Способ получения производных 2-ацил-4- оксопиразинозохинолина или их солей или их оптических изомеров

Способ получения производных 2-ацил-4- оксопиразинозохинолина или их солей или их оптических изомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ - g

РС)!ОЙ "-О39ТСКИХ

1..Оциалистических

РЕСП)рРбЛИК

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

И ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлбно17.12.74 (21)! 2084647/2,3-0-4

-, 1,5!) М. Кл.

С 07 З 471/14// у/ A 61 K 81/495 (23) !1риорнтет— (3 ) 17.12.78

Говударатвениий комитет

ыаета Мииивт!)вв 6Ю

- ав делам извбретеиий и аткр!итий (31) Р2362539.0 (33) ФРГ, .(43) Опубликовано30,10.78„!Ою11ле-.::,=.:.-,",)ре-1О (45) Дата опубликования Описания 10. 11.78

1 (53) УДЫ, 547 863 .,07 (088,8) ! рт

Иностранцы

10рген Зеуберт, Херберт Т!) )ас и Петер Андреас (72) Авторы изобретения (ФРГ) Иностранная фирма клерк Патент Гмбх (71) Заявитель (ФРГ) (5- 1) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВО!!! 1ЫХ 2-Alll!!1- 1-ОКСОП1!РЛ31!1-!ОИЗОХ! !1-1ОЛ1!?1:). !1Лl! !Х СО !БИ, ИЛИ ИХ ОПТ!! -ILCKI I;i I!3Ã)), .)POÂ

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-Оксопиразиноизохинолина, которые могуг найти применение в медицине.

Известна реакция а11илирования гетероциклических азотсодержаших соединений карбоновыми кислотами или их производными (1 j.

С целью синтеза новых производных пиразиноизохинолина, обладаюших ценны- !О

) ми фармакологическими свойствами, предлагается основанный на известной реакции, способ получения производных 2-адил-4-оксопиразиноизохинолина обшей формулы

15 где Я вЂ” водород, С„-С -алкил, метил, замешенный одним ил)и несколькими галогенами или оксигруппами, С -C àëêîêcH- 5

1 4. группами,. С, -С.,-чтп))1ОМ, амино-; С -С41 с1л1)и1 1)ттд1 д ." ° . - .z-злы ламиногруппой -f 4р фе)шлр фенокси-р галогспфенокси=„ацетоксифса:ил-: илц тиомер1!аптсгруппой, этенил или етинил, замешенный фенилом, незамешенш;1 : С -С -циклалии или циклоалкил 2" —;тЯ -- " - ь

)а 1,.ЦЦЕИНЬ11-, D ЧН(1!))ат, 1О H!111 MHDi OKPBTBD галогеномр дкси р KeD".) С (юцилОкст)р р е " р .т амипо-,, -С -а11ки);QMH11!) ди С С

-алк11)1ал)ино= С -С -ациламино- карбок ° 4.

ch- или Си - ыл)!Оксикарбонильной руп ф .пой, С -С„ -циклоалкенил, фенокск-, еток

1а сикарбонц.1ьная группа, адамантила фенил, Однократно или многократно замеценный

С -Ср-алкчлом, фтором, хлором, окси-, С, МЕтОКСИ»р а) И11ор МЕ1 НЛаминор ДИМЕтнП амино-, нитро-, фэрмиламинэ-, ацетилами но-, метоксиацет иламино-, бензиламино, оксибензилиденамино-, Э-карбокси-4ок сифеиилазо-, 1рЗ-дисульфо-Зфенилпро Ил амино-., карбокси-,- метилтио, фенилтио

-или цианогруппой„ трифгорметилом и/или метоксикерб нилом, чафтил, незамешенный

1гасышенный или ненасышенный моно кщ бт)ц)п!лическтц» 5 HJ111 Б-.члечный гетеро

6;31070 циклический радикал, содержащий 1-2 атома азота, атом кислорода и/или атом серы или группу N0, 50 или 50 или

2 конденсированный с бензольным кольцом, или гетероциклический радикал, I замешенный оксигруппой, метилом, этилом, бромом, хлором, амино-, формильной или нитрогруппой, или их солей, или их оптических изомерав, заключающийся в том, что 4-оксо-1,2, 3, 6„7,1 15-гексагидро-4Н-пиразино (2, 1-а)изохинолин (ГПИ) подвергают взаимодействию с соединением общей формулы усох (%), 35 где Р имеет укаэанные значения;

Х - оксигруппа, галоген ОСОК -группа, где Р имеет указанное значение, или CFO

-группа, при 0»200 С с последующим выз" делением целевого продукта в виде осно- © вания или соли или оптических иэомеров.

Ацилирование проводит как кислотой, так ее функциональными производными. В качестве функциональных производных при годны; галогенангидриды, ангидриды. В качестве галогенангидридов предпочтительно применяются хлорангидриды или бромангидриды, фторангидриды или йодангидри ды. Ацилирование ангидридами проводят с использованием симметричных, смешанных, циклических ангидридов. В качестве ацилоксиостатков в смешанных ангидридах пред почтительны трифгорацетоксн, бугирилокси или изобутирилоксигруппы. Бикличес кие ангидриды могут быть получены из дикарбоновых кислот, например иэ глута ровой, малеиновой, янтарной, циклобутан

-1,2-дйкарбоновой,циклокентан-1,2- цикарбоновой, циклогексан»1,2 дикарбоновой или фталевой. Используют ангидриды для

46 ацилирования и образующиеся, например, из аминокислот и фосгена, например нз

1-амино-1-карбоновых кислот циклобугана, цнклопентана, циклогексана циклот еп

У фф тана, циклооктана или тиопирана, или из алифатических аминокислот таких как гли ции, лейцин или иэолейцин.

