Способ получения производных пиридина или их солей

Способ получения производных пиридина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскнх

Соцмалнстнмеснн»

Респубпнк

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕКТУ о 633475 (61)Дополнительный к патенту(22) Заявлеио05.04.74 (Я) 2018863/23-04 (5т) М. Кл, С 07 ЛЪ 215/16 (23) Приоритет - (32}

Гасудерстненай юатет

Сеавта Манвтров СССР кв делам нэебретенкй н еткрытнй (33) Великобритания (43) Опубликовано 15.11 78 Бюллетень М 42 (5З) уд 547.831, .9.07 (088,8) (45) Ната опубликования описания 16 ll 78

Иностранцы

Адриан Чарпьэ Ворд Кэрран, Роджер Кросспи и Дэвид Джордж Хилл (Великобритания)

Иностранная фирма

"Джон Вайт энд Браэер Лимитед (Великобритания) (72) Автори изобретения (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 2

R 2

Р

Зт соек,а<

Изобретение относится к способу попучения новых производных пиридина, которые обпадают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической. промышленности.

Испопьэование известной в органической химии реакции взаимодействия амидов кислот с пятисернистым фосфором с образованием соответствующих тиоамидов fl) применитепьно к амидам пиридинового ряда позвопипо получить новые производные пиридинг общей формупы,а ик,я. где. Р К и Р -одинаковые или раэпич.тю ные и представщпот собой водород, триф- 20 торметип, анкин, арапкип ипи арин, любой из которых может быть замешен анкином, апкоксигруппой, гапогеном нитрогруппой или трнфторметипом ипи .Йт и Кх вместе пведставпяют собой неразветвпенный апкипен, содержаший 3-5 атомов угперода

R -один ипи бопее эаместитепей, нред6 ставпяюших собой sonopon, анкин, арапкип ипи арил, причем, . когда Й„ и Р вместе представляют собой нераэветв енный апкилен, попученное в реэупьтате этого копьцо также может быть замешено опним ипи более радикалами R,Ра и R4 одинаковые ипи разпичные и npencraensют собой водород, анкин, арапкип ипи арнл, любой из которых, может быть замешен анкином, апкоксигруппой, гапогеном, нитроГруппой или трифторметипом; етт =1,2 или 3; а также их сопи, обпадаюшие высокой бионогической активностью.

Предлагаемый способ получения производных пиридина обшей формупы I закпючается в том, что амид обшей формулы II

633475 зуют из воды с выходом гидрохлорида

2-фенил-5,6,7,8-тетрвгидрохинолин-8О -карбоновой кислоты (12 r). Продукт растворяют в метаноле (200 мл) и раствор обрабатывают сухим хлористым водородом при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель

25 удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде (50 мл), после чего раствор подщелачиввют 2 н. едким натром и экстрагируют хлороформом {Зх100 мл). Соединенные экстракты сушат, выпаривают до

ЭО сухого состояния и остаток криствллизуют из петролейного эфира с выходом целевого соединения в виде бесцветных игольчатых кристаллов (11 г) с т.пл, 75оС.

Найдено, 9o . С 76,8; Н 6,5; К 5,14, 35 С„., Н„., Вычислено, %: С 76,4; Н 6,4; 8 5,2, I

Пример 2. 2-фенил-5,6,7,8-тетрвгидрохинолин-8-карбоксвмид.

Метил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохи.Н0ВНН-8-карбоксилат (4 г) растворяют в метаноле, предварительно насыщенном аммиаком (90 мл), и нагревают в бомбе о при 100 С в течение 4 дней. После уда43 пения растворителя в вакууме получают маслянистый твердый остаток, после перекристаллизации которого из этилацетата получают целевое соединение в виде бесцветных иглообрвзных кристаллов (1,5 г) с т. пл. 145оС.

Найдено, %: С 76,4; Н 6 5 И 11,1.

" в " я

Вычислено, Ъ: С 76,2 H 6,4; и .11,1.

Пример 3. 2-фени л-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-тиокарбоксамид.

2-вменил-5,6,7,8-тетрвгидрохинолин-8-кврбоксвмид (8 r) растворяют в пиридине (20 мл), обрабатывают пятисернистым фосфором (5,2 г) к смесь нагревают с

re R< R Ц R4 R КВ и 1т1 имеют у аванные зйаченйя, подвергают взаимодействию с пятисернистым фосфором при нагревании, предпочтительно при температуре кипения реакционной массы, в среде ррганического растворителя, например пиридина, причем в случае когда R> — водород ипи алкил, а К4 — водород, процесс предпочтительно осуществлять в присутствии сероводорода; полученное при этом 1л соединение или выделяют в свободном виде или в виде соли, или если Р и R4 - водород, подвергают алкилироввнию амином

НИГ37

15 В где R> — водород, влкил, R> — алкил, при нагревании, предпочтительно при температуре 120 С в герметическом сосуде, в среде органического растворителя, например спирта, в присутствии сероводорода.

Установлено, что разложение до нитрила может иметь место, когда амид, соответствующий формуле 1, в которой Я и

84 — водород, обрабатывают пятисернистйм фосфором.

Нитрип можно либо отделить, например хроматографией, или обработать смесь сероводородом для конверсии нитрилв, яв.ляющегося побочным продуктом, в соответ ствующий тиовмид.

Пример 1. А) 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин.

2-(3 -Фенил-3 -оксопропил) циклогекса ион получают, нагревая смесь Р -диметиламинопропиофенонв (27 r) и циклогексанона (37,5 r) с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота и раство ритель удаляя в вакууме. Остаточное масло дистиллируют с выходом 2-(3 -феf нил-3 -оксопропил) циклогексанона 14 r, который.циклизуют до заданного соединения растворением 12 г дикетона в 65 мл этанола, обработкой гидроксиламингидрохлоридом (9 г) н нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду

{300 мл), экстрвгируют эфиром (2х50 мл) н экстракты отбрасывают, Водный раствор подщелачивают с помощью К СО и экстрвгируют эфиром (Зх50 мл). Соединенные эфирные экстракты сушат и рас;творитель удаляют в вакууме. Остаточное масло перегоняют и получают целевое сое динение в виде бесцветного масла с выходом 7 г и т. кип. 134-138 С/15 мм рт. ст.

