Способ получения производных тиазоло (3,4 - ) изохинолина или их оптических изомеров или их солей

Способ получения производных тиазоло (3,4 - ) изохинолина или их оптических изомеров или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Е

Союз Советских

Социалистических

Республик (ii) 629881

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

{61) Дополнительный н патенту (22) Заявлено 06.08.76 (21) 2386213/23-04

z (S1) М. Кл. (23) Приоритет (32) 06 08 75

1 8.05.76

7524523 (ЗЦ 7614935 (3 1 Франция

С 07 D 513/04//

Гасударственный наметет

Совета Мнннотрав СССР ао делам нзоаретеннй н открытей

//А 61 К 31/675 (43) Опубликовано 25.10.783юллетень N.. 39 (53) УДК 547.789..6.07(088.8) f45) Дата опубликования описания 21,09.78

Иностранцы

Даниель Фарж, Алек Жоссэн, Жерар Понсине и Даниель Рейсдорф (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

P он-Пуленк-Эндюс три (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛО (3,4-Ь)-ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ

ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Х

Х1

Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных тиазолоР,4-Ь)изохинолина, которые могут найти применение в медицице.

Известна реакция образования тиазолов при нагревании Й-тиоацильных производных моноэтанола мина (1) .

Цель — получение новых производных гиазоло $3,4- Цнзохинолина, обладающих ,ценными фармакологическими свойствами. 0

Это достигают основанным на известной реакции способом получения производных тиазоло13,4 О 1изохинолина общей формулы l5

1 20 где А - 3-napattan или 5-изохинолил,,причем, когда А является 3-пиридилом, то

Х вЂ” водород или галоген, Х -водород ипи ,ф фтор, X — водород или нитрогруппа, причем по меньшей мере два заместителя из

2 числа Х, Х, X являются водородом ипи же Х и Х совместно образуют метипенриоксигрупйу, а Х -aonopoa> в том случае, когда А — 5«изохинолин, то Х, Х вЂ” Х вЂ” водород, . а или их оптических нзомеров ипи их солей.

Способ заключается в том, что 1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин обшей формулы.

Х3

СН ОН

Н

С-КН-А

S где А Х4 Х> и Х> еют вышеуазанные значения, подвергают циклизации о нагреванием при температуре 65-100 С в кислой среде с последующим выделением целевого продукта в виде основания, оптаческого изомера или их солей.

1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин общей формулы 1f может быть получен при взаимодействии изотиоцианата обшей формулы

S=C =И-А Щ где А имеет вышеуказанные значения, с 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином обшей формулы

Х СН ОН

g3

xi — K где Х, Х и Х имеют вышеуказанные значения.

Обычно реакцию осуществляют в присутствии органического растворителя, такого как спирт, например, этанола, при температуре равной 15-70 С.

Изотиоцианат обшей формулы П1, где

А - З-пиридил, может быть получен известным способом.

Изотиоцианат общей формулы Й, где

А — 5-из хинолил можно получить путем конденсации сероуглерода с 5-аминоизохи нолином в присутствии дипиклогексилкар-,, бодии мида.

Конденсацию проводят обычно в присутствии такого основания KGK третичный амин, например, триэтиламин. Целесообразнее вести реакцию в органическом раство; 2 рителе таком, как пивидин, при температу о ре от -10 С до +25 С.

З-оскиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин обшей формулы 5 может быть получен путем восстановления 1,2,3,4-тетра- @ гидроизохинолина обшей формулы где Х, Х, Х имеют вышеуказанные зна- чения, а R - водород или.алкил С -С», Ч ипи одной из его солей.

И случае, когда g - водород, восстанох ление предпочтительно осушестиинот в присутствии алюмогидрида литии в тетрагидр» о, фуране при температуре 20-70 С, 45

В случае, когда Р- алкил, содержащий

С -С», восстановление ведут предпочтитель но с помощью бо ргидрида щелочного .металла, такого как боргидрид натрия, в органическом растворителе ипи и водноорганической 5" среде, такой как смесь метанолвоу при температуре, выбранной между 10 С и температурой кипения растворителя„

1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин общей формулы М, где R - водород, Х„ .Х имеЯ ют названные выше значения, а Ъ - атом водорода, может быть получен из фенилаланина общей формулы.Х,, Х

NH где Х, Х и Х имеют вышеуказанные значения, известным способом, Когда используют фенилаланин обшей формулы Ф в Ь -форме, то соединение обшей формулы Х, получают в Я -форме, Когда используют фенилаланин общей формуры М! в З-форме, то соединение общей формулы Х получают в Я-форме.