Все исходные вещества для получения соединений формулы 1 можно использовать беэ выделения их из реакционной смеВВ си. В качестве функциональных производ ных карбоновых кислот предпочтительны ангидриды карбоновых кислот, смешанные ангидриды карбоновых кислот например

Ф Я ангидрид . и-фгорбензойной или муравьиной кислоты, галогенангидриды карбоновых кнс лоте например фгОрангидрид клорангидридд бромангидрнд, йодангидрид, или азиды. Можно испольэовать избычoK производного карбоновой кислоты в качестве растворителя или проводить процесс в присутствии инерт ного растворителя, например в ароматических углеводородах, таких как бензол или толуол в простых эфирах, таких как диизо пропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ)

1 или диоксан; в нитрилах, таком как ацето нитрил; или s галогенированных углеводо родах, таких как дихлорметан, хлороформ, четь1реххлористый углерод или хлорбенэол.

При ацилировании галогенангидридами применяются акцепторы кислоты, такие как неорганические или органические основания, например гидроокись натрия, гидро окись калия, карбонат натрия или калия, пиридин, триэтиламин, триизопропиламин.

Реакцию с кислотой ведут при О 200 С, при применении ее функциональных проиэо водных, при температуре от 0 С до точ ки кипения примененного растворителя, предпочтительно работают при 0-80 С.

Время реакции составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от ЗО мин до ч, Можно получать галогенангидриды кар» боновых кислот, в особенности хлорангидриды, непосредственно перед реакцией, на пример, из карбоновых кислот, и галогенируюших реагентов, таких как четыреххло» ристый кремний, треххлористый фосфор или трехбромистый фосфор, хлорокись фос» фора, хлористый тионил или пятихлористый фосфор, целесообразно в одном иэ назван ных растворителей. При этом предпочтительны температуры 40-200 С, в особен» ности 70-140 С.

Взаимодействие ГПИ с кислотой может осуществляться, например, в присутствии дициклогексилкарбодиимида в одном из указанных инертных растворителей или в пиридиие. Для этой реакции предпочтительны низкие температуры, например О 20 С.

В качестве исходного вещества наряду с рацемическим ГПИ может служить также один из его оптических антиподов, Предпочтителен ()-антипод, который пу» тем ацилировании может превращаться в особенно ценные фармакологические опти» чески.- активные соединения формулы I

Исходные соединения ГПИ известны и щ их получают по аналогии с известны» ми соединениями стандартными методами.

Основании общей формулы У можно переводить в их физиологические приемли мые соли, используя неорганические или органические кислоты, например алифати» ческие, алициклйческие, аралифатнческие, 6Ý1070 ароматические ипи гетероцикпические, одно или многоосновные карбоновые кислоты ипи супьфокиспоты, например минераль-ные кислоты, как хппристоводороднаа,бромистоводородная или йодистоводороднаа, серная, азотнаа, фосфорные кислоты, как ортофосфорная, сульфаминоваа кислота; органические кислоты, как муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, пивалиноваа, диэтилуксусная, щавелевая, малоно- Ю ваа, янтарная, пимелиноваа, фумаровая, малеиновая, лимонная, гпиколевая, мопочнаа, винная, яблочная, бензойнаа, салициповаа, фенилпропионовая, аскорбиновая, изоникотиновая, метансупьфоновая, втандн- сульфоноваа, 2-оксиэтансульфоновая (изотионовая), п-толуопсупьфо-, нафталин-моно- ипи дисупьфокислота, например нафтапин-1- ипи нафталин-2-с:ульфокиспота нли нафтали -1 4- ипи нафталин-2,6-дисупьИ фокиспота, Соединения формулы Х, которые имеют свободную карбокси- ипи супьфогруппу, обработкой основанием можно превращать в их физиологические приемлемые соли металлов или аммония. В качестве солей предпочтительны соли натрия, калия, маения, кальция и аммония, замешенные аммониевые соли, как диметил- и диэтиламмоний, циклогексипаммоний, дициклогек сипаммоний, апкип- или арипзамешенные соли пиперазиния, как соли метиппиперазиния, этилпиперазиния, а также соли

М, И -дибензипэтилендиаммонна. И наоборот, ЗМ основания обшей формулы I можно выделять из их солей с кислотами путем обработки основаниями, такими как гидроокись натрия или калия, карбонат натрия. ипи калия, соединения общей формулы Х,имеющие карбохси или сульфогру, - из их солей металлов или аммония путем обработки кислотами, прежде всего минераль ными кислотами, такими как разбавленная сопянаа или серная кислота.

Соединения формулы ?, которые содержат первичную, вторичную ипи третичную аминогруппу, путем обработки апкнлируюшими средствами, такими как метилйодид, диметилсульфат или этилгалогениды, можно превращать в их физиологически приемлемые четвертичные аммониевые соли.

Оптически активные соединения формулы Е лучше получать, используя Оптически активные исходные вещества. Однако также можно полученные рацематы формулы I расщеплять на их оптические антиподье. При этом предпочтителен метод химического разделения. Так, рацемат формупы 1 можно вводить оо взаи еодействие с Оптически активньр.: вспомогатепьным средством и полученные диастереоизоме, . иые смеси расщеплять пригод|еым способом, например рацемат формулы Т, которь.й со держит киспотную группу, например карбокснльн .о .-руппу. вводят во взаимодейст вие с опти QcKH в. тивееым Осиоваецеем или, наоборот, рацемат формулы I который содержит Основную группу, например аминогруппу, вводят во взаимодействие с оп тически активной кислотой. Ге качестве оп тически активных оснований пригодны, например, амины, как хинин, цннхонндин, бру цин, цинхонин, Оксигеедродамин, морфин, 1-фенилэтипамии, 1-нафтппэтипамнн, хини дин, стрих еин, oc noåíûå амипокиспоты, как епезепе ипн аргееееин., ипи сложные „--фееоы амн" нокееслот 8 начес ве Оптически активных кислот пригодны (+)- и (-)-формы винной,,днбееезоилвииееой дееацетеечвеенной, камфОр ной, Р -камфорсупьфокиспоты, миндальной, яблочной, 2- =-пепмаспяееой, динитродифеновой, мопочной ипи инной кислоты.

