> (>,>3 Tpl»>»301»ИГ!»>>О» >»>ч ня и 600 мг (r»енГ«>> tpo)) r(>Гово) (»и»злэ J»J в cë;0»r ТГЛ> дэбявГ!)тс03r:-;0 .;;..плп::: 700,;; —. дпзr )g)B;tni) J(y(J>эбэ((С),B «>В Г; } 0,(Л 1Т »> -,:pi( .30, 2 3 (, Де! -"(»е)>()»вя»0!3 1 3 ).(пн BBTe>ä

TBT0JI заго)»яяют в колонку с 25 I» с).;т)>кяГеГ(»» элю>- - }3:»QT >эме .r-." >r."" Г!":»>= кс""- 9TJ"л»>Г»ы»й ())»()» } 9 5 } )}»,и» >)»» ; (J.

Х,ХОрзт)(»(ОВ)3ГО Эфцр ). 1! () " .. »И*- „ Г С»», !.;, с>р }4 ) г — тркгидрэкс>)-=16 >--метил-.-!:рост-,>3-. н- "3t

-иеновой кисл!.Зть!. Иь(3(эд 87 :, „r3. >

=-,15 (CHCP„).

Исходи из нзомернэго 6!Г-метили»зэпзводног>! пол)t BIQ ТрГГк))эр»э исп>0! ый;)» )ир

629и;,. .. ) ) );-> ..бцс „; ГФ«эфир-9--фтэ}(ц>(}(ропцзцат

=,„-. 9 3 1)(г. ) 5)от-гоцгидрэкси-").6 13- . е)

Т(щ,«Г(>O! т 5«CЭ)! .13«-ИЕНОЕ>эй КИСЛО ((-.. С- 1 т=. 1Э

= 12 (С11сг,).

I j р и M c p 9, Раство(э О, хлэ! этиловэго эфира=) 1, ). 5-бцс-- I Гт)>-э(1)иpG-9-па1>афецl(лп1>эпцэнат 5>с-913 ) ))Э д Я триг((этоокси-).6!3-метил-црэст-5-ец -э 3= иенОВэ!j кислoты В 6 мл метанола и В

1 мл 2 ц лимонной кислоты нагревают @

О при 40 С три часа.

Избыток мета Io!fa испаряют,, остаток

1- экстрагиру!От зтилэвым эфиром. 1 астворцтель цз 0 1эгя ничрс кцх фаз исг(а 1эт}ю т з-.! г рухкают B колонку с 5 г сеицкагег(я ц элюирунэт смеськэ циклогексац-этцлэвт-й эфир (1:1). Получа:от 0 52 г трихлэрэтиг(с)ВОГО Зфнра-9-4ЕН(ЕГ(-ПрЭПИОцат .т) С-9, ) 1Г()

) 5Я «тг>иг(ц(рэ c f ) 6 g мегтf)«jl пвэ) т) э!!

-т

-13-иеновой кисло bl, ICL3 > =--8 (О. :, (>": „).

Д,на."тэгцчцо г ОH*,.--}а:- т из ) Q f4-=Hoo . -.:->я т 1э ихд {э 1 э т те>1 О в! ц Й = т! и э- 9 — фи )! и 1 п р э т т } т ) тт . т

5с-9Д 1 lk, ) 55 --т!э!1-; идрэксц-16 i) тип-«уосТ 5-«ен ) 3, иепэвоц IHcë.,-.,.!(Д

=-l.1 {CI jn ).

Ц тэ и м е р ) О. Раствор 3).5 к(! трц хлорзтеетеовэгэ ol! р --9 фсцц;тгтроп(-;.Оцат . >с

-9Jf) ). 1{Э 1 5-;r>i. г(тд рокс!1-) 6Я) тетц-т

-прост-5 -el-::.-13-це) эвой кислоть -, I 5 -.(л от -„,;,, ° . 36

90)о-ной водной уксусной кислоте) t(pCMO(иив}цэт п(э!11 30- 3 .) С H дэбЯВляя l ... =.: цинковой пылH. ссре;э 12 час. смесь,)т фил ьтГ>овывзю т цг>омывают эти.lя ц -."} Ятом и упарцваот В Вакууме,, Остаток экстг>а.—

7$

ГИРУЮт ЭТЕЕГ(ЯЦЕтато .(т OPI ffffft feC(fy;;)jO;}y промывают разба !ецпой сер(юй кцс.Îтой.