Найдено,Ъ: С 85,40; Н 7,5 Й 6,9.

Сюв }4 Й

Вычислено, %: С 86,00; Н 7,2; М 6,7.

В) Метил-2фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксилат.

Раствор 2-фенил-5,6,7,8.-тетрагидрохинолина (20 г) в эфире (50 мл) добавляют ло каплям в течение л 30 мин к заранее приготовленному эфирному раствору фениллития, приготовленного из бромбензола (40 r) и пития (2,78 г) в сухом эфире (160 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течен1е 1 ч при комнатной температуре и обрабатывают сухим углекислым газом до обесцвечиввния.

Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этвноле (250 мл) насыщают сухим хлористым водородом, твер- дую часть отфильтровывают и криствлли633475 обратным хоподипьником в течение 30 мин, Растворитепь удаляют в вакууме, остаточное масло растворяют в разбавпенной НС отмывают эфиром (2х50 мп).

Водный раствор подщепачивают, экстраги- 5 руют хлороформом (3 х 50 мп) к соединенные экстракты сушат и выпаривают досуха. Остаточное масло хроматографкруют на сипккагепе при помощи вымывания хлороформом с выходом 8 цнан-2- 10 .-феннл- 5,6,7,8тетрагидрохинолина 1,2 г в в иде бесцветных иг пообразных кр истаппов кз эфира с т. пп. 100оС.

Найдено, Ъ: С 82,0; Н 6,2; N 11,7.

Сы Ни " .

Вычислено,%: С 82,0; Н 6,0 М 11,9.

При дапьнейшем вымывании хлороформом получают 1,1 г цепевого продукта в виде бесцветных кгпообразных кристаллов из эфира с т. пп. 154 С.

Найдено, %: С 71,8; Н 6,1; М 10,2.

С Н Мд 6.

Вычислено, Ъ: С 7 1,6; Н 6,0; Й 10,4.

П р к м е р 4. Й,й-диметил-2-фенин-5,6,7,8 тетрагидрохинопин-8-карбоксамид, 2-Фенип-5,6,7,8-тетраг идрохиноп ин-8-карбоксамид (6 г) растворяют в гексаметипфосфорном триамкде (24 мп) и о раствор нагревают при 220 С в течение

2 ч. Охлажденную реакционную смесь выпивают на воду (50 мп), экстрагкруют хлороформом (3 х 100 мп) к соединенные экстракты отмывают водой (3 х 100 .

7 мп) сушат и выпаривают до сухого состояния. Остаточное масло хроматографируют на сипикагепе при помощи вымывания хлороформом с выходом 2-фенкп-8-цкан-5,6,7,8-тетрагидрохинопкна 2,5 r, перекристаллизованного из эфира в виде бес4О цветных кгпообразных кристаллов с т. о пп. 1.00 С. При дальнейшем вымывании хлороформом получают 1,1 г N, N -диметип-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбоксамида, который кристаппизуют из эфи45 ра в виде бесцветных игпообразных кристаппов с .т. пп. 140 С.

Найдено, %: С 77,17; Н 7,22; Й 10,24.

С Н ИО. Вйчкспено, %: С 77,11; Н 7,.19;

Й 9,99.

П р и м е. р 5. А) 5,6,7,8-тетрагидрохино пик.

5-Оксо-5Н-6,7,8-тетрагидрохкиопин получают при добавлении пропиопапьдегида (16 r) к раствору 3-амкноцикпогекс-2ен-она (31 r) в диметнлформамиде (150 мп) в течение 5 мин. После окончанкя экзотермической реакции, реакцио онную смесь нагревают до 100 С и отгоняют под вакуумом 15 мм рт. ст. растворитепь. Затем температуру поднимают до 160-170 С, собирают дистиплят, который растворяют в разбавленной НСС (75 . мп) и экстрагируют эфиром (2х50 мл), эфирные и экстракты отбрасывают. Водный раствор подщепачивают и экстрагируют эфиром (3x150 мп), соедкненнйе эфирные экстракты сушат и выпаривают в вакууме. Остающееся масло дистиллируют и получают 21 г 5-оксо-5Н-6,7,8о тетрагкдрохинопин с т. кип. 133-4 С/15 мм рт. ст., который растворяют в диэтипенгпикопе (190 мп) и:обрабатывают гидразкнгидридом (14 r) и гидратом оккск натрия (14 г). Реакционную смесь нагревают с обратным хоподкпьником.в течение

30 мкн к затем 3,5 ч в водном сепараторе Диня-Старка. Охлажденную реакционную смесь выпивают на воду (100 мп), экстрагируют эфиром (Зх 100 мп) и соединенные экстракты сушат и выпаривают в вакууме. Остаточное масло перегоняют и получают 10 r целевого соединения в виде бесцветного масла с т. кип. 1005/15 мм рт. ст.

В) Меткп-5,6,7,8-тетрагидрохкнопкн-8-карбокскпат.

Раствор 5,6,7,8-тетрагидрохинолкна (14 r) в сухом эфире (100 мп) добавляют по каппям в течение получаса к эфир-ному раствору фениппития, попученного из бромбензола (42 r) и лития (3,7 г) в сухом эфире (300 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 1 ч. Охлажденную реакционную смесь насыщают сухим угпекиспым газом, выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают метанолом, предварительно насыщен» ным сухим хлористым водородом (500 ми), к раствор нагревают с обратным хоподипьником в течение 12 ч. Растворктепь удаляют в вакууме, а остаток растворяют в воде (50 мп), экстрагируют эфиром (3 х х 100 мп) к экстракты отбрасывают.