Полученные диастереомерные смеси затем разделяются путем сепективной кристаппизацпи ипи путем Отбора вручкую. Изолированные диастереомер|.ь .е соединения можно разлагать г:едропитически,.-.:,o |.е= à.:- c.:".="= ных оптически активных соединений формулы I.

Й р и м е р,. К 4,04 г(+)-ГПИ и

2,8 мп. триетипамепеа в 5 0 мп хлороформа прибавляют по каплям при 20 C 3, 7 1 г 4-нк- . тробензонпхпорида в 50 мл хлороформа, через

1 чсмесьвстрлхива:стс разбавпенкой сопл-. ной кислотой и водой. После высушиваиня и упаривания хпороформного спел получают (— j-2,4-нитробеизоил-ГПИ, т.пп. 212-21З С (из метанола), выход ЯОЪ, Анапогич;ео с помощью соответствую=щих хпорангидридов карбоновых кислот по пучают с выходами 60-60% следующие соединения:

2ацетип-ГНИВ т. Пп. 138 C I, 2 пропионип-ГПИ, 2н-бутирил-ГПИ;

2-изобутирип-ГПИ, т. пп. 120 С;

2-н-валер ил-ГПИ;

2-и зовапер ил-ГП И;

2-(2-метипбутирип)-ГПИ, т. пп. 95-96 С;

О

2 триметипацетил-ГПИ; т. пп. 150 С;

2-н-гексан О ил=. ПИ;

2-(2-метил-и-вал ерип )-ГПИ;

2-(З-метил-и-ваперип, -ГПИ

2-(4-MGTlt, JIeP )-ГП| |, 2-(2этил и=бутирил)-ГПИ, т. пп. 121 Сф

2-(2-кетоциклобутипкарбонип)-ГПИ;

2 (3-кетоцнклобутнпкарбонил)-ГПИ;

2-(2-фг орциклобутилкарбо нил) -ГПИ;

2 (3-фторциклобутилкарбонил)- ПИ;

2 { 2-хлорциклобутилкарбонил)-ГПИ; а.

2 (3 хлорциклобутилкарбонил)-ГПИ;

2 (2-метилциклобутилкарбонип) -ГПИ;

" 2 (3-метилциклобутилкарбонил)-ГПИ;

2-(2,2-дифторциклобутнлкарбонил)-ГПИ;

2 (З,З»дифторциклобутилкарбонил)-ГПИ;

2 (1ацетоксициклобутилкарбонил)-ГПИ;

2-(2юцетоксициклобутилкарбонил)-ГПИ;

2 (3-апет оксициклобутилкарбонил) -ГПИ;

2-(1-диметиламиноциклобутилкарбонил)-ГПИ4

2(2-диметиламиноциклобугилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-диметиламиноциклобутилкарбонил)-mHt

2-(2»метоксикарбонилцнклобутилкарбонил)-ГПИ;

2(2 этоксикарбонилциклобутилкарбонил)»

-ГПИ;

2Q 3-метоксикарбонилциклобутилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-этоксикарбонилциклобутилкарбонип)«ГПИ; о

2 циклопентилкарбонил ГПИ,т.пл. 127 С;

2 (2-кетоциклопентилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-кетоциклопентилкарбонил)-ГПИ;

2-(1-ацетоксицикло пентилкарбонил)-ГПИ;

2-(2-аце токс ициклопен тилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-ацетокснциклопентилкарбонил)-ГПИ;

2-(2-фторцикло пентилкарбо нил) -ГПИ;

2(3-фторцикло пентилкарбонил)-ГПИ;

2-(2, 2-дифторциклопент илкарбо пил)-ГПИ;

2-(3, 3-дифторцикло пентилкарбонил)-ГПИ;

2-(2-хлорциклопентилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-хлорциклопентилкарбонил)-ГПИ;

2 (2-метилцикпопентилкарбоннл)-ГПИ;

2(З«метилцикло пентилкарбонип)-ГПИ;

2-(1- диметиламиноциклопентилкарбонил)-ГПИ;

2-(2-диметиламиноциклопектилкарбопил)-ГПИ;

2 (2,2-диметип-н-бутирил)-П1И; 2-(3,3-диметил-н-бутирип)-ГПИ, т. пл.

113 С ь

2-гептаноип-ГПИ, т. пп. 90-91 С;

2-(2,2-диметилваперил)-ГПИ, т. пл. 129 С; >

2-октан оил»ГПИ;

2-(2-н-про пил гексано ил )-ГПИ;, I

2-деканоил-ГПИ;, 2-(2-н-бутилгексаноил)-ГПИ, т. пл. 96 С; 2-ундекан оил-ГПИ;

1©

2гекседеканоил-ГПИ, т. пл. 101-102 С;

2-октадеканоил-ГПИ;

2грифторацетил-ГПИ

2 хлорацетил-Гну о

2 дихлорацетил-ГПИ, т. пл. 151-152, С;

2-трихлорацетил-ГПИ, т.пл. 184-185 С;

2-(3-хлор прони он ил)-ГПИ;

2 (трис-хлорметил)-ацетил-ГПИ, т. пл.

