Способ получения производных 4-амино-транс- декагидрохинолина или их солей

Способ получения производных 4-амино-транс- декагидрохинолина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Соввтских

Социалистииескнх

Республик () )) 633476

2 (532 M. K . (61) Дополнительный к патенту

{22) Заявлеио15. 12.76 (21) 2428755/23-04 (23) Приоритет — (32) 16.12. 75 (31) 51 507/7 5 {33) Великобритания (43) Опубликоваио15. 11.78. Бюллетень № 42 (45) Дата опубликования описания 16,11.78

С 07 .0 215/18

//А 61 К 31/47

Гюсударствеинык конктет

Совета Икккстраа СССР па делан кэойретеккк и еткрытхк (53) УДК 547,831, ° 07 (088.8) (72} Автор изобретения

Иностранец

Морис Прост (Люксембург) Иностранная фирма Лабаз С. А." (франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИИ ПРОИЗВОДНЫХ 4-АМИНО-ТРАНСДЕКАГИДРОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

5

Ед — С вЂ” Я =Rg

Ап — 1

O — СНе с

Π— Сн, Изобретение относится к способу получения новых производных 4-амино-трвнс-деквгидрохинолинв формулы д где R -С -С4-влкил, С -СС-алкоксигрунт па, фенил или фурил, или пнриднл; и а — разветвленная или линейная С вЂ” Я .т

С -влкильиая группа; фенильная группа, произвольно замешенная метилом или мет оксигруппой, нафтильная группа; ненасышенная гетероциклическая группа, такая как йиридил, тиенил, метилтиенил; арвлкильная группа, такая как бензил, фенетил, циннвмил. или фенилпропил; или алициклическвя группа, такая как циклогексил;

2г) - низший влкил, замешенная фурильная группа, такая квк 2-метилфурил; М

2 вралкильнвя группа, такая как бензил, фе нетил, циннамил или фенилпропил; или группа представленная обшей формулой и

Я((. За где А — разветвленная или линейная алкиленовая группа;

У вЂ” атом кислорода или серы, кврбо нильнвя, кврбонилоксиимино, карбонялгид разоно- илн сульфоксиднвя группв,или же группа формулы g где К и Б) - одинаковые или различные, и каждый означает водород, атом галоида, например фтор, хлор или бром, или метил, метокси- или ацетильную группу; тт - 0 или целое число 1-4, с тем условием, что если тт равно О, то Y— карбонильная группа, 633476 или их сапей, которые обладают биологической активностью.

В литературе известен способ получения амидов взаимодействием хлорангидридов с аминосоединением 11).

Белью изобретения является способ получения новых производных 4-аминотранс-декагидрохинолина формулы 1, которые могут найти применение в качестве биоло-. гически активных соединений. 10

Эта цель достигается предлагаемым способом, основанным на известной в ор»ганической химии реакции, который заключается в том, что нагревают с обратным холодильником соединение обшей формулы

20 где R и К имеют указанные значения, и подвергают взаимодействию с соедине25 нием общей формулы Ч

II

E; C — (i где R< имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде с оли.

Процесс проводят преимущественно в среде инертного органического растворителя, такого как дихлорэтан, метиленхло35 рид, бензол или толуол и в присутствии основания, такого как триэтиламин, триметиламин или пиридин.

Соединения формулы I могут быть пре40 вращены в соответствующие, пригодные в фармацевтическом отношении соли, являющиеся продуктом присоединения кислоты посредством обработки подходящей кислотой.

Пример 1. 4-((й-Фенил-К про»

45 пионил)-амино) -1-(3-(4-фторбензоил)-пропил)-транс-декагидрохинолин, хлористоводородная соль (форма а) а) Получение 4-фениламино-транс-декагидрохинолина.

1,0 r атолуолсульфокислоты в 350мл гексаиа нагревают при действии обратного холодильника в колбе емкостью 1 л и добавляют 46,3 г (0,5 моль) анилина.

