Способ получения оптически активных производных 9- дезоксипроста-5,9/10/ 13-триеновых кислот или их рацематов

Способ получения оптически активных производных 9- дезоксипроста-5,9/10/ 13-триеновых кислот или их рацематов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскмх

Соцм а ямстммескмх

Республмк (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 14.06. 73,(2)) 1936091/23-04 (23) Приоритет - (32) 15.06.72 (3!) 256 72А/72 (33) Италия (51) М. Кл.

С 07 С 177/00

А 61 К 31/19

Гооударстаенный комитет

Сааета Иинистроа СССР ао делам изобретений н открытий (43) Опубликовано 05 11 78 þëëåòåíü № 41 (53) УДК 547.514. ,71.07(088 8) (45) Дата опубликования описания 15.12.78

Иностранцы

Кармело Гандольфи, Джианфредерико Дорна и Пьетро Гайо (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Карло Зрба С, и. А. (Италия) (71) Заявитель (54) СГ!ОСОБ ГЮЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 9 L1E30KCHIlE ÎÑÒA-5,9(10), 13 -ТРИЕНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ

PAllEMATOB

5 я,-соотг (Сиг)л Щ

М,— Соотг

Сн,) „- em> (и=) Изобретение относится к способу получения новых оптически активных производных 9-дезокс ил роста- 5,9 (1 О), 1 3триеновых кислот обшей формулы

З З де R — водород или катион шелочного металла, С -С г опкил;

R — СЙ вЂ” С!! -группа или ОСН г г г группа;

Й вЂ” окси, ацетокси, пропионилокси, 15 п-фейилбензоилокси, фенилацетокси, фенилпропионилокси, циклопентилпропионилоксигруппа; один из R u R -оксигруппа, а другой — водород; 20

R< и R -одинаковые или различные— водород или С вЂ” С+ алкил;

3;4 или 5.

Описываемые соединения являются аналогами природных простагландинов и об- 25 падают ценными фармакологическими свойствами. !

1рименив известный метод восстановпения органических соединений комплексными гидридами металлов 11), получают новые оптически активные соединения обшей формулы (I) или их рацематы.

Целью изобретения является расширение ассортимента соединений, обладаюших биологической активностью.

Описываемые соединения обшей формутеы (1) получают восстановлением оптически активного или рацемического соединения обшей формулы

Y 6 где R, R<, R+, Кви и еют вышеуказанные значения;У имеет значения, указанные для R>, или тетрагидропиранильная группа, с посошью комплексного гидрида металла, предпочтительно борогидрида цинка

632301 ипи натрия, в среде инертного оргвничесиио растворителя, предпочтитепьно диэтинового эфира ипи диметоксиэтана, с послецующим выдецением целевого продукта.

Рри необходимости снятия зашя ной rpyB 5 ры подученное соединение обшей формулы (Х) деэтерифицируют с помощью слабой органической кислоты, предпочтительно щввепевой, и, если н и/ипи R -ацип-окснгруппа, омыпяют гидроокисью ипи 11 карбонвтом щепочного металла в инертном органическом растворитепе, таком, как метаноп.

Пример l. Раствор 6,5 г 5 Р-окЪиметипбензипэфир4 4 -окси цикпопе нт-2- .! Ф -енин-1 aL-уксусной киспоты в бензопе обрабатывают 0,03 М раствором дииэовпкана в эфире. Через 15 мин при комнатной температуре смесь выпаривают досуха в вакууме и получают 0,025 моль М анкипьного эфира 5 Р -оксиметипбензипэфир-4 Ф -оксицикпопент-2«енил-1 Д. -ук . сусной кислоты. Получают спедукщие аферы: метровый эфир df -5 Р-оксиметкп- бензипэфир-4 дС-оксицикпопент-2-енин-1

oL -уксусной ккспоты (маслянистый про дукт); метиповый афир 5 Р-оксиметипбензнлэфир-4 oL -окскцикпопент-2-енин-1 аС-уксусной киспоты, (аЦ *= + 32 (в хпороформе); этиловый эфир 5 P -oêñèìåòéëÔ бензипэфир-4-сФокскцикпопент-2-енин-1

eL-уксусной кислоты,fat@> = + 30 С (в хлороформе); этиловый эфир д8 -5 Р -окснметилбензилэфир-4 d.-оксицикпопент-2внип-1 +-уксусной кислоты (маспянис-, тый продукт).

Й р и м е р 2. К раствору 2,76 r метнпового эфира 5 Р -оксиметилбенэкпэфир-4 а(.-оксицикпопент-2-енин-1 аь -ук» сусной кислоты в сухом бензопе добавпя ют 19 мг и-топуопсупьфокиспоты в бенэоле н 40 мл 2,3-дигидропирана. Чере3 8 ч выдержки при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывают

80 мг безводного карбонвта калия, перемешивают еще 8 мин и разбавляют водой.

Органическую фазу промывают водой, 2%-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции; после щзонускания через короткую колонку с снннкагепем, эпюирования смесью цикпогек сан-этиповый эфир (8".2) и отгонки растворитепя получают 3,36 г 4-тетрагидропирвнипового (ТГП), метипового эфира

4фокси-5 f3 -оксиметипбенэипцккпопент«2-енин-1 <(уксусной кислоты, (с )

< + 23,5О (в хлороформе).

Аналогично, применяя 1,4-диоксо- 2-ен, прк этерификацки получают в виде масла метиловый эфир 4g -окск-5 fb -оксиметилбенэклциклопент-2-еккл-1 с -уксусной кислоты, (aL1 = + 23 (в хлороформе). Таким же образом получают ацетапь -эфира кз этилового эфира цикпопент-2-енкп-4 сХ-окси-5 ф -с ксиметилбензилафкр-1сС-уксусной кислоты. При ме р 3. Раствор 2,73г

- 2 (0,75 10 моль) 4-ТГП-эфира метипового эфира 5 Р-оксиметилбенэип-4сб-окси<-пиклопент-2-енил-1 -уксусной кислоты в 38 мп сухого топуопа, охлажденного о до -60 С, в атмосфере азота в течение

10 мин обрабатывают 0,5 М раствором диизобутипалюминий диоксанипа {53 ВА) в 30 мп топуола. Смесь перемешивают о еще 30 мин при -60 С, затем избыток реактква разрушают добавлением 2М раствора изопропанопа в топуопе (7,5 мп}.