BOffO}f и f(QCbt!:)O}HI j !i f DOC f BOPO;.f C)- !jb }>.t TO я м м 0 н 1ея „В ы с чш )!э г}}тэ т и В ьцга 1эив а }0 ) ц э 1)ха. Остаток э 11(и(а}от (IQ сич(.(таге..те, 40 меняя циклэгекс((л-этгглацетат (70:30 ) В качестве э>цоента, !)элу (H!OT 202 мг" 9.

-феегилпропиэ а "0 5г-9р, ) 1 (5 -т.эи

PHffpoKcff-1 6;э-метl(л-If; ocT-5-Он-1 3-цеБО- вой кислоть(, (с(.3)) =--9 (CHCL3 ).

43.

Г1 р и м е р 11. К раствору 260 мг

9-фрцилпропиоцата 5с-9(о, 1 ld„1 5g-трцrffnpoKcH-1 6 Гэ-метил-прэст-5-ец-1 3-ценовой кислоты в безводном метаноле добавляют 1,2 г цинковой пыли и кисятят собратным холоп}(пьникoM 4 час, ОтфильтрэЖ выва}от, промывают метанолом, упя1-.ивают досуха, экстрагируют этегацетатом, промывают органические фазы 2 и. H 50

B0lfoH H цясьпценным раствором «=уль)(GTQ

Я аммония. Пэлуча(эт 1 95 мг 9-фенилпрэпионата 5с-9p, J Id, 15 тригидрэкси-).6R-метил-прост-5-ен-13-ценовой кислоты, (с ))) =-;). 2 (ОГ1т >" ) .!

fHf1 Вк!") i ;1 (>oif(U} jj I>ojf fto) jfoвой кис» .ЕЭТЬ! МУРЯВЬЕ!!. У}т> ) КС! C}f)j!) 11)ОПЦОНГ ВРО)

1 :ас, (Hhу}О, КЯПрЭНO ) Ю, б)ЕПГ)(>}}пiЛО, цИКЛОГЕКСИЛПРЭПЦЭНЭВ)-:О, ЦИКЛ)ЭПЕЦТ!)т(П!}ОПЦОНОР)-;ет т(«нг.лУксУСНУ}от 2-тетРагцдРофУРцл.".Вэцftoцовело кцт-.(эт, получают I 3,14-де—,.: —,—.дрэ, .!.65 —. (e I.}};f-j>C+ -9-,f})oj)K:цат Юп/е ;94, 13,14-иег(ецрэ-1() -метцп-ГОСТ„

--;!-Яцетат ."! !т/е 408> ) 3, 14-дегидро165-"feTffll-Г(.=тр2Р -9-црэпцэцат 1 г}т/е

:422, 13.. 14-дегцдрэ-).6„т--к)отцл-Р(.-}Р 1»+

«9-бутцрат "1 ITj/c - 36, 1 3, 1 4-дог((Про=-i(> -мети!}-PC,?„„-9-KàHpэнат М гтт/е

16 ., l3,14-::«=".!è.;.-, — 1()9-Мс.тцл-Г)(-;1 т(-9) т, }!т/ 1 )т! ) ",, I "-ДЕЕ цдрэ—

- . .:.::-)-Мет.. : —. - ()1- оо,-.9--ццклогекс(глпропцонт/е,: 0 1) j . 3,) 4-лсгцдрэ-).65-ме-}i..i )Сот: --9-1,,,!",):) };- j ц.тпр.;)пцэнят j))j гтт/р

Г

1.3, 1 ".-:!", .;;..--..)! ) «к(стил-Г)фРз а-. -.т .: )}! с ::)„).3,14-дегцд;--:. . - - . !.. !11(- . :. т!,„-- . . --! . ) ТОТ})ЯГ!Ед1>эфу— . ,--..::.!э!!а;- . . }э-, ;. 1 . 2, 1;3,1 -1-дегцд+. э 3, 1 1-л г i!H po-). 6 R.! —:, ) пт.те .y .>,1 1 3 г-;: — — .. ) )„)-. . .—,, -,,: -,.-; -. — -!- )Е} аоаЭ