Нагревание при действии обратного ко» лодильника продолжают до полного удаления образующейся воды с применением ,прибора по Дину-Старку и отгоняют 140 мл гексана. Раствору дают остыть и добав ляют 250 мл бензола. Реакционную смесь сначала промывают водой, затем разбавленным раствором гидра та о кис и натрия и затем снова водой. Полученный раствор высушивают над безводным сульфатом нат» рия, отфильтровывают и растворители отгоняют. Получено 105,2 г сырого" по степени чистоты 4-фениламиногранс-дехагидрохинолина. Выход, 89%.

В колбе емкостью 1 л растворяют

102,4г 4-фениламино-транс-декагидрохинолина, полученного указанным образом, в

190 мл метанола, содержащего 200 мг гидрата окиси натрия, причем температуру раствора поддерживают на уровне око ло20С, Раствор 20 г боргидрида натрия в

20 мл метанола, стабилизованный 600 мг гидрата окиси натрия, добавляют, следя за тем, чтобы температура реакционной среды находилась в пределах 20-22 С в о течение нескольких часов.

В заключение раствор нагревают до

40 С в течение 8 ч, затем дают остыть.

Растворитель удаляют и остаток растворяют в 150 мл бензола и 250 мл воды.

Смесь декантируют и водную фазу экс» трагируют бензолом. Органическую фазу после этого экстрагируют 240 мл 4 н. раствора. хлористоводородной кислоты.

Смесь декантируют и добавляют гидрат окиси натрия до достижения показателя

РН среды, равного 3, Проводят фильтрова» ние для получения водного кислого фильтрата и осадка, который высушивают. Получено .43,8 г 4-фениламиногранс-декагидрохинолина в виде хлористоводородной со» ли (форма а). Выход, 33%, т. пл. 265270 С.

Выделение формы б.

Водный кислый фильтрат доводят до щелочной реакции путем добавления гидрата окиси натрия и экстрагируют бензолом.

Полученную смесь декантирую1 и органичес кую фазу промывают водой; высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют.

Удаляют бензол и остаток растворяют в 35 мл диэтилового эфира. Полученный таким путем Раствор охлаждают до О-Я С, фильт о руют и промывают диэтиловым эфиром, что дает 9,2 r 4-фениламиногранс-декагидюхинолина (форма б). Выход 75%, т.пл.

18»120 С.

По этой же методике, но применяя со» ответствующие исходные продукты, были приготовлены продукты, перечисленные ниже (см. табл. 1) ..

633476

Таблица 1

Т, пл., С

Соединение

4-(4-Метилфенил)-аминотранс-декагидрохинолин 92-94

4-(4 Метоксифенил)-ампно-транс-дека гидрохннолин 1 44-1 45

4-Бензиламино-транс-декагидрохинолин

4-(1-Нафтил) вмино-транс-декагидрохинолин

4-Цнклогексиламино-транс-декагидрохинолин

Н е кристаллизуется

Не кристаллизуется

Не кристаллизуется

Таблица 2

Т. пл., C о

Соединение

1-(3-(4-Фторбензоил)-пропил)-4-(4-метоксифенил)ам и но-транс-дека гидро хин олин-ди гидрохл орид (форма а)

1-(3-(4-фторбензоил)-пропил)-4-(4-метилфеиил)эмино-транс-декагидрохинолин дигидрохлорид (форма а) 179-182 (этилацетат/метанол ) 188-194 (этилацетат/метанол) 206-208 (этанол) 1-(3-Беизопропил)-4-фениламино-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а) 226-227 (этилацетат/метанол) 1- (3-(4-Метилбензоил)-пропил)-4-фениламиногранс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

1-(3-(4-Хлорбензоил)-пропил) 4 .-фениламино-транс-декагидрохинолин гидрохлорид {форма а)

l-(3-(4-фторбензоил)-пропил)-4-фениламиногранс декагидрохинолип дигидрохлорид (форма б) 2 48-249 (метанол/эта нол) 227-230 (этилацетат/метанол ) б) Получение 1-(3 (фторбензоил)-пропил)-4-фениламино-транс-декагидрохинс лина дигидрохлорида (форма а)