Соединения обшей формулы Ц, !М, или Ч, где Х> представляет собо:r нитрогруппу, могут быть получены путем нитрования соединений обшей формулы Д, }М или 4, где Х, представляет собой атом водорода.

Обычно реакцию нитрования ведут в присутствии смеси азотной и серной кисо лот при температуре 20 С ипи в присутствии смеси нитрата натрия с трифтооуксусной кислотой при температуре 20 С, после чего выделяют полученные изомеры.

Получаемые соединения могут быть переведены в соли при добавлении кислот.

Такие соли "присоединения могут быть получены лри действии ча целевое соеди,нение кислотой в соответствующем раство» рителе, в качестве органического растворителя иснмьзуют., например, спирты, кетоны, простые эфиры ипи хпорированные растворители, образую цаяся соль выпадает в осадок после возможного концентрирования раствора, осадок отделяют фильтрацией или декантацией.

Новые соединения обшей формулы Х и/ипи их сочи могут быть в случае необходимости очищены с помощью физических методов, таких как кристаллизация ипи хроматография.

Пример 1. В течение 40 мин о при температуре 100 C нагревают 13,5 г

3-оксиметил-К-(3-п иридип )-1,2,3,4-тетрагидро-2-(б)-изохинолинкарботиамида в

300 мл 6 н. соляной кислоты.

Нисле охлаждения полученный раствор концентрируют при пониженном давлении (25 мм рт. ст.) до 1/5 объема, Раствор подщелачивают, прибавляя 200 мл 10 н, едкого натра, а потом трехкратно экстрагируют 150 мл метиленхлорида. Органические экстракты обьединяют и сушат сульфатом магния. После фильтрации и упаривания фильтрата досуха при пониженном давлении (25 мм рт. ст.) получают

11 г желтого масла, которое кристаллизу629 ют прибавлением 150 мл изопропилового эфира. Белые кристаллы отделяют фильтрацией и промывают трехкратно 10 мп изопропилового эфира, а затем высушивают о при температуре 60 С при пониженном 5 давлении (1 мм рт, ст.).

Получают 9,8 г 3-(3-пирндилимино)-1,5,10,10а-тетрагидротиазопо (3,4-Яизохинопина-(5), т. пл. 111 С.(с(-3 -258 + 3 (С = 2, этанол} 16 . 3-о ксиметил-Я-(3-пиридил ) -1, 2,3, 4-тетрагидроизохинолин-2-карботноамид-{5) можно получить следующим образом.

К раствору 8,15 г З-оксиметип-l,2,3, 4-тетрагидроизохинопина-(5) в 150 мл этанопа приливают 6,8 г 3-изотиоцианатпиридина. После.выдерживания смеси.-в- геU чение 3 час при температуре около 20 C о ее охлаждают до 0 С. Полученные белые

Кристаллы отделяют фильтрацией, а затем 2 перекристаллизовывают из 200 мп пропанопа. После фипьтрации кристаллы двухкратно промывают 10 мп пропанола, а затем сушат при температуре 60 С нри цониженном давлении (1 мм рт. ст.).

Получают Х2,1 г 3-оксиметил-Я-(3-пириднп )-1,2,3,4-тетрагидроизохинопинкарботиоамида-2-(8), т, пп. 192 С.(оД

=+5 5 «+ +1 {(1, диметилформамнд ) е

З-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидронзохино

ЗО лин-(&) и 3-изотиоаиианатпиридин получают известными способами.

Пример 2. Используя 12 г 3-оксиметип-й-(Ç-пиридип)-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолинкарботиоамида-2-(R) и

150 мл 6 н. соляной кислоты и действуя так, как это описано в примере 1, получают 6,8 г 3-(3-пиридипимин)-1,5,10,10атетрагидротиазоп (3, 4-ф3изохинопин-(Я ), т. пл. 112 С.(с{.) =+260 + 3 (С = 2, .этанол ) .

3-оксиметил-3-(3-пириди )-1,2,3,4-, s-тетрагидроизохинолинкарботиоамяд-2-(R) т. mr. 196 С;f4Ä ="55+ 1 (С =2, диметилформамид) можно получить, испол зуя в качестве исходного продукта 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-(R) в условиях, что указаны в примере 1.