В

} (тт/}э 4, ., 1 ! !.- )г гидро-1(71о-ме, - ..т),, ";! ц \ (1!! j. 111) }! !(Э}(ат т--, .;..)>},-. I . -,, (- ;. Ovj!.!;..>--!. .-Г)) —.".етц*.-I>C+c f7 — р. а! . ". * --! - -Э-)

: Рц со д":! .-; i!".! Рэ !! )! 1(o}tjенце пр" — !, 6 с., . ::;э..o — . 50 см ruf-*1-.) е д;1 ч с!ег) )к!}э .-.:.-). :цра и }эи C !. р и м с р ) 2, аствэ1> 4!.. ."!г 2,3-цццц пэ-.э, =-д!л ".,:. ензэхццэца B сухэм ! «) (-;) ) 2 . Io,::}а} ;ея!О п)э ка!!г!Икт K пер ..!o.: 1(ваеь(оиу . .Oc.-,!. -..)ру О, т г метц). 5т, тг - . г ): 5 — (э!и" 1(дрэкс(!-1 .)! 16Зэ } «),;;. ) ° Г(! i: 1 .)ГЭ i . 1 Су- 1 i ) р }1

lo . !! ." 1 "! . ка}э" 3 " ."0}!! у с С11лц}(аге"тем

) 3 1 1 1@,). 5 .)-тригидрокси-16,, 16-метил проста-5, 1 3-Диеновой кислоты, 1 О1. )

3)

Щелочной гидролиз сложноэфирных групп осуществляют путем обработки 0„3 г это- го соединения 5 мл 67-ного К СО в 80%ном водном метаноле (5 мл) при кипячении с обратным холодильником 2 час, Щелочной раствор 16,16-диметил-РС Р. 11,5-бис-диокс-эфира охлаждают, подкисляют

16

0,3 н. лимонной кислотой до рН =:1,5 и о затем нагревают 3 час, при 35 С, Упаривают в вакууме для удаления большей части спирта, водную фазу зкстрагируют зтилацетатом. Обьединенные органические фа:361 IIpoMb1BBlGT насышенным (14 14 ) 0 до нейтральной реакции, высушивают над

М а ВО(, упаривают досуха. Неочищенный продукт загружают в колонку с силикагелем и элюируют смесью СН СВ -зтилацеи тат (6:4). Получают 151 мг 5с, 13т,-9P, 1 1d, 15S-тригидрокси 16,16-,чиметил-проста-5,13-диеновой кислоты (16, 16-диметил-PQFg ), jd-3 ) =+7,9, (с ) д=

=+38,3 (С Н ОН), метиловый эфир, = o

= 7,8 (Сд Й OH) метиловый эфир-9-бензоат, PgQ>=-8,7 (CHCO ), Пример 13. Раствор 85 мг диэтилазодикарбоксилата в 4 мл сухого бензола добавляют по каплям в течение 5 мин

35 к 120 мг перемешиваемой суспензии и-фенилбензойной кислоты в растворе

154 мг Р(;Р. 1-метиловый эфир-1 1,15-бис-триметилсилильного эфира и 158 мг

33 трифенилфосфина. Через 15 мин. растворитель испаряют в вакууме:досуха. Остаток в 6 мл ацетона и 2 мл 0,2 н, водной щавелевой кислоте нагревают 3 час, при о

40 С, концентрируют в вакууме для удаления ацетона, разбавляют водой (2 мл) и экстрагируют этилацетатом.

Органические фазы промывают до нейтральной реакции, высушивают, концентрируют до малого объема и загружают в колонку с сипикагелем, элюируют смесью циклогексан/эфир (40:60) и затем эфиром. Получают 152 мг метилового эфира-9-и-фенилбензоат-РЯЕ1 М п/е 550.

Ю

Исходя из этого соединения аналогично примеру 1 получают метиловый эфиро

-PC+, т, пл. 106-107 С, Р(Р.1, т. пл, 126-128 GAL) =-19,7 (С Н ÎH).

Исходя из метилового эфира 1 3, 1 4-ае- гидро-Р < 1 1, 15-бис-ТГФ-эфир получают метиловый эфир-9-п-фенилбензоат-13, ). 4+

-дегидро-PQF p M Ж/е 548;

+ метиловый эфир-13,14-Р p (масло) Мg/е 368; 13,14-дегидро-> QF< Ì rIr/e

354; М+ -2H 0 Ф/о 318„

Пример 14, Раствор 224 мг (4;10 моля) 5с-9<(, 1 )d,159-тригидрокси-18,.