В колбе емкостью 4 л нагревают при действии обратного холодильника раствор

230 r (1 моль) 4-фениламино-транс-декагидрохинолина (форма а) в 920 мл н-бутанола в присутствии 100 г бикарбоната натрия. Во время нагревания при действии обратного холодильника добавляют раствор 274 г (1,12 моль) 3-хлор-1, 1-атил енди окс и-1-(4-фт орфен ил) -бутана в 200 мл н-бутанола и нагревание при действии обратного холодильника продол,жают до полного удаления образовавшей» ся воды с помощью прибора Дина .терка. о

Раствору дают остыть до 50 С и полученную таким образом соль отфильтровывают.

Растворитель удаляют в вакууме из раствора и полученный осадок растворяют в.2500 мл бензола. Полученный раствор экстрагируют раствором 250 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в

1250 мл воды. Полученную смесь декантируют, хлористо-водородный раствор пе» ремешивают 3 ч, доводят до щелочной среды и экстрагируют бензолом. Полученную органическую фазу промывают водой, высушивают над безводным сульфатом HABIT» рия, фильтруют и удаляют бензол. Полученный остаток растворяют в этилацетате и добавляют раствор газообразной хлористоводородной кислоты в 2-пропаноле. Образовавшийся осадок отфильтровывают,промывают этилацетатом и высушивают. Cbj рой" по степени чистоты продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата с ме танолом, Получают 303 г 1-(3-(4-фтор» бен зоил)-пропил)-4-фен илам ино-транс-декагидрохинолина дигидрохлорида (форма а).

Выход 64,8%, т, пл. 204-206 С.

По этой же методике, но применяя соответствующие исходные продукты, полу» чают перечисленные ниже соединения. Присущие им температуры плавления были по» лучены после перекристаллизации из указанных растворителей (см, табл. 2).

633476

Продолжение таблицы 2

Т, пл., С

Соединение

1(3(емриербеилеил) лрелил) Ь(емеиилфеиил)

-амино транс-декагидрохинолин дигидрохлорид (форма б)

1-13-(4-Бромбензоил)-пропил)-4-фениламиногранс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

1- (3-(4-Метоксибензоил)-пропил)-4-фениламинотранс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма e)

1 (4 Фторбензоилметил)-4-фениламино-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а) 225-238 (этилацетат/метанол) 241-243 (этанол/метанол) 230-232 (этанол) 255-257 (2-пропан ол)

+ 230 (разложение) (атанол/метанол) 1-Бензометил» 3-фениламино-транс-декагидрохинолин гидрохлорид {форма а)

1- (3-(2-Теноил) -про пил1 -4-фе нила мино- т ранс-декагидрохинолин дигидрохлорид (форма a) 1 67-1 69 (этилацетат/метанол) 1-Фен етил-4-фениламино-транс-дека гидрох инолин гидрохлорид (форма а) 258 260 (этанол) 1-11инна мил«4-фен ила мино-транс-дека гидрохинолин-шавелевокислая соль (форма a)

1-(3-Фенилпропил) 4-фениламино-транс-де щгидрохинолин оксалат

1 (3(4-Хлорбензоил)-пропил-4-(4-метокси фенил)амико)-транс-декагидрохинолин дигидрохлорид (форма a)

1» (4(4-Фторбензоил)-бутил1-4фениламино-трано-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

1»(2-Феноксиэтил)-4-фениламино- гранс-декагидрохинолин (форма а)

1» (3»(4-Фторфенилтио)-пропил)-4-фениламин о» гранс-декагидрохинолин (форма а)

1- 3-(4-фторбензоил) пропил)-4-бензиламино-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

l- (4-Фторбен зоил) -про пил) -4-цикл о гексипа мино-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

1- (3-(4-Фторбен зоил )-пропил)-4-(1-нафт ила мино)-транс-декагидрохинолин

170 172 (2 пропанол) 148-150 (2-про пинол) 224 226 (атилацетат/метанол) 182-184 (атанол) 165 167 (метанол) 83-85 (гептан) 255-25.6 (этилацетат/метанол)

211 214 (атилацетат/метанол) Не кристаллизуется

55 в) Получение 4-((И -фенил- К -пропионил)амико) -1-(3-(4-фторбензоилпропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорида.