Водный раствор подщелачквают и экстрагкруют эфиром (3 х 100 мп). Соединенные эфирные экстракты сушат, выпаривают в вакууме и остаточное масло дистип пируют с-выходом метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксилата в виде бесцветного масла 13 г и т.кип. 92oC/0 05 мм рт. ст. Гкдрохлорид получают насыщр нкем эфирного раствора сухим хлористым водородом кристаллизацией твердого остатка из смеси метанол — эфир с выходом

633475 гидрохпорида искомого соединения в виде бесцветных игпообразных кристаллов ст,,пп. 173ОС.

Найдено, %: С 58,2; Н 6,3; М 6,3

Вычислено, %: С 58,0; Н 6,2; и 6,2, Пример 6. 5,6,7,8-Тетрагидрохинопин-8-карбоксамид.

5,6,7,8-Тетрагидрохинопин-8-кврбоксипвт (9 г) растворяют в метаноле, предва- 1О ритепьно насыщенном аммиаком (270 мп), и нагревают в бомбе при 100 С в течение 5 дней. Растворитепь удаляют и остаточное маспо растворяют в горячем петропейном эфире при 40-60. С. Твердое вещество отфильтровывают и криствппизуют из этипацетата и получают 5 г целевого продукта в виде бесцветных игпообразных кристаллов с т. пп. 132 С.

Найдено, %: С 67,7; Н 7,1; М16,0, Вычислено, %,: С 68, 1; Н 6,9; N 15,9.

Пример 7. 5,6,7,В-Тетрагидрохинопин-8-тиокарбоксвмид.

Раствор 5,6,7,8-тетрагидрохинопин15

-9-кврбоксамида (1,2 г) в пиридине (15 мп) обрабатывают пятисернистым фосфором (0,8 r} и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин.

Рвстворитепь удаляют в вакууме, а оста30 точное масло обрабатывают 2 н. едким натром (5 мп), насыщают твердым поташом и экстрагируют хлороформом (3 х х 50 мп). Соединенные экстракты сушат

5$ и растворитепь удаляют в вакууме. Остаточное масло растворяют в пиридине(4мп) и триэтиламине (1 мл), раствор насьпцают сероводородом (6 ч) и оставляют нв ночь.

После удаления растворителя получают

4О твердый остаток (850 мг), который кристаппизуют из метанола и получают целевое соединение в виде четвертьгидратв.

Бесцветные игпообразные кристаллы с т. пп. 160 С.

Найдено, %: С 59,8: Н 6,2» и 14,0.

С оН я Кд& 1/4НяО.

Вйчиспено, %: С 59,6; Н 6,4; Н 13,9.

Пример 8. А) 2-трет. Бутип-5,6, 7,8-тетрвгидрохинопин.

5-Диметипамин-2,2-диметиппентан-З-он гидрохпорид (100 r), растворяют в воде (50 мп) и с помощью 10 н,едкого патра устанавливают рН 12,0: раствор экстрагируют эфиром (Зх50 мп . Соединенные эфирные экстракты сушат, выпари« вают в вакууме и»остаточное масло растворяют в цикпогексаноне (300 мп).

Смесь кипятя г в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаточное мвспо растворяют в эфире (100 мл). Эфир» ный раствор отмывают разбавленной НС8 (3 х 20 мп) и отбрасывают. Водный раствор подшепвчивают 2н. едким натром и экстрагируют эфиром (3 х 50 мп); соединенные экстракты сушат и выпаривают в вакууме. Остаточное масло дистиллируют и получают целевое соединение в виде бесцветного масла с т. кип. 80-6 С/1 о мм рт. ст.(выход 47 r, 67 %).

В) 2-трет. Бутил-5,6,7,8-тетрагидрохиноп ин-8-карбоксвмид.

Метил-2-трет. бутип 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксипат получают из

2-трет. бутип-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (18,9 r 0,1 мм) и фениппития (0,1 м) при помощи общего метода, описанного в примере 1 В, и изолируют в виде бпедножептого масла (9 г) с т. кип. 106 CI .

/0,4 мм рт. ст.

Искомое соединение получают из метил-2-трет. бутип-5,6,7,8-тетрвгидрохинопин-8-карбоксипата (8 r) по общему методу, описанному в примере 2, и выделяют в виде бесцветных игпообразных кристаппов (3 r) после после кристаллизации из гексвнв, т. пп. 131 С. о

Найдено, %: С 72,06; Н 8,71; N11,62.

С„,,Н К О.

Вычислено, %; С 72,38; Н 8,68;

М 12,06, Пример 9. 2-трет. бутин-5,6,7,8-тетрвгидрохинопин-8-тиокврбоксамид.

Искомое соединение получают из 2-трет. бутип-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбоксамида (4 r) и пятисернистого фосфора (3 г), как описано в примере 7. и изолируют в виде кремовых иглообразных кристаллов после рекристаллизациииз гексвна, т. пл. 126 С (650 Mr).

Найдено, %: С 68,18; Н 8,25;

И 11,14.

С. Н о Мя - »

Вычислено, %: С 67,70; Н 8,12;

И 11,23.

Пример 10. 5,6,7,8-Тетрагидрохинолин, 3 Метоксиакролеин получают из 1,1,3,3«тетрвметоксипропана и превращают в 3-аминоакропеин.