1 9, 20-трико р-7-ц икло ге кс ил-про ст-6-е н-13-иеновой кислоты 1 1, 1 5-бис-ТГФ-эфио ра9(д.)д=-7,8 {C -нЗОле (10 мл) обрабатывают 30 мин. эфирным раствором перегонного диазоэтана (1,2 мол, экв) при комнатной температуре, Смесь упаривают в вакууме досуха и к перемешиваемому раствору получившегося этилового эфира в сухом ТТ Ф (6 мл) последовательно добавляют трифенилфосфина, и-фенилбензойной кислоты и раствор

218 мг амида азобискарбоновой кислоты в 3 мл сухого ТТФ, Через. 15 мин. ТТФ удаляют в вакууме, бисацеталевый-9-инвертированный эфир гидролизуют ацетоном (10 мл) и 0,3 и. водной щавелевой кислотой (5 мл) в течение 3 час. кипятят с обратным холодильником, Ацетон удаляют в вакууме, экстрагируют этилацетатом, чистят хр матографически на колонке с силикагелем, Получают этиловый эфир-9-и-фенилбензоат 5с-9)-1 3d„1 5о-тригидрокси-18, 1 9,20-тринор-1 7-никло ге кс ил-прост-5-ен -1 Э-не новой кислоты М -2H 0 1п/е 564.

Аналогично описанному в примере 1 это соединение преврашают в 5с-9, 1)Й-1 55-тригид рокси-1 8, 1 9, 20-трино р-циклогексил-прост-5-ен-1 3-иеновую кислоту

1 8, 1 9, 20-тринор-1 7-циклогексил-13, 1 4-дегидро-Р(Р ) (А) 1 =-2 {CzH>0H}» ее о этиловый эфир f+ =-3 (CHCK }.

Пример 15. Перемешиваемый раствор 570 мг метилового эфира 11,15бис-ТТ Ф-эфир 5с-98, 1 Ы, 1 5Я-тригидрокси-1 6$ — метил-20%-гомо-прост-5-ен-1 3иеновой кислоты в 25 мл сухого диметоксиэтана последовательно обрабатывают

790 мг трифенилфосфина и 370 мг бензойо ной кислоты и затем при 20-22 С, раствором 350 мг амида азодикарбоновой кислоты в сухом диметоксиэтане. Через

20 мин. реак.ционную смесь выпаривают досуха и разделяют на воду и этиловый эфир. После кислотного гидролиза аи1етоном с 0,2 н. шавелевой кислото" неочищенный метиловый эфир-9-бензоат 5с-9), 1 3d 15R-тригидрокси-165-метил-20%-гомо-прост-5-ен-13-иеновой кислоты очищают на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь циклогексана и этилового эфира (80:80), получают чистый метило629872 вый эфир-9-бензоат 15-эпи-16S-метил-13,14-дегидрокси-20Ф-гомо-Р(Р Щ =

=-28 (CHCS ).

Аналогично примеру 1 получают 5с9 Д 1 ЪА, 15R-тригидрокси-165-метил- % ,-20%-гомо-порост- 5-ен-3.3-иеновая кислота(А)р =+4 (CHCf>) и ее метиловый эфир (Z3 -- 18 {СНСЕ,).

Пример 16.Аналогично примерам

1-11 и применяя в качестве акцептора во-. <@ дорода азопроизводное, выбранное из амида карбоновой кислоты и диэтилазодикарбоксилата, и исходя из метилового эфира 1 1,15-бис-тетрагидропиранилового цростого эфира получают 5с 9 13d, 155-тригидрокси-16 пп-20%-гомо-прост-3-ен-13-иеновая кислота, 5c- + Elan, 1 55-тригидрокси-16Я.-метил-268р-гомо-прост-5-ен-13-иеновая кислота, 5с-94, 1 loL, 15R-тригидрокси-16Я-метил-20Ъф/- @

-гомо-прост-5-еп-13-иеновая кислота, 5с-Ва4 1 М, 15R-.òðèãvaðîêñè- прост-5

-ен-13-иеновая кислота. 5с-Bd„ l 1cL, 25Д-тригидрокси-1 6 R-метил-просп 5-ен-1 3-иеновая кислота, 5с-9of, 1 Ы, 15Й-триИ гидрокси-EGR-метил-прост-5-ен-13-иеновая кислота, 5с-9д, 11с, 15S-тригидрокси-18,19,20-тринор-17- циклопентил-прост-5-ен-13 -иеновая кислота, 5с —.