При перемешивании 394 г (1 моль)

1» (3-(4-фторбензоил)-пропил)-4-фенила мино-транс-дека гидро хин олина (форма

e) растворяют в 800 мл дихлорэтана в колбе емкостью 2 л. Полученный раствор охлаждают примерно до 20 С и добавляо ют раствор 105 мл пропионил-хлорида в

105 мл дихлорэтана.

Затем реакционную среду выдерживают при 20 С 1 ч и нагревают до 4550 С в течение 16 ч. Полученный расто вор охлаждают до 10-15 С. Образовав» шийса осадок 1-(З-(4-фторбензоил)-пронял)-4-фениламино-транс-дигидрохинолина

50 дигидрохлорида отфильтровывают.

Избыток пропионилхлорида гидролизуют 120 мл метанола и раствор выпарива« ют досуха, Полученный остаток растворяют в

150 мл ацетона, нагревают при действии обратного холодильника и растворитель отгоняют. Эту операцию повторяют дВажды.

633476 10 иолом (2:l по объему) получают 263 r

4-((Й -фенил- М -пропионил)-а мино)-1-(Зo- -{ 4-фторбензоил)-пропил) -гранс-дека гидрохинолина гидрохлорида (орма а). Выход 54 io, т. пл. 158-160 С.

Таблица 3

Соединение

4- f(К -Фенил- Я-ацетил)амино)-1-(3-(4-фторбензоил)-пропил)«транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4- ((Й -.Фенил- Я -бутирил)-вмино) -1- (3-(4-фторбензоил)-пропил) «транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((К «Фенил-33-валерил)амино)-1 (3-(4.-фтор«бензоил)-пропил)гранс-цекагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((Й -Фен ил- М -пропионил)-амино) -1- (3-(4-фторбензоил)-пропил)«транс-декагидрохинолин оксалат (форма б)

4- ((Я -4-Метилфенил- К -пропионил) амико) -1«

- (3-(4-фторбензоил)-пропифграно-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4 ((К 4-Метоксифенил-й-пропионил)-амико)-1- (3(4.-фт орбензоил)-пропил)«транс декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4- f(Я -Фенил- Я -ацетил)-амино)-1- (З«бензоилпропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((И -Фенил- К -про пи он ил) -амино) -1-(3-бензоилпропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4- ((М-Фенил- Кацетил) амино)-1- 3-(4«метилбензо ил) -пропил) -транс-дека гидр охинолин гидрохлорид (форма a)

4- ((К «Фенил- Я-пропионил) амино)-1- (3-(4метилбензоил)-пропил)- гранс-дека гидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4 ((М Фенил- Кацетил)«амино)-1-(З-(4-хлорбензоил)пропил)«транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма a)

4-((N -Фенил- М-пропионил)-амино)-1 (3-(4«хлорбензоил)-пропил) транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а) 165-170 (этилацетат/метанол) 174-175 (этилацетат/метанол) 158-1 60 (этилацетат/метанол) 161«1 62 (этилацетат/ацетон) 201 203 (этилацетат/метанол) 193-185 (этиленацетат/метанол) 227-228 (этилацетат/метанол) 128-130 (эт илацетат/метанол) 185-186 (этилацетат/метанол) 214- 215 (этилацетат/метанол) 193 194 (этилацетат/метанол) 130-131 (этилацетат/метанол) При температуре кипения растворителя и действии обратного холодильника ос таток растворяют в 150 мл ацетона и д

5авляют раствор 2-пропионола, содержа ний небольшое количество газообразного хлористого водорода. Полученный раствор оставляют кристаллизоваться нри комнатной температуре и полученный осадок от« фильтровывают, промывают ацетоном и высушивают, что дает 318 г "сырого по о степени чистоты продукта. После перекристаллизации из смеси этилацетата с мета»

Следуя той же методике, но применяя соответствующие исходные материалы, получают перечисленные ниже соединения.