133 135 С3

2-{ 2-ацетоксианетил)-ГПИ;

2(2-метоксиацетил) ГПИ, т. пл. 135 С; о

2 (2 этоксиацетил)«ГПИ;

2 диметиламиноацетил ГПИ;

2 диэтиламиноацетил ГПИ;

2метилэтиламиноацетил-ГПИ;

2-(2 диметиламинояропионил)-ГПИ;

2 (2 диэтиламинопропионил) ГПИ;

2Q 3-диметиламиноцропионил}ГПИ;

2 (3-диэтиламинопропионил)-ГПИ;

2-(2-диметила мино-н-бутирил)-ГПИ;

2-(2-диэтиламино-н-бутирил) -ГПИ

2-(4-диметиламино н-бутирил)-ГПИ;

2(4-див гиламино-н-бутирил) ГНИу

2-(2-диметиламино н-валерил) ГПИ;

2-(2-диэтиламинон-валерил)-ГПИ;

2-(5 диметиламино н-валерил)-ГПИ;

2Q 5-диэтиламино н-валерин)-ГПИ;

2-(2-диметиламино н-гексаноил)-ГПИ;

2(2»диэтипамино-н гексаноил)-ГПИ;

2-(6-диметиламиио-н-гексаноил) ГПИ;

2-(6-диэтиламино-н гексаноил)-ГПИ;

2-(2-фенилацетил)-ГПИ, т. пл. 123124 С;

2-(2-окси 2-феиилацетил) -ГПИ;

2-(2-ацет окси-2-фенилацетил)-ГПИ, т.пл.

101-102 С;

2-феноксиацетил-ГПИ;

2Q 4-фторфеноксиацетил)-ГПИ;

2-(3-хлорфеноксиацетил) -ГПИ;

2-(4-хлорфеноксиацетил)-ГПИ, т. ïn. 159160 С;

2-(3-п-фторфеноксипропионил)-ГПИ;

2-(3-м-хпорфеноксипропионил)»ГПИ;

2-(3-п-хлорфеноксипропионил)-ГПИ;

2-(тиеннп-2-меркаптоацетил)-ГПИ, т. пл.

89-90 С;

2-(т ие пил-3-мерка пт оацетил )-ГПИ;

2-кротонил-ГПИ;

2-м ета к рип о нп-ГП И;

2-винипацетип-ГПИ;

2-цинамоип-ГПИ, т. пп. 152 С;

2-фенилпропионил-ГПИ, т. пп. 155 С;

2-феноксикарбонип-ГПИ, т. пп. 136137 С;

2-этоксиалпил-ГПИ, т. пп. 126 С;

2-ыиклопропилкарбонил-ГПИ, т. пл. 148 С;

2-(2-ацетоксицнкло пропипкарбонип)-ГПИ;

2-(2-фг орцикпо про пил харбо н нп ) -ГПИ;

2«циклобутипкарбонип-ГПИ, т, пп. 154155 С;

2-(3-диметиламиноыиклопентилкарбонил)-rjIHp

2-(2-мет оксикарбон иляикл о пентилкарбонил )ГПИ ie

2-(2-этоксикарбонилциклопентилкарбонил)- %

-ГПИ;

2-(3-метоксикарбонилциклопентилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-эт DKc икарбо н илцикло пентилкарбо нил)-rrIH; tO

2«циклогексилкарбонил-ГПИ, т. пл. 136138 С;

2-(1-циклогексенилкарбонил)-ГПИ;

2-(2-цикло гексенилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-циклогексенилкарбонил)»ГПИ, т.пл. 1В

126 С;

2-(2-кетоциклогексилкарбонил)-ГПИ; 2-{ 3-кетоциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(4-кетоциклогексилкарбонил)-ГПИ, т. пл.

154 С;

26

2-(1 ацетоксициклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(2-ацет оксицикло гекс илкарбо нил )-ГПИ;

2-(3-ацетоксицикло гекс илкарбонил)-ГПИ;

2 (4-ацетоксициклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(1-формамидоциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(2-формамидоциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-формамидоциклогексилкарбонил)-ГПИу

2-(4-формамидоциклогексилкарбонил }-ГПИ;

2-(1 диметиламиноциклогесилкарбонил)

-ГПИ;

39

2-(2-диметиламиноциклогексилкарбонил)-ГПИ

2 (3-диметиламиноциклогексилкарбонил)

-ГПИ3

2-(4-ди метила ми но цикл огексилкарбонил)-ГПИ3

2-(2,4-бис-ди метиламиноциклогекс илкарбони)-ГПИ;

2-(3,4-бис-диметиламиноциклогексилкарбонил)-ГПИ;

46

2-(3, бис-ди метиламиноцикло гекс илкар:бонил) ГПИ;

2-(1-диэтиламиноциклогексилкарбонил)»ГПИ3

2 (2-диэтиламиноциклогексилкарбонил)45

-ГПИ;

2-(Э-диэтиламиноциклогексилкарбонил)-rIIHt

2-(4-диэтиламиноциклогекеилкарбонил)-"

-rIIHt

2-(Э-метилэтиламиноциклогексилкарбонил)

-rlIH;

2-(4-метилэтиламиноциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(2-фторциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-фт орцикл огексилка рбонил)-ГПИ;

2-(4-фторциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2 (2, 2-дифт ор цикл огексилка рбонил)-ГПИ

631070 10

2-(3,3-дифторциклогексилхарбонил)- I I) f;

2-(4,4.-дифторциклогексилкарбонил)- IIH;

2-(2-хлорциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-хл орциклогексилкарбонил)-ГГIИ;

2-(4-хлорциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-бромциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-{ 3-бромциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(4-Бромциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(2-метилциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(3-метилцикло гексилкарбонил)-ГПИ;

2 -(4-метилцикло гекс ил ка рбо нил ) -ГПИ;

2-(2-ы вт окс и карбо н илци кло гехс ил карбонил)-ГПИ;