1 Ы, 155-тригидрокси-18,29,20ЗЕ

-тринор-1 7-(2 -тетрагидрофурил )-простI

-5-ен-13-иеновая кислота, 5с-9oL, 13oL, l 5б-триг яд рокс и-1 9 20,-ди-но р-1 8-циклогексил-прост-5-eí-13-иеновая кислота, 5с 9d, 1 1с(, 155-а ригидрокси-17,18,19, 20-тетра-но р-1 6-ци.логе кс ил-прост-5-ен- 13-иеновая кислота, 5с-9с{, 1Ы, 1 5Я-триг ид рокс и-20 ЪУ-гомо- прост-5-ен-13-иеновая кислота, 5с-9d, 11с 15R40

-тригидро кси-20%-гомо-прост-5-ен-1 3.-иеновая кислота, 5с, 136-ВЙ, 11<, 15 -тригидрокси-15-метил-прост-. диеновая кислота, Вд, 1 Ы, E5S-тригидрокси-прост-13-иеновая кислота, 9+, 1 Id, 155-три- гидрокси-20%-гомо-прост-13-иеновая кислота и используя в качестве ацилируюшего агента муравьиную, уксусную, пропионовую, масляную, капроновую, бензойную, парафенипбензойную, фенилуксусную ипи циклогексиппропионовую кислоту, после деацилирования получают сложноэфирную 1 руппу с этими кислотами в 9 положении в метипсвых эфирах следуюших 9)Ь-гицрокси кислот: 5с-9 3-1 Ed, 155-тригидрокси-165-метил-20 -гомо-прост-5-ен-1 З-иеновой, М+ -2Н О м/е 344; 5с-ВР, 1 Ы 155-тригидро кси-1 69-метил-2CP9-гомо-прост-5-ен-13-иеновой М -2Н О м/е 344, 5с-9g, 11сС, 15Я -тригидрокси-16R-ме+ ткт-20%-гомо-прост-5-ен-13-иеновой, М

2Н О м/е 344, 5с-9 Д lid, 15R-тригидрокси-прост-5- н-13-иеновой, М+ -2Н О м/е 316, 5с-9@1 Ы, 15R-тригидрокси-E 6$-метил-прост-5-ен-13-иеновой, М

° -2Н О м/е 330, 5С-9Ð, 1Ы, 15 -тригпдро кси-1 6 R-метил-прост-5-ен-13-иеновой, N -2IR

1 5 Я-тригидро кс и-20%-гомо-прост-5-ен-3.3-иеновой, М -2Н О м/е 330, 5с-Вр

Ы

1 Хд, 15К-тригидрокси-20%-гомо-прост-5 н-13-иеновой, М -2Н О м/е 330, +

5с-ВД 13А, 155 -тригидрокси-18,19,20-трпно р-1 7-ц и -«по пентип-прост-5-eí-1 3-«неново! М -2Н О м/е 342, 5cWP, 1 3с{, 1 55-триг ядро ксп-1 8, 1 9, 20-трино р. I

1 7=(2 тетрагидрофурнл ) прост-5-eí-13-пеновой кислоты М -2Н О м/е 344, --t зс-Вр, 1 Ы„3 5 тригидрокси-19,20-av-но р-1 8-шляпное ксил-прост-5-ен-1 3-иеновой М -2H,О м/е 370, 5с-ВР, 1ld., 155-TpnrvaÎÎêcn-1 7, l 8, 1 9, 20-тетра-нор-1 6ф

-циклогекспл=прост-5-ен-13-ценовой, М

-2FQC! м/е .342, 5с 131-ВЦ 13d-, 155-т ривгд ро кси- 5-м ет ил-и роста-дне но вой кислоты М -2НдО м/е 332, ВР, 13п(, 15„-" трпгидроксн-прост-13-иеновой, М

-2Н О м/е 318, Вр, E 3d, 155-тригидрокси-20%-гомо чрост-13-иеновой кислоты

М -2Н О м/е 332 5с-ВР, 13д, 155-трпгидрокси-18„19,20-тринор-17 (2 -тетрагидротиофенил ) прост-5-ен-1 3-иеновой М -2H О м/е 360.