Через 10 мин смесь нагревают до 0-2 С, обрабатывают 3 мп воды 8 г сульфата натрия и 5 цеолита, затем ее фильтруют.

Фипьтрат выпаривают досуха в вакууме и получают в виде масла 2,56 r 4-ТГП -афира dt 5 р -оксиметилбензипового эфира 4 д.-окскцикпопент-2-енип-1 сС-этанапя, (д-3 +18 (в хлороформе). Исходя из ацетвпьного эфира примера 2, получают по такой же методике следующие эфиры:

4-ТГП-эфир dC -5 Р -оксиметипбензипового эфира 4с(;окскцикпопент-2-енин-1 d."

-этанапя; 4-дкоксаниповый эфир (4-ДЛОХ

-эфир) 5P -оксиметипбензилового эфира

4 Ы.-оксицикпопент-2-екип-1 -этанапяи егор(-производные, (4-) = +32 (в хлороформе) °

Пример 4, В атмосфере азота перемешиваемый раствор 3,18 г ацетвпь ного эфира (а именно 4-ТГП-эфира) 5Р-оксиметипбензилового эфира цикпопент-2-енин-4 aL -окси-1 сС-этвнапя и 8,87r бромвнгидрида 5-трифенилфосфонийпентановой кислоты в 47 мл диметипсупьфоксида (йй 5О) (И О 4 0,02%) обрабатывают раствором 4,48 r трет-бутипата калия в 40 мп ДМЬО; температуру реакционной смеси регулируют наружным охлаждением и поддерживают равной 15 С.

Смесь перемешквают при этой температуре эще 4 ч, а затем разбавляют

80 мп воды.. Водную фазу экстрагируют афиром для удаления непроревгкровавш

ro продукта и трифенипфосфоксида; соединенные органические слои снова екстрвгигируют 5%-ным раствором бикарбоната натрия, рН соединенных водных фвз выдер632301 живают при 4,5-4,7 с помощью 4 н. раствора серной кислоты и насьпценного раствора ИОН РО4, а затем экстрагируют смесью этилового эфира и пентана (1;1).

Соединенные органические фазы промыва- у ют до нейтрапьной реакции, выпаривают досуха и получают 3,62 r 4-ТГП-эфира

4 aL-окси-5 Р-оксиметипбензипового эфира цикпопент-2-енип-1 а(--(7 -гепч5/ /

-ен-1 -овой киспоты) . Далее это соеди- 39 нение растворяют в 30 мп этанопа и при температуре обратной перегонки порциями добавпяют 1 52 г метаппического натрия

Реакцию продолжают до полного растворения шапочного мэтаппа, растворитель f3 отгоняют до половины объема, попученный продукт разбавпяют тремя объемами воды и подкиспяют до рН 4,5 -4,7.

Раствор насыщают хлористым натрием и экстрагируют сме сью бензоп-метипенхлорид (4: 1). Органические фазы соединяют, промывают до нейтраньной реакции„ сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и попучают 2,25 r 4-ТГП-эфира

4 а окси-5 )3-оксиметипцикпопент-2-енип -ld.-(7/ -гент-5/-цис-ен-1-овой кисло- ты), который затем превращают в соответствующий метиповый эфир,(k) +31 (в хлороформе), обработкой эфирйым раствором диазометанае

М

Аналогично, исходя из 4-ацетапьного эфира (4-ТГП-эфира), а также из 4-QQOX -эфира 4 d.-окси-5 (5-оксиметилбензипового эфира цикпопент-2-енин-1 oL -этан-1/

-апя по реакции с соответствующим фосфораном с поспедуюшим дебензилированием и этерификацией диазометаном подучают метиловые эфиры 4-ацетапьного эфира, например 4-ТГП-эфира и 4-ЩОХ-эфира, спедуюших кислот в оптически активной и рацемической форме: 5Р-оксиметип-4 d.-оксициклопентил-2-енил-1 d. -(7/-

-гент-5 -цис-ен-1; -овой кислоты),(43= * +28 (в хлороформе) {в виде Q3OX-э iи ра), 5 Ь-оксиметип-4- с4.-оксициклопент4$

-2-енин-ld, †(7 -3 -оксагепт-5 -цис-ен/ / /

-1 -овой кислоты), 5 Р-оксиметип-4 d.-оксицикпопент-2-енил-1 с(.-{7 -гепта/

-2 с, 5 с-диен-1 -овой кислоты), -5 р-окси/ I метил»4<1-оксициклопент-2-енил-loL-(735

-гепта-2т, 5с-пиен-1 -явой кислоты), /

5 Р -оксиметил-4Ф-оксициклопент-2-енил-1 ck»(7 -гепт с -ен 2 -ин-l -овой

/ /

Ф l кислоты) .

И

П риме р5. Раствор 3,6г 4-ДЗ ОХ-эфира метилового эфира 4С(юкси-5 Р -оксиметилбензилового эфира циклопент-2-енил 1< -уксусной кислоты в безводном эфире добавпяют по каппям к перемешиваер оа .суспензии 0>45 r питийалюминийгидрида в безводном эфире, Перемешивание осушествпяют в течение 2 ч, из быток реагента разрушают осторожным добавлением впажного эфира. Затем добавляют сульфат натрия, эфирный раствор фильтруют и выпаривают досуг. Попучают 3,32 г 4-Q30X-эфира 4 а(окси-5P—

-оксиметипбензилового эфира цикпопент -2-енин-lat -(l/-окси) этипа,(с(3= +5 (в хлороформе), который растворяют в 30мл метиленхлорида и 0,5 мл безводного пиридина (церегканного над окисью .бария).