Температуры плавления этих соединений получают после перекристаллизации из указанных растворителей (см. табл. 3).

633476! продолжение таблицы 3

Соединение

4-((Й -Ацетил- Й -фенил)-амино)-1- (3-(4-фт орбензоил) пропил) транс-декагидрохин олин гид« рохлорид (форма б)

4-((й -Бензол- Й-фенил)-амино) -1-(3-(4-фторбензоил) пропил)-транс-дека гидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((й-Никотиноил- Я-фенил)-амино)-1-(3-(4-фторбензоил)-пропил)-транс-декагидрохинолин дигйдрохлорид (форма а)

4-((Й Изоникотиноил- 4.-фенил) чмино)-l-(3-(4-фторбензоил)-пропил)-транс-декагидрохинолин дигидрохлорид (форма a)

4-((М -2-Фуроил- Й-фенил) амино)-1-(3-(4-фторбензоил)-пропил -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а) 1 88-190 (этилацетат/метанол) 1 39-1 41 (эт ила цетат/гексан ) 211-213 (метилэтилкетон/

/гексан) 213«215 (метилэтилкетон/

/гексан)

230-231 (этилацетат/метанол) 219-221 (этилацетат/метанол) 143»145 (этилацетат/метанол) 4-((Й -Ацетил-Й фенил) амино)-1-(3-(4-метокси бензоил) пропил)транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4- ((Й -Фенил- Й -про пи онил)-амино)-1- (3-(4-метоксибензоил)-пропил -трано-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((М -А цетил- Й- фенил) -а мино) -1-(4-фгорбензоилметил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((Й -Фенил- Й -пропионил) чмино)-1-(4-фторбензоил-метил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((Й -Ацетил- Й -фенил)-амино)-1-бензоилметил-транс-декагидрохинолин гидр охлорид (форма а)

4- ((И -Фенил- М-про пи онил) вмино)-1-бензоилметил-транс-дека гидрохин олин гидр охлорид (форма а)

4-((N Лцетил- Н-фенил)-амино)-1- (3Q 4-теноил)-пропил)- грансдекагидрохинолин гидрохлорид (форма а) 184 186 (этилацетат/метанол) 214-216 (этилацетат/метанол) 236 (ацетон) 225-227 (этилацетат/метанол ) 233-235 (этилацетат/метанол) 229 (этилацетат/метанол) 205207 (этилацетат/метанол) 4-((Й-Фенил- К-пропионил)-амино)-1 (3-(2«

-теноил)-пропил транс-дека гидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4- ((М Ацетил- Й-4-метоксифеиил) вмино)-1-(3 (4-хлорбен гноил)-пропил). транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма я) 111-113 (ацетон) 193 195 (этилацетат/метанол) 4-((Й -Ацетил- Й-фенил)-а мино)-1- (3-(4-бромбен» зоил )-пропил) -транс-дека гидр ох ин олин гидр охлорид (форма а)

4-((М»Фенил- Й-пропионил)-амино)-1- (3-(4-бромбензоил) пропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а) 633476

Г(родолжение таблицы 3

Соединение

4-((К -Метоксифенил- N-пропионил) чмпно) 1-(Э-(4-хлорбензоил)-пропил)«транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-(Й «Ацетил- К -фен ил) -амин о-1- (4-(4-фторбензоил)-бутил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4- ((К -Фенил- Н -пропионил)-амико)-1-(4-(4-фторбен зо ил )-бутил1-тра нс-дека гидро хин олин гидрохлорид (форма а)

4-((Й -Ацетил- К -фенил)-амино1 -1-бензил-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((Й -Ацетил- Я -фенил)«амино)-1-бензил-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((Й -Ацетил- К-фенил)-амино)-1-фенетил- гранс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4- ((М -Фенил- К-нропионил)-вмино)-1-фенетил

-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((Ц -Ацетил- К -фэнил )-амино)-1-(3-фенилпропил) транс-декагидрохинолин гидрохлорид (фЬрма а)