2.

Пример 17. Раствор 358 мг эт шазодикарбоксилата в ЧТФ (4 мл) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 270 мг метилового эфира 13., 15-бис-ТГФ-эфир-РЯР (т. е. метилового эфира 3. 1,15-бис-ТГФ-эфир-5с, 13 -17c1 1с(ф 1 5ъ ч р1п tQ1po си прос . l Çу 1 Зр

17-триеновой кислоты) 520 мг:::нфенилфосфина и 395 мг пара фенилбензойной кислоты в 9 мл cyxor o ТГФ.

Реакционную смесь выпаривают досуха, разбавляют 15 мл ацетона и 6 мл 0,2 н. щавелевой кислоты, и кипятят два часа с обратным холодильником. Ацетон испаряют ,ь вакууме, остаток экстрагируют несколько раз этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают досуха„

Остаток загружают в колонку с 7 г силикагеля и элюируют смесью циклогексанэтиловый эфир (60:40) и замем этиловым эфиром. Получают 328 мг метилового эфира-9-и-фенипбензоат 5с, 136-1 7с-В Р, 1 Ы., 155-тригидрокси-проста-5,13, 17и эпюируют циклогексаном-эт иацетатом (1:1) дпя удаления метил и-фенилбензоата, затем — этипацетатом и этипанетатом/метанолом, получают 0,86 г 5с-1,9(5, 1 Ы, 155-тетрагидрокси-165-метил-прост-13-ин-.з-эн (d3 -+6 (С H.OH}.

Аналогично попу 4ают исходя из 1-тетрахопип и 1-карбоксиамидных производных:

5с-Вр, 11<, 153-тригидрокси-168-метип-прост 5-ен-1 3-ип-l-карбоксп амид, Ы3 =+6 (СНСС,)

5С-9 Р, 11 сС, -155-тригидрокси-168-метил прсст5-ен-l-ин-.четразолил с(3 - +a, 1 (СНССэ), Пример 20. К раствору, состоящему из 0,44 r метипового эфира PC V<<

1 1,15-бис-ТГФ-эфира, 0,48 r гексаметиптриаминофосфина и 570 мг и-фенипбензой ной кислоты в бензопе (30 мп) добавляют 0,5 r этипазодикарбоксипата в бензопе (10 мп). После часа перемешивания, разбавляют бензопом, промывают 2 н.

Нг93<, водой, бикарбонатом натрия и водой, упаривают досуха, получают 0,95 г метипового эфира 9-и феннлбензоат РЯР метиповый эфир-9-п-фенипбензоат, 1 1, 15-бис-ТГФ-эфир 5с, l о-9Р, 11d, 159-три гидрокси-прост5-ен-1 3-иеновой кислоты, который переводят в метиповый эфир-PQFgg-1 1,15-9-п-фенипбензоат метиповый эфир-9-и-фенипбензоат 5с, 13-(;-.9P, l ld., 1 5&-тригидрокси-прост-5-ен-13-иеновой кислоты, Способ получения Р(;Р --простагпандиЬ нов обшей формулы

R,О л к г

Н де С: — С вЂ” <- — C, — (СКг 4 4, Й

1, Д

К) Kg 1 где Я -тетразопип, -СН ОН ипи -СОК, с 44 44 где R -аминогруппа ипи -Ой, где R водород, апкип С -C ипи трихлорэ4ип„

12

Я -водород 44пи группа СОКА, где $4Ir, - водород ипи алкип С -С, Я вЂ” (СН },„, Б где )l< -целое число от 0 до 5 и gf — ф1нип, незамещенный ипи замешенный фенипом, ипи Я8 — группа (снг) ъ

Х вЂ” GR — (Снг)„„ где rr1- ц ое чи от 1 до 4. Х вЂ” -CH2unu кислород и И. - имеет вышеуказанные

15 62987

-триеновой кислоты. ИК 1718 см эфир

Сд.

Аналогично примеру 1 и исходя из этого соединения, получают после омыпения, РЯР и его м ет ил о вы и эфир, М

Пример 18, 100 мг 5с-9Д 1Я, 1 55-тригидро кси-1 6S-метил-проста-5-ен- .