3-оксиметил-1 2,3„4-тетрагддроизохннопин-{R), т. пл. 116 C;(aL3 = 94 -. 1

: (С = 2, этанол) можно получить из Ъ-фен илаланина.

Пример 3. Используя 115 r

3-оксиметип-Я-(3-пиридип )-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинкарботиоамид-2-(В) и

1,4 литра 6 н. соляной кислоты и действуя так, как в примере 1, получают 76 г

3-l З»пиридилимино )-1,5, 10, 10а-тетрагид883 б ротиазол (3>4-О1изохинолин.-(R, $) ° т. Б1 °

110 С.

3-оксиметил-М- (3-пиридил )-1, 2, 3,4-тетрагидро изохинопинкарботиоамид-2-(R, 5) (т. mr. 1 80 С) можно получить из З-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинопина-{R, S), используя условия, что указаны в примере 1 при получении 3-окси- метил-й-(3-пиридил )-1 «2«3 «4- -тетрагидро изохинолинкарботиоамида-2-(S) .

3-о кс иметил-1, 2,3 «4-.тетрагид роизохинолин-{P, g) можно получить, используя в качестве исходного соединения Э, . -фенипаланин.

Пример 4. В течение одного ча- . о са нагревают при 65 С 19 г 6-фтор-3-оксиметнл-М-(3-пиридип )-1, 2,3,4-тетрагидроизохиноп инка рботиоамид-(К, S) в

250 мл 6 и. соляной кислоты. Затем рео акционную смесь охлаждают до 0 С и подшепач шают, добавляя 10 н. раствор едкого патра. Троекратно экстрагируют по

150 мл метипенхпорида.

Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют н концентрируют досуха при пониженном давлении (25мм рт.ст.) о при температуре 40 С. Подученный осадок перекристалпизовывают из ацето. нитрила.

Получают 14 r 8-фтор-3-(3-пиридипимико)-1,5 10,10а-тетрагидротиазол (3,4-Ъ1изохинолина-(К, S) т mr. 139 С

6-фтор-3-оксиметил-Я (3-пиридил)1, 2,3,4-тетрагидроизох шопинкарботиоамид.-2-(R, 5 ) можно получить следующим. образом.

Е раствору 20 г 6-фтор-3-Я-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинопина-(R, S ) в 250 мл этанопа добавпяют s течение

5 минут прп температуре 15 С 15 г 3-изотиоцианитпиридина. Темцература посо тепенно иовышается до 25 С и выпадает белый осадок. Реакционную смесь переме щивают в течение 20 час при температуре о

20 С, а затем отделяют осадок фильтраrrrreA. После промывки 40 мп этилового эфира и сушки получают 34 г 6-фтор-3- .

-оксиметип-К-(3-пиридип)-1,2,3,4-тетрагидроизохинопинкарботиоамида-2-{R, S) в о виде белых кристаллов, т. пл. 190 С. б-фтор-З-оксиметип-1,2,3,4-тетрагид- роизохинолин-(R, S ) можно получить следующим образом.

К раствору 79 r хпоргидрата 3-этокси za рбо нип-б-фтор-1,2, 3,4-тетраг ядро изохи нолина-(R,S) в 280 мл воды и 280 мл этанопа приливают, поддерживая темперао туру около 15 С, раствор 46 r боргидрида

629881 8 о т

-o»- -.(1Г < ) 12 виде олт дно м елтых кристаллов»

„o,. т, пд, 212 .от 6,7-метидендиокси-3-оксиметил--l»2, 3,4-тетрагидроизохиподпн--(P„5 ) можно пютучить следующим Образом, K 71,5 г боргпдрица натрия в 550 мл е- этанола и о 550 мд водь1, приливают под-* .л держивая при этом температуроу реакционной смеси в интервале 10-20 С, 115 г

IÎ хлоргидрата 6,7-метилендиокси-3. этоксикарбонил-l, 2,3,4-тетрагидро изохинолина(R, 5) в 550 мп воды и 550 мл этанола.