5,6,7,8-Тетрагидрохинопнн получают из 3-аминоакропеина. Смесь 3-аминоакропеина (7,3 г 0,1 моля и цикпогексанона (12 г, 0,12 мопя) обрабатывают триэтипвмином (5 мп) и уксуснокиспым пиперидином (0,1 г), после чего нагре.вают на масляной бане и течение 24 ч

633475 при 120оС, Охлажденную реакционную смесь растворяют в эфире (100 мл), отмывают водой и 2н. соляной кислотой (2 х х 20 мл), кислые промывные воды сведи няют, подщепачивают угпекиспым натрием и экстрагируют эфиром. Соединенные экстракты сушат, выпаривают остаток дистиппируют и получают 4,5 r (35 %) целевого соединения в виде бледно-желтого масла (4,5 r, 35 %) с т. кин. 100 С/ 1О

/15 мм рт. ст.

Пример 11. 2-Метил-5,6,7,8-тет рагидрохинопий.

4-Диэтипаминонропандион, попученный из ацетона и диэтипамина, IloftbepraIoT 15 взаимодействию с цикпогексаноном дпя получения 2-(3 -метил-3 -oKconponnn)1 г цикпогексанона в виде бесцветного маспа о с т.кип. 150/20 мм рт. ст.

Ф

Бепевое соединение получают из 2-(3 20

-метин-3 -оксопропип) цикпогексанона об» щим методом, описанным в примерах 1 и 8 А, и изолируют в виде бесцветного масла с т. кин. 116-20 /18 мм рт. ст. (выход 60 %).

Пример 12.2-Метил-5,6,7,8-Те рагидрохинолин-8-карбоксамид.

Ре акция 2-метил-5,6,7,8-тетрагндро,хинолина с фенипнитием и двуокисью углерода с последующей этерификацией по ме-. 30 тоду примеров 18 и 5В дает нераздепимую смесь метин-2-метин-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбоксипата и метил-5, 6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ацетата, которую без очистки превращают в смесь 55

2-метин-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбоксамида и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин2»ацетамида с помощью реакции с аммиаком по методу примера 2. Фракционной кристаппизацией из диизонронинового эеи- 4О ра получают целевое соединение в виде бесцветных игпообразных кристаллов с т. пп. 114 С (общий выход 30 %).

Найдено, %: С 69,313 Н 7,45 N14 7, С„„Н„Н,О.

-Вычислено, %: С 68,45; Н 7,42;

К 14,72, .

Пример 13. 2-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-тиокарбоксамид.

2-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбоксамид обрабатывают пятисернис тым фосфором для получения 2-метин-8-лиан-5,6,7,8-тетрагидрохинопина, кото55 рый обрабатывают сероводородом (обе реакции проводят по методу, описанному в в примере 7). Попучают целевое соединение после кристалпизации из этилацетата в виде бесцветных иглообра ных кристаллов (28 %), т. пп. 98 С, Найдено, %: С 64,04; Н 6,93;

Й 13,52.

С44 2

Вычислено, %: С 64,01; Н 6,84;

М 13,58, Пример 14. З-Метип-5,6,7,8-тетрагидрохинолин.

Искомое соединение получают из 3-амин-2-метипакропеина и цикпогексанона и изопируют в виде бледно-желтого масла с т. кип. 120 /15 мм рт. ст. выход

30 %.

Пример 15. Метин-3-метил-5

6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбокси лат.

Искомое соединение получают из 3-метин-5,6,7,8-тетрагидрохинопина по примеру 1В и выдешпот в виде бледно-желтого масла с т. кип. 120 /0,25 мм рт. ст. выход 80%. Гидрохпорид получают обычным способом (сравни пример 5В) и кристалпизуют в виде бесцветных иглообразных кристаллов из смеси этаноп: эфира с т. пп. 146 С.

Найдено, %: С 59,9 Н 6,7 и 6 О, С„Н ЮО НСС.

Вычислено, %: С 59,60 Н 6,7; М 5,8

Пример 16. З-Метин-5,6,7,8- гетрагидрохинолин-З карбоксамнд.

Искомое соединение получают из метил-З-метин-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбоксипата по методу, описанному в примере 2, .и получают его после перекристалпизации из гексана в виде бесцветных игпообраэных кристаллов с т.пп. 118ОС, выход 50%.

Найдено, %: С 69,60 Н 7.,5; М 14,8.

С.ИНИ Мло.

Вычислено, %: С 69,5; Н 7,4; И 14,7. !! р и м е р 17. З-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-тиокарбоксамид.

З-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбоксамид обрабатывают ятисернистым фосфором дпя получения 3-метил-8-циаи-5,6,7,8-тетрагидрохинопина, который обрабатывают сероводородом, как описано s примере 7, и получают целевое соединение носпе перекристаппизации из бензопа s виде бесцветных игпообразных кристаллов с т. нл. 151 С, выход 50%.

Найдено, %: С 63,71; Н 6,85;

N 13,38.

И 44 2

Вычиспейо, %: С 64,04 Н 6,84

Й 13,58.

Гидрохпорид получают нри растворении целевого соединения в минимальном копи633475 честве изопропвнола и добавлении эфира, нв«зышенного сухим хлористым водородом.

Гидрохпорид выпадает в осадок в виде бесцветных игнообразных кристаллов, т. пп.

219 С. 5

Найдено, %: С 54,33; Н 6,23;

Й 11,42.

С„Н,„М,НСЕ.

Иычислено, %: С 54,42; Н 6,23;

Й 11,54 ° «О

Пример 18, Метин-3-метил-5,6, 7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксилвт. и -Бутилбромид(285 мл) в сухом эфи ре (500 мп) добавляют к чистой питиевой проволоке (42 г, 6 молей) в сухом 5 эфире (11 мл) в атмосфере азота с такой скоростью, чтобы поддерживалась внутренняя температура -15 С. После завершения добавления реакционную смесь пеоемешиввют до повышения терпервтуры до2О

10 С (прнблизительно 2 ч). Концентрацию бутиппития вычисляют при помощи стандартизации против 0,1н. сопяной кислоты и устанавливают копичество З-метин-5,6, 7,8-тетрагидрохинопина, необходимого нв следующей стадии, с превышением нв

1;2 моля бутиплития.