2-(3-метоксикарбонилциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2 (4.-метоксикарбонилциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(2-этоксикарбонилциклогексилкарбонил)-rrIHt

2-(3-этоксикарбонилциклогексилкарбонил)-ГПИ;

2-(4-этоксикарбонилциклогексилкарбонил}-rIIHs

2-циклогептилкарбонил-IYIH, т. пл. 91 С;

2-(4-диметиламиноциклогептилкарбонил)-rHHt

2-(4-диэтила мин оцикло ге пт ил карбо нил )-ГПИ3

2-{ 4-фторциклогептилкарбонил) ГПИ;

2-(4-хл о рцикл о гептилкарбо нил )-ГПИ;

2-(циклооктилкарбонил)-ГПИ, т.пл. 109 С;

2-ци клон онилкарбонил-ГП И;

2-ци клод ецилкарбо иил-ГПИ;

2-циклоундецилкарбонил-ГПИ, т. пл. 150151 С3

2-ци клод едецилка рб он ил-ГПИ;

2-бицикло (2,2, 1)пентил-2-карбонил-ГПИ;

2-бицикло{ 2,2,2)октил-2-карбонил-ГПИ;

2-{адаментилкарбонил)-ГПИ, т.пл, 159160 С

2-(2-метилбензоил)-ГПИ

О

2-(3-метилбензоил)-ГПИ, т, пл. 124 С;

2-(4-метилбензоил)- ГПИ, т. пл. 183—

184 С;

2-(4-этилбен зоил)-ГПИ;

2-(4-н-пропилбензоил)-ГПИ;

2-(4-изо про пилбен зо ил) -ГП И;

2-(4-третбутилбензоил)-ГПИ, т.пл. 198 С;

2-(4фенилбен зоил)-ГПИ;

2-(3,4диметилбензоил)-ГПИ;

2 (3,5-диметилбензоил)-ГПИ;

2-(3,4-диэтилбензоил)-ГГIИ;

2-(3,5-диэтилбензоил)-ГПИ;

2-(2-фторбензоил)-ГПИ, т. пл. 129 С о

2-(З-фторбензоил)-ГПИ, т.пл. 164-166 С

2-(4-фторбензоил)-ПIИ, т.пл. 181-182 С;

2-(2-хлорбекзоил)-ГПИ;

2-(3-хлорбензоил)-ГП И, т. пл. 181-182 С

310

11 6

2-(4-хлорбензоил)-ГПИ, т. пл. 214215 С»

2-(2-бромбенэоил)-ГПИ;

2-(3-бромбен зо ил) -ГПИ;

2-(4-бромбензоил) -ГПИ;

2-{ 2-йодбензоил)-ГПИ;

2-(3-йодбензоил)-ГПИ;

2-(4-йодбензоил) -ГПИ;

2-(2,3-дифторбензо ил)-ГПИ;

2-(2,4-дифторбен зоил)-ГПИ;

2-(2, 5-дифторбензо ил)-ГПИ;

2-(2,6-дифторбеиэо ил)-ГПИ;

2Q 3,4 дифторбеиэоил)-ГПИ;

2-{ 3,5-дифторбенэоил)-ГПИ;

2-{ 3,4-диклорбеизоил)-ГПИ;

2 (3,5-диклорбензоил)-ГПИ; т. пл. 165хвваС3

2-(3,4-дибро мбензо ил)-ГПИ»

--2 (3»5-дибромбензоил)-ГПИ;

2 -(3.4»б-трифторбензоил)-ГПИ;

2-{2,3,4»5,6-пентафторбензоил)-ГПИ, т. па, 156 С;

О

2-{ 2оксибензвил)-ГНИу

2-(3-оксибеизоил)-ГПИ, т. пл. 153 С»

2 (4- оксибенэоил)-ГПИ, т. пи. 243—

245 Се

2 (3,4-диоксибенэоил)-ГПИ;

2 (3 5-диоксибенэоил)-ГПИ, т. пл. 250254 С (разл.);

2-{ 3,4,5-тривксибеиэоил)-ГПИ;

2-(З»метоиоибензоил)-ГПИ;

2-(4-метоксибензоил)-ГПИ, т. пл. 204205 С

2-{ 3-ацетоксибензоил)-ГПИ;

2-(4-ацетоксибензоил)-ГПИ

2-{ 3 грифторацетоксибеизоил)-ГПИ

2-(4-трифторацетохсибензоил)-ГПИ;

2-(3,4-диметоксибеизоил)-ГПИ;

2-{ 3,5-ди мето кс ибеизоил)-ГП И»у

2-{ 3,4,5 гриметоксибеиэоил)-ГПИ;

2-(4-феноксибеи зоил)-ГПИ;

2-(2-диметиламинобензоил) -ГПИ;

2-(3-диметиламинобенэоил)-ГПИ;

2-(4-диметиламинобеиэоил)«ГПИ, т. пл.

225-226оС;

2-(2-диэтиламииобеизоил) ГПИ;

2-{ 3-диэ жпаминобензоил } -ГПИ;

2-(4-диэтиламинобен зоил)-ГПИ;

2-(4-метилатиламинобензоил)-ГПИ;

2-(3,4 бис-диметила минобензо ил)-ГПИ;

2-(3,5-бис-диметиламинобензоил)-ГПИ;

2-(2-фтормиламинобензоил)-ГПИ

2-(3-формиламидобензоил)-ГПИ, т. пл.