4-((И -Фенил- Й-пропионил)-амино.(-1-(3-фенилпропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4- ((К -Ацетил- И -фениламино3-1-цинна мил-транс-декагидрохинолин (форма а)

4- (К-Бензил- К-пропионил)«амино1-1- (3-(4-фторбензоилпропил)«транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4- ((Й «1-Нафтил- Й -про пионил) «амино)-1- (3-(4-фторбензоил)-пропил)гранс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма 6)

4-((К-Биклогексил- М-пропиониламино)-1-13-(4 -фторбензоил)-пропил)-транс-декагидрохинолин ,гидрохлорид (форма a)

4- ((Й -Биклогексил- М-пропионил)-амино) -1 f-3-(4-фторбензоил) -пропил) гранс-декагидрохинолин оксалат кислоты (форма б) . 4= ((Й -Фенилацетил)-амино1 -1- f,Ç(4-фтодбензоил)-пропил1-транс-дека гидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((N -Фенил- И-пропионил)-вмино)-1-12-феноксиэтил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма a)

4-)(Й -Фенил- К -пропи онил)-амико)-1-(3-(4-фтор фенилтио)-пропил) «тра«с-декагидрохинолин гидрохлс рид (форма а)

4-((g -Ацетил-Й-фенин) -амина) -1- (3-(4-фторфенилтио)-пропил1-транс-декагидрохлорид (форма а) Т, пл, 213 214 (ацетон)

212 214 (ацетон)

162 164 (этилвцетат)

180-1 82 (этилацетат)

198-200 (этилацетатlметвнол)

232«234 (этилацетат/метанол)

231-233 (этилацетвт/метанол)

196-198 (этилацетат/метанол)

210 212 (этилвцетвт/метанол)

1 36-138 (гептвн)

147 149 (этилацетат/диэтиловый эфир)

122-124 (этилацетат/метанол)

154-156 (этилацетат/метанол }

178 180 (этилацетат/метанол)

158-160 (этилацетат/метанол)

159-1 61 (этилацетат/метанол)

120-122 (этилацетат/

/метанол)

150-152 (этилацетат/метанол) 15

633476

Пример. 2. 4-((й-Фенил- М-про пионил)-амино)-1- (3-(4-фторбензоил)>-пропил1-транс-декагидрохинолин гидро хлорид (форма а)

3,94 r (0,085 моль) 1-((4-фторбензоил)-пропил)-4-фениламино транс-декагидрохинолин-гидрохлорида (форма а), полученного по примеру 1, растворяют в

20 мл диметилформамида и добавляют к . раствору 3,5 мл пропионилхлорида.

>О о

Смесь нагревают до 60-80 С в течение 40 ч и добавляют 5 мл атанола.

Реакционную смесь перегоняют при

80 С в вакууме до тех пор, пока не ото гоиется 12 мл раствора и остаток выливают в разбавленный раствор гидрата оки-. си натрия. Реакционную смесь акстрагируют диатиловым афиром, органический раствор промывают водой и обрабатывают активированным углем. Растворитель уда- 2О ляют и остаток растворяют в 150 мл ацетона при температуре кипения растворителя и действии обратного холодильника.До» бавляют раствор 2-пропинола, содержащий . небольшое количество газообразного хлористого водорода, и полученный раствор оставляют кристаллизовываться при комнатной температуре, Полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и вью:ушивают, что дает 318 r сырого" по степени чистоты продукта. После перекристаллизации из смеси атилацетата с метанолом (2:1 по объему) получают 263 r

4 ((И фенил- г> -пропионил)-амико)-1-(3-(4фг орбензоил).-пропил) -транс-дека гидРохинолина гидрохлорида. Выход 65,1, т. пл, 158-160 С.