Перемешиваемый раствор З-метил-5,6, 7,8-тетрвгидрохинопинв (147 r, 1 моль) в сухом эфире (700 мл) обрабатывают свежеприготовпенным раствором бутиппития (860 мп, 1,4 м раствора, т.е.

1,2 м) в атмосфере азота. Реакционную

4 смесь перемешивают еше 15 мин и затем через реакционную смесь медленно пропускают. сухой углекислый газ до обесцвечивания. Реакционную смесь резбввляют 1,2 л воды, фильтруют, водную фазу отделяют и экстрвгируют эфиром {3 х х 500 мл). Соединенные эфирные экстрак- ты обрабатывают дпя получения восстановленного З-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопина (40 г), т. кип. 116-20 /15 мм рт. ст.

Иодную фазу выпаривают досуха, твер дый остаток обрабатывают раствором мета» нопа, насьнценного сухим хпористым водородом (1,5 л) и оставляют при комнат ной температуре на 12 ч. Летучие фракции удапяют в вакууме. Остаточное мас= по повторно растворяют в 1 и воды, экстрвгируют эфиром (3 х 250 мп) н экстpa+ отбрасывают. одный раствор дово- у дят до рН 9,0 с помощью соды и экстрагируют эфиром (4 х 250 мл) Соединенные экстракты сушат и рвстворитепь удапяют в вакууме. Получают целевое соедннение в виде бледно-желтого мвспв (85 г, 42 ).

Пример 19. Метил-3-метил-5, 6,7,8-тетрагидрохинопин-8-кврбоксипвт.

З-Метил-5,6,7,8-тетраг идрохинопин (5 r, 0,034 моля) в сухом эфире (50 мл) порциямн обрабатывают раствором бутилпития в гексане (0,04 моля) в атмосфере азота и смесь оставляют при комнатной температуре на 30 мин. Затем через смесь до ее обесцвечивания пропускают медленный поток углекислого газа. Йобввляют еше

0,02 моля бутиллития в растворе гексана» Смеси дают постоять 30 мин и затем обрабатывают сухим угпекнспым газом, как описано выше. Реакционную смесь рвзбавпяют водой (20 мп) водную фазу экстрвгируют эфиром (3 к 50 мл) и соединенные экстракты остевпяют для восстановления непрореагировавшего 3-метил-5,6,7,8-тетрвгидрохинолина. Иодную фазу выпаривают в вакууме досуха. Твердый остаток обрабатывают метанолом, предварительно насыщенным сухим хлористым водородом {50 мп), и оставляют при комнатной температуре на 3 ч. Растворитель удвпяют и остаточное маспо растворяют в воде (20 мп), экстрагируют эфиром (3 х 25 мп) и экстракты отбрасывают, В водной фазе устанввпиввют рН

9,0 при помощи соды, ее экстрагируют эфиром (3 х 50 мл). Соединенные экстракты сушат и выпаривают в вакууме с выходом искомого соединения в виде бесцветного масла 4,3 г (60%).

»

П р н м е р 20» З-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбоксвмид.

Смесь метил-3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбоксипвта (25 r, .0,13 моля), формамида (11,6 r, 0,26 моля) и метоксида натрия (из 2,99 r, 0,13 мопя) нагревают при перемешивании на масляной бане при 120 С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь нагревают при температуре 100ОС в течение 3 ч при давлении 15 мм рт. ст. Охлажденную реакционную смесь разбввпяют 2н. сопяной кислотой дпя получении кислого раствора, который экстрагируют этилвцеч атом (2 х х 50 мп) и соединенные экстракты отбра-сывают. При помощи твердой соды в водном растворе устанавливают рН 9,0, раствор насыщают хлористым натром и экстрагируют хлороформом (3 х 100 мп). Соединенные экстракты сушат н выпаривают и получают бледно-желтое масло, которое .затвердевает при рестирании с гексаном.

6334 75

13

Кристаппизсция из этипвцетата дает искомое соединение в виде бесцветных кристаллов кубической формы (18,6 r, 88 %) т. пп. 110 С, Найдено, %: С 69,6 Н 7,4; М 14 1.

С„„Н„, Н,О.

Вычислено, %; С 69,5; Н 7,4; и 14,7.

Пример 21, З-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбоксамид.

Смесь метил-3-метил-5,6,7,8-тетра- 10 гидрохинолин-8-кврбоксипата (25 г, О, 1 3 моля), формами да (1 1,6 r, 0,2 6 мопя) и метоксида натрия (2,99 r, 0,13 моля натрия) нагревают на паровой бане при пропусквнии азота через смесь в течение 1 ч для выдувания метипформиата, получающегося в реакции. Охлажденную реакционную смесь разбавляют

2н. соляной кислотой, обрабатывают так, квк указано в примере 20, и получают цепевой продукт с выходом 90%.

Пример 22. З-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-тиокврбоксвмид.

Раствор З-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-кврбоксамндв (27 г, 0,14 моля) в сухом пиридине (300 мп), насыщей ном сероводородом, обрабатывают пятисернистым фосфором (26 г, 0,14 моля) и нагревают с обратным холодильником

s течение 45 мии при медпенном пропус; канин через смесь сероводорода. Реакционную смесь выпаривают в вакууме до. суха, охлаждают до 0 С, подщепачивают о

10%-ным раствором гидрата окиси нат7 рия и раствор экстрагируют хлороформом (3 х 100 мп}. Соединенные экстракты отмывают рассолом, сушат и выпаривают в вакууме. Остаточное масло растворяют в бензопе и твердый остаток фипьтруют и кристаппизуют из бензола, получая ис40 комое соединение в виде бледно-желтых иглообразных кристаллов с т. пл. 149 С (21, 8 г, 87 %). Гидрохпорид получают так же, как описано в примере 17, и вы- деляют в виде бесцветных игпообразных

45 кристаппов с т. пп. 219ОС.