Этот раствор сразу приливают к раствору комплекса пиридин-трехокись хрома в метиленхлориде, полученному следующим образом. К 150 мл метиленхлорида (который очищают промывкой концентрированной серной кислотой, затем водой и льдом до нейтральной реакции, сушат над хлористым капьцием, перегоняют и хранят на мопекупярных ситах в темноте) приливают 10 мп пиридина (безводного за счет перегонки над окисью бария), после чего о при наружном охпаждении до 10-12 С добавляют 6 г трехокиси хрома. Попное растворение происходит через 10-15 мин, затем сразу приливают раствор спирта.

Перемешивание продолжают еше 10 мин.

Неорганическое вещество отдепяется, его декантируют и остаток промывают метиленхлоридом.Органическую фазу выпаривают досуха. Остаток смывают смесью бензол-эфир (1: 1 ), органическую фазу промывают после-довательно 2 н. раствором лимонкой кислоты, 5 -ным раствором бикарбоната натрия и водой, после чего выпаривают досуха и по лучают 2,95 г 4-Д 3 ОХ-ефира 4 aL-окси-5 Р -оксиметилбензилового эфира циклопент-2-енил 1 сд-»этаналя, faL j > =+30 (в хлороформе). Это соединение растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана.

Раствор прикапывают к раствору анипида, полученному спедующим образом. Суспен-. зию 1,38 г 80%-ного едкого натра (в минеральном маспе) в 30 мп диметипсульфоксида нагревают без доступа влаги в атмосфере инертного газа до 70 С до полного выделения водороде оводе 2 ч) и поспе охлаждения до 5-10 С приливают раствор 7,98 г бромангидрида трифенипфосфонийпентановой кислоты в 25 мп диметипсупьфоксида. Температуру поддержио вают около 18-20 С и перемешивание осупюствпяют в течение 4 че

Смесь разбавляют равным объемом воды и поспе ряда экстракций дпя удапения

632301

7 образующегося трифенипфосфоксида ее цодкисняют до рН 4,5-4,7 и эксррагируют смесью этиловый эфир-пентан (1:1).

Соединенные экстракты промывают до нейтральной реакции и сушат нвд суньфа- 3 том натрия с получением 3,01 г 4-ДЗОХ-эфира 4 4- -окси-5 зксиметинбензино/ вого эфира цикнопент «2-енил-1аС-(7— !

-гепт-5 -ен-1 -овой кислоты), т, пн. 3638 С, 1ф. Пример 6, К раствору Я г

4-ТГП-эфира 4 аС -окси-5 )Ъ -оксиметилбензилового эфира циклопент -2-енил-1& -этаналя и 3,24 r броми- - N да н-гептилового эфира 5«трифенилфосоюнийпентановой кислоты в 15 мл диметил супьфоксида добавляют по каплям раствор

750 мг диазобицикнонена в диметинсуньфоксида при температуре среды около 15- 39

18 С. После разбавления 45 мн воды проводят тщательную экстракцию этиповым эфиром. Из органической фазы после промывки водой до нейтральной реакции, дегидрироввния и отгонки растворителя по- ЗМ нучают смесь трифенилфосфоксидв и 4-2—

// тетрагидропирвнинового эфира и-гептинового эфира 4с окси-58-оксиметинбензино/ / вого эфира цикнопент-2-енин-Ягх.-(/ /

-гент-5 -ен-1 -овой кислоты). Этот про- 3Ф дукт растворяют в 50 мн ацетона и к раствору приливают 40 мн 0,2 н. раствора щавелевой кислоты. Смесь выберживают при 35-38 С в течение 6 ч. Боньщую часть ацетона отгоняют. После экстрагирования метиненхноридом органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха, Пропускание через короткую колонку с силикагенем с энюированием смесью циклогек-!О сан-этинацетвт (7 0: 30) позволяет, понучить 1,1 r и-гептилового эфира 4 d-окси-5ф -оксиметилбензилового эфира циклопентен-2-енил-i

Я

Смесь выдерживают при комнатной температуре 12 ч промывают 5%ным раство ром бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции. Поспе отгоикя раствори8 тена остаток фильтруют через короткую синикагеневую колонку.

Эпюирование метиненхноридом дает

0,61 r 4-вцетата н-гептинового эфира

4сМ.-окси-5 Pr -оксиметинцикнопент-2-енин-!

1 Д, -(7 -гент-5 -ен-1 -овой/ кислоты, (Д) = + 41 (в хлороформе), Ч! р и м е р 7. Раствор 2,5 10 моль (1 r) 4-ТГП-эфира 4d=-окси-5Р-оксиметипбензинового эфира цикпопент-2-енил-(7 -гент-5 -ен-1 -овой) кислоты обра/ батывают в 30 мн ацетона 0,2н. раствором щавелевой кислоты в течение 10 ч о при 35-38 С, Бопьшую часть растворителя отгоняют и остаток повторно экстрагируют смесью этинового эфира и метиненхнорида (4:1).

Соединенные органические фазы после промывки до нейтральной реакции водой выпаривают досуха и понучают 0,78 r

4Q(.-окси-5 Р-оксиметинбензинового эфи/ I р» цикнопент-2-ени -Яс(.-(7 -гент-5 -ен-l -олой) кислоты, к которому добавляют

-z

2,8 10 моль диазоанкана (дивзоэтана) в бензоне. Через 10 мин раствор выпаривают досуха и остаток смывают пиридином, после чего добавляют 3 10 моль пропионового ангидрида. Раствор выдерживают 3 ч при комнатной температуре, разбавляют 2 н, раствором лимонной киспоты и экстрагируют этиловым эфиром.

После выпаривания органической фазы досуха получают 0,82 г 4-пропионата этилового эфира 4ñ(-,окси-5Р-оксиметинбен/ зинового эфира цикпопент-2-енин-1 - -(7—

/ /

-гепт-5 -ен-1 -овой/ кислоты, °,Id =

= +210 . Раствор этого соединения в 5 мн безводного тетрагидрофурана приливают к раствору 25 мн аммиака при наружном охнаждении до -40 С, Затем постепенно о добавляют 0,92 г металлического натрия до установления в течение 5 мин глубокого синего цвета. Йанее добавляют избыток хлористого аммония до полного обесцвечивания. Аммиак удаляют выпариванием, продукт разбавляют водой и экстрагируют смесью этиловый эфир-метиленхнорид. Соединенные органические фазы промывают водой до нейтральной реакции, сушат суньфвтом натрия, выпаривают досуха и получают пасне очистки нв синика.геле смесью цикногексан-этиловый эфир (65:35) 515 мг 4-пропионата н-гептинового эфира 4d.-окси-5Р-оксимети / циклопент-2-енин-1d-(7/-гент-5 -ен-l ,-овой) кислоты,Щ 37 (в хнорофор.