Пример 3. 4-((К-Фенил-Я-пропионил} амино1-1-(3-(4-фторбензоил)-про пил)-чранс-декагидрохинолин гидрохлорид

49 (форма а)

Раствор, содержащий 6 г (0,015 моль)

1 f 4-фторбензоил)-пропил1-4-фениламино-транс-декагидрохинолина (форма e), полученного по примеру 1, 45 мл пропи45 анового альдегида и следы п- толуолсуль»фокислоты нагревают до 100 С в течение

20 ч. После охлаждения добавляют метанол и следуя методике, описанной в примере 1(в), получают 4,5 r 4-((Я -фенилSO

- К -пропи онил)-а мино-1-(4-фторбен зоил)- ропил1трансдекагидрохинолина гидрохлорнда (форма а). Выход 61,6"о, т, пл. 158-1 60оС, Пример 4. 4-((М-Фенил- Я55

-npow онил) амино1-1-(3-(4-фторбензоил) ропйл)-транс-дека гидрохинолин гидрохлоряд (форма a) Раствор, содержащий 6 г (0,01" моль)

1-(3 (4-фторбензоил)-пропил)-4-фениламино транс-декагидрохинолина (форма а), полученный по примеру 1, 45 мл пропнонового ангидрида и следь> и-толуолсульфокислоты выдерживают при 100 С 20ч.

После охлаждения добавляют метанол и по методике, описанной в примере 1 (в), получают 4,5 r 4-((,И-фенил- й-пропионил)-амино)-1-(3-(4-фторбензоил)-про пил)-транс-декагидрохинолина гидрохлорида (форма а). Выход 61,6,о, т. пл. 158»

160оС.

Пример 5. 4-((И-Фенил-К -пропионил)-ьмино)-1- (3-(4-фторбензо ил)-пропил)-транс-декагидрохинолин-метансульфонат (фор.ма а)

Раствор бензола, содержащий 88 r (0,22 моль) 4- f(И -»фенил >> -пропионил)-амино1-1-(3-(4-фторбензонл)«пропил)-транс-декагидрохинолина (форма а), полученный по примеру 1, подкисляют 30 г

69,5 / -ного водного раствора метансульфокислоты, содержащей 2-пропанол, пока не будет достигнуто значение показателя рН 3,5-4. . Кислый раствор упаривают досуха и растворяют в 600 мл бензола, 100 мл толуола отгоняют путем азеотропной перегонки и после кристаллизации и фильтрования получают 104 r 4-((К-фенил- К-пpопионил)-амино)-1-(3-(4-фторбензоил)-пропил1-транс-дека гидрохинолина метасульфоната (форма a).

Выход 88 ", т. пл. 132-134оС.

Пример 6. 4- t(-м енил- Н-пропионил)-амино) -1-(4-(4-фторфенил)-4-гидразонобутил1-транс-декагидрохинолин (форма а)

Раствор, содержащий 2,5 мл гидразингидрата в 15 мл атанола, смешивают с

3,6 г (0,008 моль) 4-((Я-фенил-М»

-пропионил) амино1-1 (3-(4-фторбензоил)-пропил1-транс-декагидрохинолина (форма a) и смесь нагревают при действии обратного холодильника 3 ч. Раствор концентрируют и осадок выливают в 100 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Вещество . перекристаллизовывают из

2 пропанола, Получают 4 ((К-ч енил»»>-про пи они л) -а мин о1-1- $4»(4-фт орфен ил )»4-гидра зо нобутил -транс-дека гидро хин олин (форма а). Выход 84%, т.пл. 155»

156 С, Пример 7. 4-((И-Фенин- Я-про пионил-) амино)-1- (4-(4-фторф< ни»)-417

633476

-оксииминобут ил)-транс-дека гидрохинопин (форма a)

5 r (0,011 моль) 4-((Ц-фенил- Ц-пропионил)-амино)-1-(3-(4-фгорбензоил}».