О- В течение 30 мин при температуре о

20 С эту смесь перемешивают, а затем

25 кипятят в течение 3 Iac. Реакционную смесь копцентриру7от досуха при пон1окенном давлении (25 мм рт. ст,). Извлекают остаток с помощью 1000 мл воды и

600 мд метиленхлорида. Фильтрацией отделяют нерастворимую часть, сушат ее. После дет кантации фильтрата. водную фазу трехкратно экстрагируют, используя в целом о- 600 мп метиленхдорида. Органические н. экстракты собирают и сушат карбонатом

15 калия„ затет-1 концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт. Ст,) о при температуре 40 С, ии Получают 5 г соединения, -.. пл,, 144 С. ни. I.утем перекристаддизяции из этилацеым @ тата этого остатка и:.-ерастворимой часу- Тр» что получена при фи21ьтра1тии получа) ют 46,9 г 6,7-метилендиокси-3-оксиметил-1»2,3,4-тетра1 идроизохинолина-(R,S) о х в виде белых кристаллов, т. пл. 144 С.

П р и м с р 6„В течение часа при о ." температуре 100 С нагревают раствор т 1»= -. 3-. ксиметип-К-(5-изохинолин)= 1,2»3.,4-тетрагидроизохинопинкарботионо-, амида-.2-(S) B 20 MB 6 Н, соляной KHcBOHg ты, После охлаждения упаривяют раствор

3-.. до 1» 3 его Объема при пониженном давлении (40 мм рт. -.т.) при температуре

О сне- 60 С, проводят подшепачивание путем введения 5 мд 10 н. раствора едкого патра, 45 си- а потом трехкратно зкстрагируют, используя "5 мл метиленхпорида, Органические т экстракты собирают, сушат сульфатом мегния, натрия в 280 мд вод61 и в 280 мд эт .

IIa 4

Затем реакционну-о с, ось перемешива в течение 20 час при -емпературе оco!Io

20 С.

Раствор упарива1ОT дтосуха . 1ри пони»к

ВоМ давлен»ии (25 мм pT„O,) при

О ретуре 40 С. Остаток извлекают 500 воды и трехкратно экстрагируют 500 м7 метиленхпорида. После фильтрации от не растворившегося вещества органические экстракты высушивают сульфатом натрия фильтрутот, концентрируют досуха при и ниженном давлении (25 мм рт. ст,,. при о температуре 40 С. Путем перекристыъчзацпи остатка из яцетонитрила получают

27 г 6- фтор-3-оксиметил-1,2,3,4-тетр гидроизохинопин-(9, 5) в виде белых

О кристаллов, т, пл. 121 С, Пример 5.В течение 90мин

О

НрН температуре около 100 С нагреваю

33,6 г 6,7-метилендиокси-3-оксиметил

Я-(3-пиридип)-l » 2,3,4-тетрагидроизохин линкарботиоамида-2-(R, 5) в 336 мл 6

СОЛ я НО Й КИСЛО Тьт o РЕЯ Кц ИО и Н уЮ СМ Е СЬ OX

О лаждают до 0 С, подшедачивают карбоня том калия и пятикратно экстрагируют

500 мл метиленхдорида. После фидьтрац

От нерастворимогО желтогО осаН са орга

ЧЕСКИЕ ЭКСтраятът СОбИр IOT, СуШат бЕЗВОдЧ карбонатом калия» затем концентрирутотдос ха НрН пониженном давлении, 2 5 мм рт.ст. при температуре -O С, Получают 11,4 кристаллов, т. пд, 191 С, После дву перекристадлизаций из смеси яцетонитрид диметипформамид (7-). Об), выдел;по7 . 4,5 г 7,8=-метилендиокси-3-(3-пириди2 имино)-1,5,10, 10Я-тетрагидротиаз12ло 3,4-ф)изохинолина-(R» 5) в форме блед желтых кристаллов, т. пл. 201 C.

6,7-метилендиокси-3-о ксимет1пт -Ц-(-пиридил )-1,2,3,4-тетрагидроизохиноди1 карботиамид-2-(R & ) можно поп»чить дующим образом.

K раствору 20,7 г 6,7-иетипендиок

1»2»3»4-тетра идГОHOO I

:тана-(R, S) в 400 мл этаноле приливак2 течение нескольких минут при .",емпере о туре 27 С 5 г:=изотиоцпанетпиридине.

0 т емттеретуру смеси подтнит,1еют до 37 С, после чего быстро образуется белый осаДОК.