:ме).

6323

Пример 8. 2 2 моль (2 оксогептип)-диметоксифосфоната в 5 мп бензола добавляют к суспензии 2, 2 моль гидрида натрия (80% в минеральном масле) в

30 мп бензопа. добавление ведут по каплям при одновременном выделении водоро да. Обильный осадок натриевой соли фосфоната выпадает сразу и образует трудную дпя перемешивания суспензию. Образование сопи заканчивается в течение @

10 мин. Одновременно, пРн PÓ «M охлаждении в перемешивании в отсутствии впаги добавляют 2 мп пиридина (перегнанного над окисью бария) затем 1,2 r трехокиси хрома (предварительно стоял над фосфорным ангидридом в течение 2 дней) к 30 мп очищенного метипенхпорида. Смесь выдерживают дпя нагревания до комнатной температуры, в течение 1015 мин происходит полное растворение комппекса пиридин — трехокись хрома. К этому раствору приливают раствор 675мг

4-ТГП-эфира метипоиого эфира 4 -окси-5P -оксиметипцикпопеит-2-енип-1 d.-(7—

-гент-5 - н-1 -овой) киспоты в 8 мп

I И хлористого метипена и 0,5 мп пир«дина.

После перемешивая«я в течение 12 мин и декантирования органического слоя выделившийся коричнево-черный осадок промывают метипенхпоридом (2х15 мп). Ор- ® ганическую фазу упаривают до 5 мп, разбавляют 30 мп бензопа и фильтруют от другихвынавшихкомнпексов, затемдобавпяют сразу ксуспензии 2,2 мопь предварительно приготовленного (2-оксогептип) -фосфоната натрия. При перемешивании полное растворение происходит через 2 мин и реакция транс-опефинизации заканчивается через 10 мин. При сильном перемэшивании быстро добавляют водный концентрированный раствор 12-14 мопь одноосновного фосфата. Органическую фазу отделяют, промывают водой, выпаривают досуха и получают после фильтрования на сипикагепе с эпюентом в виде смеси цикпогексан-этиловый эфир-пиридин (80:

:20; 0,5) 7 90 мг 1 1-ТГП-эфира метипового эфира 5с 134-11с1окси-15-оксопроста-5,9, 13-триеновой киспоты,(о 3

+12,А„„,, 228 нм, (Е 9900).,Применение этой последовательности операций позволяет получать из соответствующих

5-оксиметипьных производных из примеров 4,6 и 7 ацетапьные ll-эфиры, т.е.

11-2 -(тетрагидропираниловые эфиры) и

11-2 «(диокса-1, 4 -ниловые эфиры), I I / сйедуюших простатриеновых киспот, метиповый эфир д, C -5с, 1 3 t - 1 l aL-оксиOl

-15-оксопроста-5,9, 1 3-триеиовой кислоты,А,„д, 228 нм, (E 9750) метиловый эфир бс, 134, i11 оЬ-окси-15-оксопрос- та-5,9,13-триеновой кислоты,(К =+16 (как 1,4-диоксаниповый эфир) З-окса-5с, 1 3 1 -1 1 d,-oкси, 15-оксопроста-5,9, 1 3гриеновой кислоты,Л„„„„ 2."9 нм (Е 9800); метиловый эфир 2с, 5с, 1 1 K-окси-1 5-оксопроста-2,5, 9, 1 3-тетраеновой киспоты,Л,„„227 нм (Е 9750); метиповый эфир 2t, 5с, 131, 1Ыокси-15оксопроста-2,5,9, 13-тетраеновой кислоты,Л„,,„с 228 нм (E 9950); меФыповый эфир 5с, 131, l ld. -юкси-15-Ъксопроста-5, 9, 1 3-тр иен-2-иновой кислоты, Л„„„, 226 нм (E 10250), и следующие

11 ýôèpû: 11-ацетат и-гептилового эфира 5с, 1ЗФ, l lob-окси-15-оксопроста-5,9,13-триеновой кислоты,(сС3 +20 (в хлороформе); 11-пропионат н-гептил вого эфира 5с, 13т., 1 1сС-окси-15-оксопроста-5,9, 13-триеновой кислоты, Ы31 "

+2 l, 8 (в хпо рофор ме) .

Пример 9.Аналогично предыдущему примеру . -ацетапьный эфир 5-оксиметипьного производного окиспяют до 5-формипьных производных и в последующей реакции транс-опефинизации натриевое производное 2-оксогептипдиметоксифосфоната заменяют натриевым производным

2-оксооктипдиметоксифосфоната и натриевым производным (2-оксо-3-метипгептип)-диметоксифосфоната. Получают 1 1с4аиетальные эфиры, т.е. 11-ТГП-эфиры и 11ЩОХ-эфиры, из следующих простатриеновых кислот: метипового «Р 5с, 134, 1 ld. — окси-15-оксо-20- -гомопроста-5,9,13триеновой кислоты,А„,, < 228нм (Е 10100), метилового эфира 5с, 134, 1 1 аС-окси-l 5-оксо- 1 6-метиппроста-5,9,13-триеновой кислоты,Л 229 нм (Е 10000).;

Пример 10. 1,29 г 11-ацетапьного. эфира метипового эфира 5с, 131, 2 1d îêñ«-l5-оксопроста-5,9, 1 3-трие новой кислоты растворяют в 50 мп ацетона и 40 мл 0,1 н. раствора щавелевой киспоты. Раствор выдерживают - ри 36 С в течение 5 ч, бопьшую часть растворителя отгоняют в ваку-уме, остаток экстрагируют этиповым эфиром, органическую фазу про,мывают до нейтральной реакции водой и выпаривают досуха. (Полученный таким образом метиповый эф«р 5с, 131, 11сС-окси-15-оксопроста-5,9, 1 3- гр ионовой кислоты (0,98 г) растворяют в 6 мп пир«диче и подвергают взаимодействию при комнатной температуре с 650 мг

6323

11

:и-фенипбензоипхпорида. Затем добавляют

0,2 мл безводного метанола и.через

40 мин смесь разбавляют 2 н. раствором щавелевой кислоты. После экстрагирования этиповым эфиром, промыки органической 3 фазы 0,2н. раствором азотной кислоты, водой, бикарбонатом натрия и водой, отгонки растворитепя получают 1,5 r 11-и-фенипбензоата метипового эфира Gc, 13t, 1М окси-l5-оксопроста-5,9,13- М

-триеновой кислоты, т. пп. 41-42 С.