176оС»

2-(4-формамидобензоил)-ГПИ, т. пл. 207

208 Ck

2-(2-ацетамидобензо ил)-ГПИ;

2-(3-ацетамидобен зоил)-ГПИ;

70 12

2-(4-ацетамидобензоил)-ГПИ, т. пл. 24 248 С;

2-(2-про пн она мид об ен зо ил) -ГПИ;

2-(3-пропионамидобензоил)-ГПИ;

2-(4-пропионамидобензоил)-ГПИ;

° 2-(3-бутирамидобен зоил) -ГПИ;

2-(4-бутирамидобен зо ил)-ГПИ;

2-(3,5-бис-формамидобензо ил)-ГПИ;

2-(3-изобутирамидобензоил) -ГПИ;

2-(4-изобутирамидобен зоил)-ГПИ;

2-(2-пентаноиламинобензоил)-ГПИ;

2-(3-пентано ила мино бен зоил) -ГПИ;

2-(4-пентаноиламинобензоил)-ГПИ;

2-(2-гексаноиламинобензоил)-ГПИ;

2-(3-гексаноиламинобен зоил)-ГПИ;

2-(4-гексаноиламинобензо ил)-ГПИ;

2-(2-октаноиламинобензоил)-ГПИ у

2-(3-октаноиламинобензоил}-ГПИ;

2-(4-октаноиламинобен зоил)-ГПИ;

2-(r -олеила минобенэоил)-ГПИ;

2«(3-олеиламинобензоил)-ГПИ;

2-(4-олеиламинобензоил)-ГПИ;

2-(2-метилмеркаптобензоил)-ГПИ;

2-(3-метилмеркантобензоил)-ГПИ;

И

2-(4-метилмеркаптобензоил) -ГПИ; т. пл.

1&5 С»

2-(3-этилмеркаптобенэоил)-ГПИ;

2-(4-етилмеркаптобенэоил)-ГПИ;

2-(3,4-ббис-метилмеркаптобензоил) -ГПИ;

2-(3,5-бис-.метилмеркаптобенэоил)-ГПИ;

2-(3,4,5-трис-метилмеркаптобенэоил)-ГПИФ

2-{ 4-феиилмеркаптобенэо ил) -ГПИ;

2-(2-нитробенэоил)-ГПИ, т; пл. 188—

» 189 Csee

2-(З-нитробензоил)-ГПИ, т. пл, 172 С;

2-{3,4-динитробензоил)-ГПИ, т. пл.

219 С»

2-{ 3;5-динитробензоил) -ГПИ, т. пл. 251252 С;

2-(2-тр ифгор метилбензо ил) -ГПИ;

2-{ 3-тричи орметилбен зоил)-ГПИ, т. пл, 148-149 С

3, 2-(4-грифгорметилбензо ил)-.ГПИ

2-(2-цианбензоил)-ГПИ;

2-(3-цианбеыэоил) -ГПИ;, 2-(4-цианбензоил}-ГПИ, т. нл. 214-21 . С;

2-(2-метоксикарбонилбензо ил) -ГПИ; !

39

2-(3-метоксикарбонилбензо ил) -ГПИ

Э

2-(4-метоксикарбонилбензоил)-ГПИ; т. пл.

178оС;

2-{ 2-этоксикарбонилбен зо ил)-ГПИ;

2-(3-этоксикарбонилбензоил) -ГПИ;

2-(4-этоксикарбонилбензоил)-ГПИ;

2-(3; 4-бис-мето кс икарбонилбен зоил) -ГПИ;

2-{ 3, 5-бис-метоксикарбо нилбензо ил J-ГПЙ;

2-{ 2-азндобензоил)-ГПИ;

2-{ 3-азидобен зоил) -ГП И;

1070

63

2-(3-метилизоксазолил-4-карбонил)-ГПИ;

2-(5-метилизоксазолил-4-кярбонил) -ГПИ;

2- (из окс аз олил-5-к арб онил ) -Г ПИ;

2-(3-м етилиз окс аз олил-5-карб онил) -ГПИ;

2-(4-ме тилиз оксаз олил-5-карбонил ) -ГПИ;

2-пиколиноил-ГПИ, гидробромид, т.пл. 163 С;

2-(3-фторпиколиноил)-ГПИ;

2- { 4-фторпиколиноил) ГПИ

2-(5-фторпиколиноил)-ГПИ;

2-(6-фторпик олиноил) -ГПИ;

2-(3-диэтиламинопиколиноил)-ГПИ;

2- (4-диатила мин опиколиноил) -Г ПИ;

2-(5-диэтиламинопиколиноил)-ГПИ;

2-(6-диэтиламинопиколиноил) -ГПИ;

2-(3-формамидопиколиноил) -ГПИ;

2-(4-ф орм амидопик олин оил ) -ГПИ,"

2-(5-ф орм ам идопик олиноил) -ГПИ;

2-(6-формамидопиколиноил) -ГПИ; о

2-никотиноил-ГПИ, т.нл. 172 С;

2-{ 2-фторник отин оил ) -ГПИ;

2-(4-ф торник оти ноил) -ГПИ;

2-(5-фторникотиноил)-ГПИ;

2-(6-фторник отиноил)-ГПИ;

2-(2-хлорникотиноил)-ГПИ

Ф о

2-(4-хлорникотиноил)-ГПИ, т.пл. 158 С;

2-(5-хлорникотиноил)-ГПИ;

2-(6-хлорник отин оил) -ГПИ;

2-{ 2-оксиник отиноил) -ГПИ;

2-(4-оксиникотиноил)-ГПИ;

2-(5-ахсиникотиноил)-ГПИ;

2-(6-оксиникотиноил)-ГПИ;

2-(2-диметиламиноникотиноил) -ГПИ;

2-(4-диметиламиноникотиноил)-ГПИ;

2- { 5-диме тиламиноник о тип оил) -ГПИ;

2-{ 6-диме тиламиноникотин оил) -ГПИ;

2-(2-формам идоник отин оил) -ГПИ

2-(4-формамидоник отиноил) -ГПИ;

2-(5-формамидоник отиноил)-ГПИ;