После 20 час перемешивания;. при тем о,, 55 перетуре 20 С отделяют фильтрацией Оседох, ГЬлучеюГ 34 г 6»7-метилендиОк "и- Я-оксиметкп- М -(3-пиридил )-l » 2» 3» 4-. -TeTpBI HII po из О хин оляпка рбо т ноем нда-2После фильтрации и концентрирования досуха фипьтрата при пони2кенном давлении (25 мм рт. ст„), при температуре

40 С получают 0,8 г 3-(5-изохинодидимпн )-1,5, 10, 1 Оа-тетрагидротиазоп (3,4-4Дизохинолина-(Q), который имеет вид о светло-бежевых кристаллов, т. пл. 164 С, (al3 =-197 + 2,5 (С = 2, хпорофОPM), 3-;.Кт-и>.(етич-,"(-(5-цзохинолин)-1,2,3, 4-тетрагцдрэ цзэ хин олин карботиоамид-2-(э) моэ>п "о получить следующим образом.

«(раст->ору 0„82 r З-эксиметше-1,2, 3,4=тет(эа(иде эизох(>п(оли(ра-(5) в 10 мл этанола п(эпт(ивают 0>93 г 5-изотиоциапаТ ИЗ гэ ХЕ(П Э >1 г г(Па г.

Цэт- >е выдет>э(<ива((ия В течение 15 час о при те ..(пе«>атуре 20 О образовавшиеся кристалль(о Iäår(H(îò фильтрацией, промыва->6 ют этанэлом„. затем сушат при температуре 60 О P п«эи понпже(еном давлении г (0> 1 ММ (}T, СТ, ), Г«э(1,> а>эт .,3 г 3-эксимет(рл-«т«-(5-цзоХ>П--Э>(т((г ) --.> .2.3. - +-ТЕТтэа ИД«>о И3ОХИНЭЛЕ>Н- «$

rарбэтцo1> .>Еща-2< ri -, пл. 190 ..

5.-«->этиор-капа Ег:зэхциэлит(>т(оэкно ПОЛУ>ПРРЬ СЛОДУЮШ(,(O,)!QЗЭМ, ((раствору „ 0>" г триэриламина

40 мл се>ээ (ггле)ээда и 20 ме(ттт(ридип г М приб.>.:--.:(я(ОТ rr; каплям прп пере((е(1(ивании. э. и температуре 10 С раствор 14Â4 "..

5амтти(ЭP O ">„ Пт>ЭЛ >П» " 40 >ДЛ Пцрцдцна,>> ((Эс(г(Е > ((дг. p>((1(Оп(((> . В ТЕЧЕНИЕ Чаоа

lIpH этой те:-.(>Ее(эа(.у c= к раствору ilo каплям пвцбар- яю- Оаствэг> 20,6 г р«,«т« -дпццкх>ОГексш1карбэд(п(м(тда В 20 мл ппрцди

Fra, ЯСТВ;>Р> ПЕ«х;.,(Е(П((В>(>>ОТ В ТЕЧЕНI(Е г.г час прт:: ре:.(Пе«эчт >ре эт -10 С дэ

+20 О> Q зсттем пг= тэемешиваг(це РаствОРа осу цествляют в те (ение 20 час при температуре 20 С.

Образовавшуюся «>(, «« -диццклогексилтиоМог(О>>ц>(>г О (ЦЕ>1(т(гэт г«Г i» РЯ(ЦИЕ>(и ((РЭМЬт

>за(от 50 м;1 i(aтпл -1 .:ЦОРнда фильт«эа> упа- " рцва(оэт дэсух>а ((Он Io,(п;кепнэ>.(давлении (20 мм pT, OT.) прц температуре 40 С.

«ВЕрдг>(й Oñàä "гг ИЗ1ЭЛЕ(

О 1(ЗЕХlяЮ р ()>1(ЛЬТр>аццтт>* Про(((>(Ва(тЭ"" 30 МЛ

МЕтИЛЕНХЛЭРЕ(ДЭ>,, :-.: ЬТРат УПаРИВа(ОТ POCYXQ Прр(Пэт гг,;Ет>1(Э, д >1> -.гг-.((иz (2 ((-, ) . О

lipH ТЕ> ° >7Г>тир>, г>г>: 0 ( о

Остаток «асрв:ряют в 100 мл к(ПЕящеГО Яцет(>цит)>lгц- ., После Охлаэкдения Образовавшиеся к«исталлы отделяют фильтрац((е((затем рре«эевэдят в суспензию В