Таким. же образом цопучают следующие 11-эфиры: 11-цикпопентиппропионат метинового эфира Gc 1ЗЙ, jLld -oxcu-15-оксопроста- 5,9, l 3-триеновой киспо- 13 ты,А „228 нм (Е 9750); 11-фенипацетат метипового эфира 5с, 13с, 1laL-окси-15-оксопроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты, Д, = +5 (в хлороформе) 11-фениппропиойат метилового эфира 5с, Я

1 34, 1 1 с окси-1 5-оксопроста -5, 9, 1 3-триеновой кислоты,(сЦ = +4 (в хлороформе) .

Пример 11, 150 мгйс ВН добавляют при О С к раствору 4 10 MoHb И

11с(ацетапьного эфира метипового эфира 5с 1 Зс, 1 1 с(,-окси-15-оксопроста-5,9,13-триеновой кислоты (например, 1,73 r 1 1 -ТГП-эфира), 20 мл метанола и 50 мл метиленхлорида. Смесь выдер-:- Ф о живают при О С в течение 12 мин, нейтрализуют 150-ным, раствором уксусной кислоты, упаривают в вакууме, смывают избыток смеси эфир-метиленхлорид (4:1},,Ф ! промывают до нейтральной реакции водой и выпаривают досуха. Остаток, представляющий собой смесь (1,5:1,0) эпимерных спиртов 156 -и 15 R, 11-тетрагидропиранипового эфира метипового эфира 5с, 131, 11М, 15-диоксипроста-5 9 13- 4@

-триеновой кислоты, смывают ацетоном и О,lн. раствором щавелевой кислоты (50:50) и выдерживают при 38 С 12 ч, Ацетон отгоняют, водную фазу экстрагиру-, ют этиповым эфиром и из промытой до нейтральной реакции и выпаренной досуха органической фазы после сорбции на сипикагеле и элюирования смесью цикпогексан-этиловый эфир (40:60) получают"

0i62 г метипового эфира Gc, 13t, 116L, Ю

15 8 -диоксипроста-5,9, 13-триеновой кислоты,(с 1 > +27 (в этанопе), и 0,41 г метипового эфира 5с, 13т,, 11сК, 15 R—

-диоксипроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты, (oG> +19 (в этанопе).

М

Пример 12. Раствор 2,5.10 моль

l,ll-диэфира (например, 1,44 г 11 — и-фенилбензоата метипового эфира 5с, 13с, 0l

12

1 ld. -окси-15-оксопр оста-5,9, 1 3-триеновой кислоты в 40 мп диметоксиэтана добавляют за 15 мин при перемешивании и наружном охлаждении к 220 мп 0,65М раствора борогидрида цинка в эфире.

После перемешивания в течение 2 ч избыток реагента разрушают с помощью 2н раствора сернистой кислоты. Органические фазы промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и попучают кроме следов двух продуктов с более высоким Ry смесь (60:

:40) двух спиртов — один с бопее высоким йу (15S ) и второй с меньшим R (15 Р). Эту смесь раздепяют препаратив:ной хроматографией, Зпюирование ведут смесью цикпогескан-этиловый эфир (65„

:45). Получают 605 мг 11-и-фенипбензоата метипового эфира Gc 13t, lid, 15 5 -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,(сС = +18 (в хлороформе) и 480мг эпимерного 11-и-4енипбензоата метилового эфира Gc, 13k. 11с<, 15 R -диоксипроста-5, 9, 1 З,-триеновой кислоты,(cL3 g =

=+12о (в хлороформе).

Пример 13. По способу примеров

11 и 12 получают 15 S- и 15 R — спирты следующих простатриеновых киспот (которые затем разделяют хроматографией на колонке ипи препаративной тонкослойной хроматографией): метиповый эфир

0с -Gc 13Ф, 11d., 15 S -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты-маслянистый продукт, метиповый эфир Gc, 13t, 11с, 15 б -диоксипроста-5,9,13-триено вой кислоты, (cL31, = +27 (в этанопе,Ц мети пеновый эфир 5с, 1 3 t -1 l +, 15 6»

-диокси-З-оксапроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты,(а 3 = +18 {в этанопе); метиповый эфир 5с, 1 31, 1 ld, 15 5 -диокси-20- (8 -гомопроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты,(д.) . = + 26 (в этаноле); мети= повый эфир 5с, 13, lid, 15S-диокси-l б-метиппроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты, (с 3 ) = +26 (в этаноле}; метиповый эфир 2с, 5с, 13t, 11с, 15Ь—

-диоксипроста-2,5, 9, 1 3-триеновой киспоты-маспянистое И -соединение; метиловый эфир 21, Бс, 134, lloL, 15 S-ди оксипроста-2,5,9, 13-триеновой кислоты маслянистое И-соединение; метиповый эфир Gc, 131, -11 156-диоксипроста-5, 9, 1 3-тр иен-2-иновой кислоты-маслянистое И -соединение; 11-ацетат н-гептипового эфира Gc, 134, 1lck, 158диоксипроста-5,9, 13 триеновой кислоты, (с 3@ = + 12 (в хлороформа); 11-пропио13 632 нат н-гептилового эфира 5с, 131 -проста-l laL, 15 S -диокси-5,9,13-триеновой кислоты,(Д.) = +10 (в хлороформе), 11-и-фенипбензодт метипового эфира 5с, 13, lid., 15 5 -диоксипроста-5,9,13- у