2-(6-формамидоникотиноил) -ГПИ;

2-{ 2-аце там идоникотин оил) -ГПИ;

2-(4-ацетамидоникотин оил) -ГНИ;

2-{ 5-ацетамидоник отин оил) -ГПИ;

2-(6-ацетамидоникотиноил) -ГПИ о

2-(изоникотиноил)-ГПИ, т.пл. 140-141 С;

2-(2, 6-дихл ориз опик отиноил) -ГПИ, т, пл. 207-208 С;

2-(хиноил-2-карбонил)ГПИ, т.пл. 198200 С;

2-(хииолил-3-карбонил) -ГПИ;

2-(хинолил-4-карбонил)-ГПИ;

2-(хинолил-5-карбонил) -ГПИ;

2-(хин олил-6-карбонил) -ГПИ;

2-(хинолил-7-карбонил)-ГПИ;

2-(хин олил-8-к арбонил) -ГП И;

2-(из охи нолил-1-карбонил)-ГПИ о

> т. пл. 157 С;

16

2-(изохинолил-3-карбонил)-ГПИ;

2-(пиридазинил-3-карбонил)-ГПИ;

2-(пиридазинил-4-карбонил}-ГПИ;

2-(пирамидинил-2-карбонил)-ГПИ;

2-(пиримидинил 4-карбонил) -ГПИ;

2-(пиримидинил-5-карбонил) -ГПИ;

2-(пираз ипил-2-харб он ил ) -ГП И; о т.пл. 153-154 С;

2-(нуринил-2-карбонил-ГПИ. я

2-(пуринил-6-карбонил) -ГПИ;

2-(пуринил-8-карбонил)-ГПИ;

2-(1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-4-юн-3-карбонил)-ГПИ (2-уалидиксинил-ГПИ};

2-диоксанил-2-карбонил)-ГПИ;

2-(4-метилпиперазинил-1-карбонил) -ГПИ, о гидрохлорид, т. нл, 290 С;

2-(дигидрофурил-2-карбонил)-ГПИ;

2-(тетрагидрофурил-2-карбонил) -ГПИ;

2-(тетрагидр офурил-3-карб онил) -ГПИ;

2-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбонил)-ГПИ, гидрохлорид о т. пл. 211 С;

2-(1-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридил-3-карбонил) -ГПИ;

2-{ 1-метилпиперидил-2-карб онил) -ГПИ;

2-(1-метилпиперидил-3-карбонил)-ГПИ;

2-(1-метилпиперидил-4-карбонил) -ГПИ;

2-(1-этилпипе ридил-2-карб они л) -ГПИ;

2-(1-этилпиперидил-3-карбонил)-ГПИ;

° 2-(1-этилииперидил-4-карбонил) -ГПИ;

2-{ 1-бензилпиперидил-2-карбонил)-ГПИ;

2-(1-бензилпиперидил-3-карбонил)-ГПИ„

2-(1-бензилпиперидил-4-кафбонил) -ГПИ;

2-(1-формилпиперидил-3-карбонил)-ГГ1И;

2-(1 ôîpìèëïèïåðèäèë 4-карбонил)-ГПИ, т. пл. 160 С;

2-(1-ацетилпиперидил-2-карбонил)-ГПИ;

2-(1-ацетилпиперидил-3-карбонил)-ГПИ; ф)

2-(1-ацетилпинеридил-4-карб онил) -ГПИ;

2-(1-гексаноилниперидил-2-карбонил)—

-ГПИ;

2-(1-гексаноилпиперидил-3-карб онил)—

-ГПИ;

4$

2-(1-гексаноилпиперидил-4-карбонил) —.

-ГПИ;

2-(1-октаноилпиперидил-2-карбонил)-ГПИ;

2-(1-октаноилпиперидил-3-карбонил)—

-ГПИ;

2-(1-октаноилпиперидил 4-карбонил)—

ГПИ;

2-(1-(метоксиацетил)-пиперидил- 2-карб оннл J-ГПИ;

2- (1 - { метоксиацетил } -пиперидил-3-карбонцл)- ГПИ; 2- (1-(метоксиацетил)-пиперидил-4- кар бонцл) -ГПИ;

20 (+)-2-(4-ацетамидобеизоил) -ГПИ; (-)-2-(4-ацетамидобензоил)-ГПИ; (+) -2-(2-нитробенз оил) -Г ПИ; (-)-2-(2-нитробензоил)-ГПИ

1 о (+)-2-{ З-нитробензоил)-ГПИ, т.пл. 139 С, ур о (o{ j > +2,9, из (-)-основаш я; (-)-2-(3-нитробензоил)-ГПИ, т,пл.139 С, уо о

jo(. j > — 2,9, из (+) -основания; (+) -2-(4-нитробензоил)-ГПИ, т. пл. 223224 С,(с{j1 +18,5;

{ -)-2-(4-нитробензоил) -ГПИ, т, пл, 223224 С,(o{j -21,4 (+) -2-(тиенил-2-карбонил) -ГПИ;

И

Я -) -2- (тиенил-2-к а рб они л ) -Г ПИ

В (+) -2-(тиенил-3-карб онил) -ГПИ; . (-) -2-(тиенил-3-карбонил) -ГПИ; (+)-2-(5-метилтиенил-2-карбонил) -ГПИ; (- ) -2-(5-метилтиенил-2-карб он ил ) -ГПИ; (+)-2-(фурил-2-карбонил)-ГПИ; (-)-2-(фурил-2-карбонил)-ГПИ; (+)-2-пиколиноил-ГПИ; (-)-2-пиколин оил-ГПИ; о (+)-2-никотиноил-ГПИ, т. пл. 148 С, (o{ j р +25,5; (-)-2-никотиноил-ГПИ, т.пл. 156 С,, (о{) — 28,4; (+ ) -2-из опик оти поил-ГПИ; (-) -2-изоникотиноил-ГПИ; (+)-2-никотиноил-ГПИ-1 — К -оксид; (-)-2-никотин оил-ГПИ-1- И -оксид;