Пример 23 Метил-3-метил-S 6, 7,8 гетрагндрохинолин-8-карбоксилат.

В трехгорную колбу помещают 3-метил5,6,7,8-тетрагидрохинолин (45 г, 0,29 мо50 ля) и эфир (400 мл) . При перемешиввнии добввпяют раствор фениппития (330 мп

1 М раствора в эфире) со скоростью, обеспечивающей слабое кипение, которое поддерживают в течение 2 ч. Охлажда55 ют на ледяной бане и пропускают через раствор углекислый газ до прекращения реакции. Для рвстворения твердого вещества добавляют воду (700 мл). Водную фазу отделяют, отмывают эфиром (3 разву и выпаривают досуха в вакууме. К ocraYку добавляют 1 п насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле и остввпяют при комнатной температуре на ночь, Выпаривают в вакууме досуха и растворяют остаток в воле. Водный раствор эк- страгируют эфиром (3 раза), подщепачиввют твердым угпекиспым натрием и экстрагируют эфиром. В остаток выпадает тяжелое белое твердое вещество, но это не мешает .экстрагироввнию. Эфирную фазу отмывают водой, затем рассолом, сушат и выпаривают. Выход 25 r (44 %).

Пример 24. Метил-3-метил-5,6, 7,8-тетрвгидрохинопин-8-кврбоксипат.

Раствор 15%-ный н- бутиппития в гексане (51 мп, около 0,12 моля) порциями добавляют к раствору З-метил-5,6,7, 8-тетрагидрохииопина (14,7 r 0,1 моля) в эфире (100 мп) и смеси дают стоять при комнатной темнервтуре в течение 1 ч.

Затем по каппям добавляют к охлажденному перемешиваемому раствору метилхпорформиата (9,45 r, 0,1 моля) в эфире (100 мп). Смесь перемешивают в течение

1 ч при 50 С, после чего разбавляют во0 дой (20 мп) и затем обрабатывают 2 н. сопяной кислотой до превращения раствора в кислый. Эфирный раствор отделяют и отмывают 2 н, соляной кислотой (2 х х 25 мп). Соединенные водные фазы эксч рагируют эфиром и эфирные экстракты отбрасывают. Водный раствор доводят содой до рН 9,0 и экстрагируют хлороформом (Э х 50 мп), а соединенные экстрактъ1 сушат и выпаривают с выходом бледножелтого маспв (16 г), которое по данным

ГЖХ вЂ” смесь непрореагировввшего тетра- гидрохинолина (45 %), искомого соединения (23 %) и 8,8«дикврбоксипэфира (20%).

Смесь обрабатывают 10%ным раствором едкого натрв (75 мп) и нагревают с об« ратным хоподипьником при перемешиввнии в течение 4 ч. Охлаждают и экстрвгируют эфиром (3 х 50 мл). Соединенные эфирные экстракты сушат, выпаривают и отго няют непрореагировавший 3-метип-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (7 r) при кипении „ри

116 С/18 мм рт. ст. С помощью концентрированной сопяной кислоты основной раствор доводят до рН 8,5 — 9,0, выпаРивают досуха, остаток обрабатывают ью. ганолом, насыщенным сухим хлористым водородом (50 мл), и оставляют при комнатной температуре на 5 ч. Рвстворитепь удапяют, остаток растворяют в воде (20

633475 мп) и экстрвгируют эфиром (2х50 мп), При повюши соды водный раствор доводяМ до рН 9,0 экстрвгируют хлороформом

{Зх25 мп) и соединенные экстракты сушвт и выпаривают. Получают целевое сое динение с выходом 3 ч.

Пример 25. Э-Метил- 5,6,7,8тетрвгидрохинопин-8 тиокарбоксамидгидрохлорид.

Криствппическая форма А, Ь-Метил-5,6,7,8-тетр вгидрохинопин-8-ч иокарбоксамид (1 г), полученный по примеру 17, растворяют в кипящем изопропиповом спирте (25 мп), фильтруют и. о охлаждают до 40 С. добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода, в звтем эфир в количестве, достаточном дпя помутнения реакционной смеси, После охлаждения искомое соединение выденяял

s виде тонких бесцветных игпообрвзных кристаллов (0,95 г) с т. пп. 244оС.

Найдено, %: С 54,3; Н 6,2; И 11,4.

С„Н,„Н, S.HÑÅ.

Вычислено„%: С 54,4; Н 6,2 и 11,5.

Инфракрасный спектр Ч 4п © " мьх

3300 (боковой), 3230 (широкий), 3060 (широкий), 2540 (широкий), 1650 (яркий), 1605, 1555 см". Этот ИКспектр идентичен спектру продукта, попученного по примеру 18.

Кристаллическая формв В (Х)

3 Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-тиокарбоксвмид (1 r), полученный по примеру 17, рвстворяют в кипящем изопропиповом спирте (15 мп) и добавляют небольшой избыток эфирного рвствора хлористого водородв без охлаждения Иско» мое соединение получают в виде тонких бесцветных игпообрвзных кристаллов (950 мг) с т. пп. 244оС

Найдено, %; С 54,58; Н 6,29;

И 1 1,34.

C H „N SHCt.

Вйчиспено, %: С 54,42; Н 6,23;

И 11,54.

Кристаллическая форма В (П}

З-Метил-5,6,7,8-тетрвгидрохинопин-8-тиокарбоксвмид (0,5 r) растворяют в метанопе (2 мп), обрвбвтыввют метанолом, насыщенным хлористым водородом (1 мп), и раствор нагревают до кипения.

Затем одновременно с выпариванием метаноаа добввпяют этилвпетвт до помутнения. Поспе охлаждения выделяется целевое соединение в виде бесцветных игпообоазных криствппов (0,4 r) с т. пп.