-триеновой кислоты,(aL3> = +18О(в хло- роформе); 11-фенилацетат метипового эфира 5с, 1ЗФ,, 11d,, 15 S -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,(с(3 = +21 (в о хлороформе); 11 фениппропионат метипо- 1© вого эфира 5с, 13t, llaL, 155 -диокси-5,9,13-триеновой кислоты,Щ +20 (в хлороформе); 1 1-цикпопентиппропионат метилового эфира 5с, 131, llaL, 15S

-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,(aL3g = +19 (в хлороформе}; метиповый эфир И 5с, 13, lid, 15 Р -диоксипроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты -маспянистый продукт метиповый эфир 5с, 136, lid, 15 R -диоксипроста-5,9, 13-трие- 26 новой кислоты, а 3 =+19 (в этанопе); метиповый эфир 5с, 13t, lid, 15 R -диоксипроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты (А1 =+12 в этанопе;метиловыйзфир 5с, 13t, 11с(, 15 R-диокси-20-ии-гомопроста-5,9,13-триено- И вой киспоты,Ссй =+16 (в этанопе) мети новый эфир 5с, 13t, 11<, 15 R -диокси-16-метиипроста-5,9, 13-триеновой кислоты, (с ) =+19 (в хлороформе), метиловый эфир 2с, 5с, 13, 13aL, 15 R -диокси-, Ж проста-2,5,9,13-тетраеновой кислоты. маслянистое д -соединение; метиловый эфир 21, 5с, 13t, lick,15 и -диоксипроста-2,5,9, 1 3-тетраеновой кислоты— маслянистое И -соединение, метиловый эфир 5с, 13t, lid, 15 R -диоксипроста-5,9, 1 3-триен -2-иновой кислоты — маслянистое d< -соединение; 11-ацетат нгептипового эфира 5с, 131, lid, 15 R—

-диоксипроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты, (aLj = +8 (в хлороформе); 11-пропионат н-гептйлового эфира 5с, 134, 1.Ы, 15 R;

-диоксипроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты, (aL3y = +11 (в хпороформе); 11-и-фенипбензоат метипового эфира 5с, 13t, 1Ы, 15 В -диоксипроста-5,9,13-триеноВОЙ жислотыу (cL) > +14 (в хпорофор» ме)„11-фенипацетат метипового эфира 5с, 13t, l1d, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,(о +17 (в хпо- роформе); 1 1-фениппропионат метилового эфира Sc, 131, lid 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты, д j > = +22 (в хлороформе); 11-циклопентилпропионат метилового эфира 5с, 1 3 t, 1 14, 15 и - диоксипроста-5, 9, 13-триеновой кислоты, Ed 1д = +18 (в хлороФорме);

301

Пример 14. К раствору 1,8 r метипового эфира 5с, 13t, lid, 15S—

-диоксипроста-5,9, 13-триеновой кислоты в 15 мл метанола добавляют 4 мп 1 и. раствора едкого кали в метаноле и смесь выдерживаюг при комнатной температуре в течение 2 ч. Поспе подкисле ms 4,2 мп

lн. раствора серной кислоты раствор разбавляют равным объемом воды. и упаривают в вакууме. Продукт зкстрагируют этиповым эфиром и из органической фазы после промывки водой до нейтральной реакции, сушки и выпаривании досуха получают 1,12 г 5с, 13t, llaL, 155 -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,(о 3 =

= +30 (в этаноле). Таким же образом из соответствуюших эфиров получают (1=5с, 1 Э :, 1 1i, 1 5 Я HGKGHIIDocTB

9, 1 3-триеновую кисл оту — маслянистый продукт; 5с, 13, llaL, 158 -диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту, Ес ) = +30 (в зтаноле); 5с, 13 ", ljd,, 15 5-диокси-3-оксопроста-5,9,13-триеновую кислоту, (cL) = +32 (в хлороформе); 5с, 13х, 1 1й, 15, -диокси — 20- Ю -гомопроста-5,9, 1 3-триеновую киспоту, fd. j =+29„5 (в зтанопе); 5с, 131, lid„15 S -диокси-lб-метиппроста-5.9, 13-триеновую кислоту, (aL.3> = +34 (в этанопе); 2с, 5с, 13t, 11с, 158 -диоксипроста-2,5, 9,1Э-тетраеновую кислоту — маслянистое .

dL —; 2, 5с, 13t, 11d, 15S-диоксипроста-2,5,9, 1 3-тетраеновую кислоту — маспянистое д -соединение; 5с, 13t, 1Ы, 15S -диоксипроста,-5,9,13-триен-2-иновую кислоту — маслянистое

-соединение; 1,5с, 13, -lid, 15 R=

-диоксипроста-5, 9, 1 3-триеновую киспоту— маслянистый продукт; 5с, 13t, 11d, 15R=

-диоксипроста-5,9, 1 3-триеновую кислоту, (F3 =+22 (в этанопе); 5с, 131 -lid, 15 R -диокси-З-оксапроста-5,9,13-триеновую кислоту,tcL3g =+18 (в этанопе);

5с, 1ЗФ, 1М., 15 К -диокси-20- О -гомопр оста-5, 9, 1 3-триеновую кислоту, Ы) =

= +19 (в зтаноле); 5с, 13, 11с 15 К-диокси — 16-метиппроста-5,9, 13- гриеновую кислоту,(any +14 (в этанопе); 2с, 5с, 13t, lid,, 15 R -диоксипроста-2,5, 9,13-тетраеновую кислоту — маслянистое

Ю -соединение; 2t, 5с, 1 Çt, 1 ld, 15 R-диоксипроста-2,5,9,13-тетраеновую кислоту — маслянистое М -соединение; 5с, 134 11о 15 Я -диоксипроста-5,9,13-триенил-2-иновую кислоту — маспянистое