1 (+)-2-(тетрагидропиранил-4-карбонил)-ГПИ; (-)-2-(тетрагидропиранил-4-карбонил)-ГПИ; (+) -2- (те трагидр оти опиранил-4-к арб онил )—

ГПИа (-)-2-(тетрагидротиопиранил-4-карбонил)-ГПИ; е (+) 2-(-формилпиперидил-4-карбонил)-ГПИ; (-) -2-(-формилпиперидил-4-карбонил )

-ГПИ, Пример7 K404гГПИ и ,ц 2,8 мл триэтиламина в 50 мл хлороформа прибавляют по каплям 3,8 г 3-трифторметилбензоилфторида в 50 мл хлороформа, выдерживают 1 ч при 20 С, встряхивают с разбавленной соляной кислотой и водой, упаривают и получают

2-(З-трифторметилбензоил}-ГПИ, т.пл. 148-149 С (из этанола), выход

80%.

19

631070 (+)-2-циклогептилкарбонил-ГПИ„ (-)-2-цикл огептилкарбонил-ГПИ; (+ }-2-циклооктилкарбонил-ГПИ; (-)-2-цикл ооктилкарбонил-ГПИ; (+)-2-(4-метилбензоил -ГПИ, т.пл. 180181 С, (c{3 + 29,2 (-)-2-(4-метилбепзоил)-ГПИ, т,пл, 181182 С, (сС1 -28,5;

/ (+)-2-{ 4-трет-б тилбеиз оил ) -ГПИ т. пл. 181-182 С,(д.) -21,5

zo „о (-)-2-{ 4-трет-боутилбензоил)-ГПИ, т. пл. 168-169 С,(o{.) -20,5; (+)-2-(2-фтоубензоил)-ГПИ, т. пл. 1 55156 С, (<3 +49,1

{-)-2-(2-фторбензоил)-ГПИ, т. пл. 159161 С, с{.3 -49,9 (+)-2-(3-фторбензоил)-ГПИ, т„пл, 156

158 C (,и, „„, „148оС } ()2

+ 40,2 (-}-2-t 3+mp6eHGomr)-ГПИ, т. пл, 156сС, )а о

1 (o{g «4 6 ° (+)-02-(4-фтогбензоил)-ГПИ, т. пл, 200

201 С, (с(3 + 33,5 (-)-2-(4-фторбензоил)-ГПИ, т, пл. 202

203 С, (с{.3 -32,6; (+)-2- (3-хл орбенз оил ) -ГПИ; (-)-2- (3-хлорбепзоил) -ГПИ; (+)-2-(4-хлорбензоил)-ГПИ, т.пл. 231232 С, fa .3 +20,4 С; (-}-2-(4-хлорбензоил)-ГПИ, т, пл, 233п — 0,7 (+)-2-(3-оксибензоил)-ГПИ; (-)-2-(3-оксибензоил)-ГПИ; (+)-2-(4-оксибензоил) -ГПИ; (-)-2-{ 4-оксибензоил) -ГПИ; (+)-2-(1-метоксибензоил}-ГПИ, т.пл. 215 С, f„<3> + 19,8;, Ф (-)-2-{ 4-метоксибензоил)-ГПф, т, пл. 216 С,(g) о - 18,7 (+) -2-(3-ацметиламинобензоил) -ГПИ;

{ = ) -2- (3-диме тиламин обенз опл) -ГПИ; (+ }-2-(4-диме тиламинобенз оил) -ГПИ; (-) -2-(4-дпметиламинобензоил) -ГПИ; (+) -2-{ 4-диметиламинобензоил) -ГПИ; (-)-2-(4-диэтиламинобензоил)-ГПИ; (+) -2-(2-формамидобензоил) -ГПИ; (-) -2-(2-ф ормамидобенз оил ) -ГПИ; (+)-2-(3-ф ормамидобензоил) -ГПИ; (-) -2-(3-форм амид обензоил) -ГПИ; (+) -2-(4-форм амид обе из оило} -ГПИ, т. пл„193 С,jd.g > +8,6 (-) -2-(4-формамидобензоил) -ГПИ, т, пл. 193 С,(Ы 3 -8,4 (+) -2-(2-ацетамидобензоил)-ГПИ;

Я (-)-2-(2-ацетамидобензоил) -ГПИ (+) -2-(3-ацетамид обе из оил ) -ГПИ; (-) -2-{ 3-ацетамидобензоил) -ГПИ;

Пример 8. Аналогично примеру 1 из ГПИ и и-нитробензоилбромида в хлороформе в присутствии триэтиламина получают 2-(4-нитробензоил)-ГПИ,т.пл. 212о

213 С, выход 80%.

23

63107 или их солей или их оптических изомеров, отличающийся тем, что 4-оксо-1, 1,3,6,7, 1 15-гексагидро-4Н-пиразино f 22,1-а)изохинолин подвергают взаимодействию с соединением общей фор- 6 м лыГ у

RCO Х где Я имеет указанные значения;

Х вЂ” оксигруппа, галоген, OCOR-груп16 па, 0 24 где к имеет указапные значения, или СF>, о при 0-200 С с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, или оптических изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.ТЙв Chemistry of спп1по 0roup.—

"Ы.баиб Pata .3 tewcience." спйоп, 1968, р. 283.

Составитель A. Орлов

Редактор В. Мирзаджанова Texpeg 3, фанта Корректор С. Гарасиняк

Заказ 6191/1 Тираж 517 Подписное

UHHHfIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, >V-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4