2444С

Найдено, : С 54,11; H 6,18;

К 11,31.

С„„,„и,g.НСС.

Вычислейо, %: С 54,42; Н 6,23

Я 1 1,54.

Кристаллическая форма А не может быть превращена в кристаллическую форму В при кристаллизации из изопропиловоto спирта, эфира, метанопв или этилаце 0 тата, Осталенная нв 2-3 дня кристаллическая форма А преврашветсн в форму В, Форма А может быть также преврашенв в форму В при нагревании при 40 С в

1S течение 6 в вакууме.

Пример 26, З-метил-5,6,7,8-тетрвгидрохинолии-8-кврбоксамид.

Криствлпическвя форма А.

З-Метил-5,6,7,8-тетрвгидрохинопин20 -8-карбоксамид (1 г), полученный по примеру 16, растворяют в кипящем диизопропиповом эфире (80 мп) фильтруют и оставляют охлаждаться. Искомое соединение выделяют в виде бесцветных кубических кристаллов (0,85 r) с т. пп. 118оС.

Найдено, %: С 69,6) Н 7,5; и 14,8.

С„Н И О.

Вычислено, %: С 69,5; Н 7 4 8 14,7.

Инфракрасный спектр М „",„ 3395, 3195, 1650 (яркие), 1620, 1605 (боковой), 1595, 1560, 1235, 875 (яркие), 620 (яркая} см" . Инфрвкрасный спектр идентичен со спектром продукта по примеру 16.

Кристаллическая форма B.

3-Метил-5,6,7,8 -тетрагидрохинопин-8-кврбоксвмид (1 г), полученный как описано в примере 16, растворяют в ки40 пящем этилвцетвте (2 мп), фильтруют и оставляют охлаждаться. Искомое соединение выделяют в виде бесцветных кристаллов ромбической формы (0,80 г) с т.пп.

113оС.

Найдено, %; С 68,81; H 7,40 Й 14,45.

С Н, И О.

Вычислено, %: С 69Д03

Й 14 70. нфрвкрасный спектр V щук 3395, Ниуой .3280, 3185, 1680 (яркий), 2605, 1595, 1560, 900 (яркий), 575 {яркий) см .

Кристаллические формы А и В могут быть превращены одна в другую при пэ» . у рекриствллизвции из подходящих рвствори» телей. Так, при кристаллизации формы А из этилацетатв получают форму В, в при кристаллизации формы В из диизопропило.вого эфира получают. форму А, 633475

Пример 27. З-Метил-5,6>7,8-тетрагидрохинопин-8-(Й -метил) -тиокарбоксамиде

Ме тн и-З-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-карбоксамид (5 г) растворяют 5 в 33%-ном метипамине в этанопе {50 мп) и раствор нагревают при 150 С в течение

24 ч в бомбе из нержавеющей стали. Ра>, творитепь удаляют в вакууме и остаточное масло оставляют для кристаппизации. 16

Крнстаппизация, нз 2-пропаноп-44-гексана дает З-метил-5,6,7,8 гетрагидрохинопин.

-8-{ И -метип)карбоксамид в виде бесцветных игпообразных кристаллов (4 г, 85%}, Хпоргидрат получают при обработке основного раствора в этанопе эфиром, насыщенным xHopBctblM водородом, и выдепяют в виде бесцветных игпообраэных о кристаллов с т.пп. 185 С.

Найдено, %: С 59,81; H 7,11; Й 11,34, О

С Н NOHCf

Вычиспейо, %: С 59,87 Н 7,12

Й 11,64.

Раствор З-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-(М -метил) -карбоксамида (1,2

r) в пиридине (9 мл) обрабатывают пяти. сернистым фосфором {1,2 г) и смесь на- гревают с обратным холодильником в течение 3 че Растворитепь упарквают в вакууме и остаток обрабатывают 10%-иым водным раствором едкого патра до перевода его в щелочной. Раствор экстрагкруют хлороформом (3 х 50 мп), соединенные экстракты промывают водным (2 х

75 х 20 мп) рассолом, сушат и выпаривают.

Твердый маспянисчъ и остаток кристаппнзуют из бензопа, и получают целевое сое". динение в виде бесцветных игпообравных кристаллов (0,9 г 65%) с т. пп. 159 С

Найдено, %: С 65,12 Н 7,26;

Й 12,56.

С„Н„, +

Вычисцено, %: .С 65,41 Н 7,32;

Й 12,7 2.

Пример 28. 3-Метил-5 6,7,8-тей ратипрохинопин-8-(И,N -пиметип) тиопарбоксамид

З-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8

-тиокарбоксамнд (1 r) растворяют в смеси этанопа {100 мп), насышенного сероводородом, и 33%-ного диметипачина в этанопе (50 мп) и смесь нагревают в бок|бе из нержавеющей стали при 120 С в течение 3 дней. Летучие продукты удаляют в вакууме и твердый остаток кристаппизуют иэ этипапетата. Попучают целевое соединение в виде бпедно-желтых игпообразных кристаллов (0,5 r 44%) с т. пп, 135 С.

Найдено, %: С 66,50; Н 7,82;

Я 11>75.

С43 Н46 И29.

Вычислено, %: С 66,62; H 7,74;

М 11,95.

Пример 29. Симм. октагидроакрндин-4-тиокарбоксамид.

Симм. октагидроакридин получают превращением цикпогексанона в ди-(2-оксоцикпогекс-1-нп) метан и при последующей

его реакции с гндроксипамином. Его выделяют в виде бесцветного маспа с т. кип.

110-115ОС/0,5 мм рт. ст. с общим выходом 40%.