8C — соединение, Пример 15. 0,9 r н-октанола и

0,5 циклогексипкарбодиимида добавляют

632301

15 к раствору 0,5 г 5с, 13, lid, 155

"диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты в 0,8 мл ппридина и 28 мл метиленхлорида. Через Э ч смесь сорбкруют на силикагеле в колонке и элюируют смесью ииклогексаи-этиловый эфир (80:20) получают чистый н-октиловый эфир 5с, 13, 1Ы, 15 8. -диоксипроста-Ъ,9,13-триеновой кислоты, (aL 3 +19 (в хлороформе). Таким же образом получают следую- Е щие соединения: н-гексиловый эфир 5с, 13t, 114, 15 -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты, (eL3 +21 (в хлороформе) н-гептиловый эфир 5с, 134, 114, 15 5 -диокскпроста-5,9,13-тркеновой кислоты,fckl> +20 (в хлороформе) и-гептиловый эфир 5с, 13, 1Ы, 15&в

-диокси-20 Оп -гомопроста-5,9,13-триеновой кислоты,(с -3 + 26 (в хлороформе). а

П р к м е р 16. 4,2 г толуолсупьфояипхлорида в пиридине добавляют при охлаждении до О-5 С к раствору 1,75 r метилового эфира 5с, 13k, 11о 15 R—

-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты

И (5 ° 10 моль) в пиридине. Раствор перемешивают 5 ч при 15-18 С к в течение ночи при 5 С, затем его разбавляют 2н. раствором лимонной кислоты, повторно

sKcTpRFR®IoT этиловым эфиром и из органической фазы после обычных промывок

0,2и. раствором лимонной кислоты, водой, 15%-ным раствором бикарбоната калин к водой до нейтральной реакции и осторожной отгонки растворителя получают 3,2 г

11, 15-толуолсульфоната метилового эфира 5с, 131, -1Ы, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты. Этот продукт растворяют в безводном эфире к по каплям добавляют к суспензкк алюмо4О гидрида лития (2г) в смеси этиловый эфир — тетрагидР ФУРан (1:1). Смесь нагревают 4 ч с обратной перегонкой, избыток реагента разлагают влажным эфифф ром, к суспензия добавляют цеолит и безводный сулы ат натрия и смесь фильтруют. После оп-онки растворителя и хроматографии на силикагелевой колонке с помощью хлористого метклена получают

0,93 г Sc, 13t, l-оксипроста-5,9,1339

-триеновой кислоты, Ld. 3 " +11 (в хлороформе).

Аналогично получают следующие соединени»: 5с, 13t -1-окси-3-оксапростаИ

-5 9,13-триен- (А31 +120(в хлороформе) и 5с, 13 4 -l»окси-20- Ю -гомопроста-5,9,13-триен, Ы).р +9 (в хлороформе).

16

Пример 17. 5,8 мл реактива

Джонса за один прием добавляют к раствору в 60 мл ацетона 0 42 г 5с, 131—

-1-оксипроста-5 9 13-триена, охлажденного Оо (-5) — 0 С. Пеоне неоем шнеонкя в течение 75 мин продукт разбавляют ЭСО мл смеси этиловый эфир — метиленхлорид (5:1), органическую фазу промывают 30 мл .насыщенного раствора хлористого натрия, 30 мл и 12 мл растворов 10,5 йодистого калин к 10,5 r тиосульфата натрия в 60 мл воды, затем

5 раз по 30 мл водлого насьиценного раствора бикарбоната натрия и, наконец, 25 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Последние 6 экстрактов соединяют вместе и подкисляют 2н...раствором серной кислоты. После высалквания сульфатом аммония смесь экстрагируют смесью этиловый эфир — меткленхлорид (5:1).

Из органической фазы, доведенной до нейтральной реакции с помощью насыщенного раствора сульфата аммония, после выпаривания растворителя получают 0,31 r слегка загрязненного Sc, 131 -проста-5,9,13-триен-l-овой кислоты. Эту кис) лоту затем очищают хроматографией на силикагеле и элюируют смесью циклогексан-этиловый эфир,(с 3 р +32 (в хлороформе). Такмк же образом получают 5с, 13 ь -3-оксапроста-5 9, 13-триен-1-овую кислоту, Ь"-Зд +26 (в хлороформе);

5с, 13 < -20-Ю -гомопроста-5,9,13-триен-l-овую кислоту, (д, g +37 (в хлороформе) .

Пример 18. 12,8 г дегкдроабкетиламмониевой соли 5 Р -бензилоксиметиликклопент-2-ен-4 d. -окси-1- Q-уксусной кислоты,(д- ) > = +28,8 С(в метаноле) растворяют в 70 мл 1 не раствора едкого кали и экстрагируют эфиром для удаления дегидроабиетиламина. Затем водный слой обрабатывают 4 не серной кислотой до рН 2,5, насыщают сульфатом аммония к повторно экстрагируют эфиром.

После промывки до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония и сушки сульфатом натрия получают чистую 8 5 Р -бензилоксиметкл-4- d.

-оксиикклопент-2-еккл-1 с -уксусную кислоту (6,5 г, r. пл. 67-68 С),(а 3 + 29,6 (в хлороформе).

Этот продукт растворяют с 20 мл безводного пкркдина к обрабатывиот

6,43 r (1,2 моль) п-феиилбеизоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре.,632301 18 эфира 5 Р -оксиметил-4 < -оксициклопент-2-енил-1 д--уксусной кислоты, т. пл.