«60,(;r из-ц>т(эо>(цг(эртэр о эфцра

) «ОСЛЕ ГГ>>гдтцаТИМИНJ ТПОГО ПЕро т(ЕШИВаэ

1.1>ея прц томит>т,т» рур;"; 20 (, отде,г(гпгэт Не ряс » >Орг(т f i .i> -(тт <. >т(гт>>г (таЦЧОЯ фт(тгг- 1 а r т7(а> ЦБ ъ(->Т т ХЕ> т-ВИ т-; "->ZI>KGZ(HO(f ДОВт G нии (,>0(» > (if> ) т l c () рц (егг(>7 ра ту«>

О

50 С. « >огг(Е i„-ЕрЕКрце ра„-тлцэацнц В 40 >тп .,o И ацетргнцтрила прц 102 т" по.че сублимагэ

Ц((Ц HPH гг(} (, HPH (Еэигг(>>КЕПИ ОМ ДаВ(ЕЕ НИЦ ((zfM рт,, ст,) получают 5,9 г осадка о бе>нового цвета, т. Пл. 99 С.

Л(еалогично получают, 9-питрэ-3-(3-пиридцлимино )-1,5,10, 10а-тетрагидротцазоло (3,4-9)изохинолино (5), белые кристаллы, т. пл. 144 С to(3 g = 540 + 5 (С =- 2, хлороформ).

3-(5-цзэхинолшп(мино )-1,5, 10, 10атет«>аг((дротцазолэ 3, 4- изохинолин (б) г о т. ше. 164 С (пэсче перекристаллизации из ацетонитрцла) ) с(.1 > = -192 g 2,5 .го о (С =- 2, хлороформ).

7-хлор-3-(3-ппридилимино )-1,5, 10, l0a-тетрагидротиазоло (3,4-()!Изохинолин (5), т. пл. 125 С, (с(Д 2@ =-273 о

+ 3 (С = 1,1, хлороформ).

7-фтор-3-(3-ПЕ>рцд(ЦЕимцно )-1,5„10, 1 Оа-тетраг др эти аз оло ),4 - Ь1цзохинолцц(5), т. (I.- 99 (-,, jg) 2О = 227 + 3. ((: =- 1, метаю. ). фэ«э(т(тгла и обре ренин (.ц сэб полу е и.:: производных тиазол(«

) 3,- «-- ;". jизэх(щэ>пи(а эб.це((формулы где >r -- 3-пцрпп(щ r>IIH 5-изохинотчпл, приче;f, когда т — 3-((ивидпл, то Х, — водо РОД «г; ° г-; >ЕЛО>>ЕП ; „„ВОДОРОД ЕЦЕЦ фтОЕЭ

Х вЂ” ВЭЦЭрэд lmr. >(1(>ЭГОуППа, ПрИЧЕМ>ПО мен=- : е>) мере два заместителя из числа

Х(, Х., Х., яв7я(этся водородом или же

Х т . (. СОВ> (ЕСТПЭ ЭбраЗИЮт МЕтИЛЕ((дИОКс1((ó>:i:ói Q, " -- вэдорэд, B том случае„ т

ВОДЭРЭД> ИЛП l Х Ог;1>ЧЕСКПХ ЦЗОМЕРОВ ИЛИ их соле", э т л и - Q ю щ и 1(с я тем, "(To подвергают циклизации 1,3,4-тетраPic!por(3>i>x. пэлтгтт Обгггг тг fэргг(>г гы т гт г.

«!

ГДЕ гт„,т Х i> ИМЕЮТ ВЫИ(Е>УКазаННЫЕ ,) > .т .- - т значения нагое «Опием при температуре

65-100 C. B к(рспп)) стэеде с последующим

ВЫДЕЛЕНПЕМ ЦСЛЕВЭГЭ (т>РЭД KTG Б ВЕ ДЕ ОСНЭВа>т> и ЭП Рцт(ЕСК >(О I:ЗОК(г>Ра (тли ЦХ СОЛЕ(), Прцэрцтет пэ при наг(а>(06.0 75 при Л вЂ” 3-г((>ридир(.

18.05.76 при А = 5--исэхинэлил.

ИстОчпцки еп(фо«>мацпи пр}п(ят(>(е Во внеъ(аппе при экср(ертпзе:

1,0> 7 (fo сер>эрсэцр(т в с4 g(!Qf(r)- ga6Е(11(1(Е> а)>й РЕИ(Е>-(Uæ, «.OI>Cl(31>, т(6Е. 3

fq j5;р.5 65.