Раствор симм. октагидроакридина (5 г, 0,026 моля) в сухом эфире (50 мп) обрабатывают по каплям 15%-ным раствором бутиппития в гексане (11 мп, 0,026 мопя) н смесь перемешивают прн комнатной температуре в течение 25 мин в атмосфере азота. Азот заменяют угпекиспым газом, который пропускают через реакционную смесь до ее обесцвечивания. Ре1 акционную смесь разбавляют водой (50 мп), органический слой отдепяют, а водную фазу экстрагируют эфиром (2x 50мп).

Соединенные экстракты оставляют дпя восстановления симм. октагидроакридина.

Водную фазу выпаривают досуха, остаток обрабатывают метанопом, предварительно насыщенным сухим НС1 (50 мн), н раствор оставияют в вакууме; остаток разбавляют в> дой (20 мп) н экстрагнруют эфиром. Водную фазу содой доводят до рН 10 и акстрагируют эфиром (Зх20мп).

Соединенные экстракты промывают рассолом, сушат, выпаривают н получают 1 Г

{ 15%) метни-симм.октагндроакридин«4-карбоксипата.

Раствор метнп-скмм.октагидроакридин-4-карбокснпата (5 r) в метаноле, предварительно насыщенном аммнаком (80 мп), нагревают в бомбе из нержавеющей стаям в течение 3 дней прк 140ОС. Растворитель удапяют н твердый ос.>аток крнстаппизуют из дннзопропнпового эфира с выхо,дом симм. октагндроакрнднн-4-карбоксамида в виде бесцветных игпообразных

О крнстаппов (2,6 г, 57%) с т. пп. 159С.

Найдено, %: С 72,98; Н 8,04;

Й 12,01.

С4» Hqg>ОВычислено, %:C 73,01; H 7,88;

М 12,17.

Раствор снмм. октагидроакрнднн-4-кв,. боксамида (1,8 r) в пнрнднне {17 мп) 633475

20 обрабатывают сероводородом в течение

5 мин. Реакционную смесь обрабатывают пятисернкстым фосфором (1,4 r) к нагревают с обратным хоподипьником в течение

45 мин при пропускании медпенного тока сероводорода через смесь. Охпажденную реакционную смесь упаривают, остаток обрабатывают 10%-ным раствором едкого патра. Водный раствор экстрагируют хлороформом (3 х 50 мп), соединенные 10 экстракты вымывают рассолом, высушивают, выпаривают и твердый остаток кристаппизуют из диизопропипового эфира. Получают цепевое соединение в виде бпедножептого порошка (0,3 r, 16%) с т. пп. 15

104-6 С (затвердевает и вновь расплав,ляется при 148оС).

Найдено, %: С 68,69; Н 7,54;

Й 10,98.

С,„Н В N S.

Вычислено, %: С 68,26; Н 7,36;

И 1 1,37.

Пример 30. 3-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохкнопин-8 -тиокарбоксамидоксапат.

К раствору З-метип-5,6,7,8-тетрагидрохинопкн-Q-тиокарбоксамида (1 r) в горячем этанопе {10 мп) добавпякт раствордигидраташавелевой кислоты (650 мг) в горячем этанопе (6,6 мп). Раствор фильтруют и оставляют охпаждаться,дпя образования оксапата. Оксапат отфипьтроВывают вымывают эфиром и высушивают.

Выход 1 г. Т. пп. 186-188 С.

Найдено, %: С 52,71; Н 5,63;

С Н в и О4.

Вычислено, %: С 52,70; Н 5,44;

И 9,46.

Пример Ь1. 3-Метип-5 6 7 840

-тетрагкдрохинопин-8-тиокарбоксамидтартрат.

К раствору З-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинопин-8-ткокарбоксамида { 13 r) в

45 горячем изопропиповом спирте (130 мп) добавпяют раствор 9,5 г винной ккспоты в горячем изопропиповом спирте (65 мп).

Раствор профипьтровывают к оставпяют охлаждаться. Выпавшие в осадок кристап

50 пы тертрата отфильтровывают, про мывают небольшим количеством хоподного изопро» липового спирта к высушивают. Выход

10,2 r, т. пп, 158-160 С.

Найдено, %: С 50,56; Н 5,67;

М 7,90.

С Н И О, Вычислено, %: С 50,55; Н 5,65;

И 7,86.

Пример 32. Метип-3-метипцккпогептан (Ь )-пиридин-9-карбоксилат.

3-Метил-циклогептан(t) ) пнриднн полу чают из цккпопентанона к 3-амин-3-метипакропеина способом, oflHGBHHbJM прк скн» тезе 5,6,7,8-тетрагидрохинолина (пример 10), и выделяют в виде бесцветного масла с т. кип. 140 С/14 мм рт. ст.

15%-ный раствор бутиппития в гексане (16 мп, около 0,04 моля) порционно до» бавпяют к раствору 3-метилцккпогептан

{Ь)пиридина (5 г, 0,03 м) в эфире {50 мп) в атмосфере азота и смеси дают постоять в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь обрабатывают углекислым газом до исчезновения красного цвета и растворитепь удапякт в вакууме.

Остаток растворяют в воде (25 мп) и экстрагируют эфиром (Зх 50 мп), Водный раствор выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают метанолом, насышенным хпо» ристым водородом (100 мп), и оставпяют при комнатной температуре на 12 ч. Растворитепь удаляют и остаточное маспо растворяют в воде (50 мп) к экстра» гкруют эфиром (3x50 мп). Водный раст вор доводят до рН 9,0 при добавлении углекислого натрия и экстрагируют эфиром (Зх50 мп). Соединенные экстракты высушивают, выпаривают в вакууме и попучают целевое соединение в виде бпедно-желтого маспа (0,8 г., 11%).

Пример 33. Метип-3-метипцикпопентен {5) пиридин-7-карбоксипат.

3-Метипцкклопентен {Ь) пиркдин получают в виде бесцветного масла с т. кип.

100-1