58 — 60 С, 1<3 >

17 разбавляют 2н. раствором серной кислоть и экстрагируют этиловым эфиром. Соединенные органические экстракты повторно промывают 2н. раствором серной кислоты, водой, бикарбонатом натрия и снова водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 10,5 r 4-и-фенилбензоата метилового эфира 5 Р-бензилоксиметил-4 с -оксициклолент-2-фенил-1 оС—

-уксусной кислоты. Проба, очищенная хроматографией на окиси кремния (элюирование смесью циклогексан-этилацетат, 8:2), дает(а )1>=-124 С (в хлороформе). Таким же образом получают 4-ацетат 4-бен- зоат- (< 3 =--63, 4-пропионат, Щ=-38 (в d< — и оптически активной формах) метилового эфира 5 Р -бензоилоксиметил-4- pL -оксициклопент-2-енил-1 d -yKсусной кислоты. 20

Пример 19. Раствор 0,46 r 5P-4-и-фенилбензоата метилового эфира 5

-бензоилоксиметил-4 а4. — оксициклопент-2-енил-lo!. -уксусной кислоты в 10 мл сухого метиленхлорида, охлажденный до

0 С, обрабатывают при 0 С раствором о а

0,16г брома в метиленхлориде до полного обесцвечивалия. Затем раствор охлажо дают до -70 С и обрабатывают раствором

0,4 мл трехбромистого бора в 2 мл ® метиленхлорида. Через 5 мин смеси дают нагреться до комнатной температуры, после чего выливают ее в 25 мл 10 -ного раствора бикарбоната натрия и повторно экстрагируют эфиром. Соединенные органи- > ческие фазы промывают по нейтральной реакции 104-ным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором сульфата аммония, 5ч-ным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают

0,48 r 4-и-фенилбепзоата метилового эфира 2,3-дибром-5 Р -оксиметил-4 d—

-оксициклопентил-1 с -уксусной кислоты, (а ) = -28 {в хлороформе);(с(2 — 1 00 (в хлороформе) .

К 24 мл раствора этого соединения в этиловом эфире добавляют 0,5 мл уксусной кислоты и 400 мг цинковой пыли, смесь выдерживают при комнатной температуре 12 ч при перемешивании. После фильтрования неорганическое вещество промывают эфиром и элюат промывают

И

5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, сушат ,сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают и-фенилбензоат метилового

Пример 20. 0,2мл 20%-ного раст вора карбоната калия добавляют к раствору

37, 5 мг метилового эфира 5с, 13t, 15

R -метил — 1 ld, 15 S -оксипроста-5,9, 13-триеновой кислоты B 3 мл этанола и смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 3 ч. Этанол отгоняют, остаток разбавляют водой и водный раствор промывают 3 мл смеси этиловый эфир -пропан (1:1). Органическую фазу снова экстрагируют 0,25 н. раствором едкого кали и выбрасывают. Соединенные шелочные водные фазы подкисляют до рН 5 и снова экстрагируют эфиром (5х5 мл), промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают 26 мг 5с, 13, 15 R -метил-1 1 cL, 15 $ -лиоксипроста-б,9, 13-триеновой кислоты, с 3 = + 26 (в хлороформе).

Ллалогично получают следующие киспотьг.

5с, 131, 155-метил-lid, 15 R -диоксипроста-5,9, 1 3-триеновую кислоту, (а 31

= +33 {в этаноло);

5с, 1 3t, 15 R -этил-l ld, 1 5 S — диоксипроста-5,9, 13 — триеновую кислоту, (Й3 =

= +24 {в этаноле);

5с, 13t, 15 5 этил-lid., 15 К -диоксипроста-5,9, 1 3-триеновую кислоту, (aL3>

= +29 (в этаноле);

5с, 13t, 155 -винил-1М, 15 R -диоксипростя — 5,9, 13-триеновую кислоту,(ck j >

= +23 (в этаноле);

5с, 13t, 15 R -винил-lid, 15Ь-диоксипроста-5,9, 13-триеновую кислоту,(À3 =

= +18 (в этаноле);

5с, 13t, 15 S -изопропил-lid, 15 R—

-диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту, (а13 = +24 (в этаноле);

5с, 13С, 15 R -изопропил-1М, 15 5— диоксипро ста-5,9, 1 3-триеновую кислоту, (А3р = +24 (в этаноле)

5с, 13t, 15 R -изопропил-lid, 158

-диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту, (о i = +18 (в этаноле);

5с, 13t, 155-пропил-1Ы, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту,(с(3 =

= +32 (в этаноле);

5с, 131,15 B -пропил-lid, 15 S -диоксипроста-5,9, 1 3-триеновую кислоту,(ай =

=+25 (в этанопе).

632

19

Пример 21. Окислением 36 r

4 -окси-5 ф -оксимет илциклопент-2-ен ил1 I /

1 N -(метиловый эфир 7 -геп-5 -ен-1—

- мой кислоты)-4-адетата СгОЗ -пиридииовим комплексом в соответствии с ме- и тодикой примера 8 получают 5-формилпроизводное, при нагревании которого с иетриевой солью (2-оксогептил) -фосфоната синтезируют 4 г 11-ацетата метилового эфира 5с 134, l l d,-окси-15-оксо- lO

tlpocTa-5,9,1 3-триеновой кислоты - маслянистый продукт,fat3> +22, (d.3

- +123 .

Аналогичным способом, обрабатывая

2,5 г 5 Р -формилпроизводного натрие- 19 вой солью (2-оксо-З,З-диметилгептил)—

-фосфоната, синтезируют 11-ацетат метилового эфира 5с, 13k, lid.-окси-15-оксо -16, 16-диметилпроста-5,8, 13-триеновой о . кислоты — маслянистый продукт, fck3 =+2 З,М м --,.

Аналогично используя в качестве ис ходцых продуктов 4d -окси-5 Р -оксиметилциклопент-2-енил-1<С -{ метиловы и ,эфир 7 -геп-5 -ен-1-овой кислоты)-4I 1

-ацетат, а также 4 рокси-5 Р -оксиметилМ

I циклопент-2-енил-1аС(метиловый эфир 7I Ю I

†.гент-5 -ек-3 -окса-1 -карбоновой кислоты)-4-ацетат, окислением реагентом Коллинза (СН С — СгО -пиридин) и обра- ® боткой полученного 5 Ъ-формилпроизвод-, ного натриевой солью следующих фосфонатов: {2-оксогептил)-фосфоната, (2-оксо-З,З-диметилгентил) -фосфоната, (2-оксо-3, 3-димети яоктил) -фосфоната, (2-оксо октил) «фосфоната, (2-оксононил) -фосфонате синтезируют следующие 15-оксопроизводные: ll-ацетат метилового. эфира 5с, 1 34, 1 1@ -окси-15-оксо-3-оксапросте-5,9, 13-триеновой к