-13-иеновой кислоты и дицикпогексипкарбодиимида последовательно добавляют к .перемешиваемому раствору 5 мп безводного дихпорметана, 0,3 r н, октанопа и

0,3 мп безводного пиридина, Смесь перемешивают три часа, загружают на колонку с 50 r сипикагепя4 эпюируют цикпогексаном, петропейным эфиром и этиповым эфиром. Получают 103 мг н-октипового эфира 5с-9Р, 11d.„155-тригид рокс и-165-метил-п зоста-5-ен-13-иеновой киспоты,(сА.) =+3 (СНСЕ ).

Пример 19. Раствор 1,65 г ме26 типового эфира 11, 15-бис-ТГФэфир-5с-Bd 1 Ы4 15Ь-тригидрокси-16&- летипо

-прост- 5-eí-иеновой кислоты (с4.)! =-9 (ТГФ) в безводном эфире (5 мп) по каплям добавляют к суспензии,1А(!Н (0,4г) в безводном эфире. Перемешивают 2 час при комнатной температуре, избыток реагента разлагают, отфильтровывают от неорганического осадка и упаривают досуха.

Получают 1,54 г 5с, 1,9, ., 11аС, 15Sтетра

39 гидрокси-16-метил-прост-1 3-ин-5-ен-1 1, 15-бис-ТГФ-эфир, (с(.1 } =-2 (CHCE ).

Раствор этого соединения в сухом бенэоле (30 мп), последовательно обрабатывают при охлаждении до 5-10 С, 3,15 r о трифенипфосфина 1,19 г Q -фенипбензойной кислоты и раствором этилазодикарбоксипата.

46

Органическую фазу промывают водой, 2 н. Н SO и снова водой до нейтральной реакции, высушивают над Иа бО„, выпаривают досуха, фильтрованием остатка через сипикагепь, применяя СН<СС< в качестве эпюента, получают 2,42 r 5с-l, 9р, 1 1Ы, 1 5 тетрагидрокси- 16S-метин-прост-13-ин-5-ен-1,9 ь-ди-п-фенипбензоат-l 1, 1 5-бис-ТГФ-эфир.

Раствор этого соединения в ацетоне (30 мп) гидропизуют обработкой 0,6 н. шавепевой кислотой (20 мп) в течение о

S час. при 36 С.

Избыток ацетона выпаривают, экстрагируют этипацетатом, получают 1Ы, 155-,диоп, обрабатывают 4 часа при комнатной температуре 25 мп метанола с 0,5 г

К СО, затем подкиспяют до рН 4,52 н.

Н 5О,,отфильтровывают и упаривают досуX8i

Остаток наносят на 20 г сипикагеля

Формула изобретения

17 значения; один из К и R3 — гидроксил, другой — водород или метил;

R и Р— каждый водород или метил; - целое число от 0 до 5;

Я вЂ” водород или группа %

6 Н2

СИ вЂ” Х где Х и п имеют вышеуказанные значения;

А — -CH — CH или цис-СН = СН-, 16

2 ! при условии, что R — -COR, f III !И где Я вЂ” OR, где R — водород или ме. тил;

t1 — целое число 3-4, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я 1% тем, что, РЯР-простагландин общей форК

Я2 И „

1 и!

26

1 1

1 Н2 п á Р

4 4 3 5

872 18 где R -тетразолил замещенная или неВ

/ замешенная группа -СН ОН или -СОК, где Я -аминогруппа ипи -OR, где R

/ II Ф

- алкил С -C или трихлорэтил; А, R, 1

R< — имеют вышеуказанные значения, 1 . а Z и одна из групп Я и R — ацилокси- группа или защитная дпя окспгруппы группа, а другая — водород или метил, подвергают этерификации по 9-с -оксигруппе карбоновой кислотой формулы М -СООН, где

Щ имеет вышеуказанные значения, в присутствии диэтилового эфира, амида азодикарбоновой кислоты или 2,3-дициано-5,6-дихлорбензохинона в качестве акцептора водорода и гексаметилтриаминфосфина или трифенидфосфина в безводном инертном органическом растворителе с последующим снятием защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе:

1.Гиай е1 а8, "3.4rrr.C Èåù.áîñô972, 94, р.4342.

Составитель С. Ермишкина

Редактор P. Антонова Техред О. Андрейко Корректор С. Гарасиняк

Заказ 5914/2 Тираж 559 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4