-пропил1-транс-декагидрохинолина, получен- 5 ного по примеру 1, растворяют в 100 мл этанола и добавляют раствор 3,5 г солянокислого гидроксипамина в 25 мп воды и 7 г кислого углекислого натрия. Реакционную среду нагревают при действии об-1О ратного холодильника 12 ч и концентрируют в вакууме. Остаток выливают в воду и образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, Перекристалпизации из 2-пропанола дает

2,5 г 4-((М-фенил- Я-пропионил)-амино)-1- (4-(4-фторфенил«4-оксиаминобугип)- транс-декагидрохинолина (орма а). Выход 48%, т, пл. около 80 С, Пример 8. 55 r (0,14моль)

1-(3-(4-фторбензоил)-пропил)-4-фенипамино транс-декагидрохинолина, полученного как указано в примере 1, раство« ряют в 200 мл дихлорэтана, При перемешивании добавляют по каплям 16 г

Соединение

Т. пл, оС

4-((М -Карбофенокси-Я -фенил)-амино)-1 (3-(4-фгорбензоил) пропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4-((Й -Карбоксиметокси- И-фенил)-амино }-1- (3-(4-фгорбензоил)-пропил1-транс-декагидрохинопин гидрохпорид (форма а)

4-((Й Карбовтор-бутокси- И-фенил-а мино)-1 (3-(4фторбензоил)-пропил)-транс декагидрохинопин гидрохпорид (форма а}

4-((Й -Карбо-н бутокси- М -фенил)-амино)-1- (3-(4-фторбен зоил)-про пип) -1-тра нс-дека гидрохинолин гидрохлорид (форма а)

4 ((Й-Метоксикарбэтокси- Я-фенип)-амино)-1 (3-(4-фторбензоил)-пропил)-транс-декагидрохинолин Гидрохлорид (форма а)

4 ((Й -Карбэтокси- Я-феннп}-амино)-1-фенэтип- гранс-декагидрохинолин гидрохлорид

185-187 (эт илацета т) 194-196 (этилацетат) 1 78-1 80 (этилацетат) 181-183 (атилацетат) 159 161 (этилацетат) 191-193 (атипацетат/метанол} (форма а) где R< — С1-С4-алкип, С -С4-алкоксигруппа фенип ипи фурип или йиридил, К вЂ” разветвленная или линейная С2

С впкипьная группа; фенипьная группа, произвольно замешенная метилом или метоксигруппой; нафтильная группа; ненасышенная гетероциклическая группа, такая как пириднл, тиенип, метилтиенил; арал кипьная группа, такая как бензил, фенетил, циннамил ипи фениппропил; или апициклическая группа, такая как цикпогексип;

Формула изобретения

1 ° Способ получения производных 4амино- раис-декагидрохинолина обшей формулы 0

33 С N E2 этие1хпорформиат 1 и среду нагревают до

50-6U C 16 ч, Реакционную среду охпажлпют до 20 С и добавляют раствор гаQ зообразного водорода в 2-пропаноле. Пе ремешивание продолжают 2 3 мин, смесь упаривают досуха и остаток растворяют в ацетоне. о

° Реакционную смесь охлаждают до 0 С в течение 16 ч и избыток 1 (3-(4-фтор бензоип)-пропил)-4-фениламино-транс-де кагидрохинолина удаляют фильтрованием.

Фипьтрат упаривают досуха и остаток расч воряют и этилацетате.

Органический раствор охлаждают до

0 С в течение 1 6 ч и 4-((К -карбэтокси» о — Я-фен ип)-амино) -1-(3-(4фторбензоил)-пропил}транс-дека гидрохин олина гидрохлорида (форма а) кристаллизуют, отфильтровывают и перекристалпизовывают из смеси этипацетата с метанолом. Выход

31%, т. пл, 1 34-1 36 С.

Следуя такой же методике, но применяя соответствуюшие исходные материалы, были приготовлены соединения, перечисленные ниже (см. табл. 4).

Та блица 4

633476

All Y

10 сΠ— CH

Составитель Т, Якунина

Редактор Т, Девятко Техред Н. Андрейчук Корректор Е. Папп

Заказ 6414/49 Тираж 517 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент», r., Ужгород, ул, Проектная, 4

R - низший алкил, замешенная фурильная группар такая как 2метилфурйлр аралкильная группа, такая как бензил, фенетил, циннамил или фенилпропил; или группа, представленная общей формулой д где Л - разветвленная или линейная алкиленовая группа;

У вЂ” атом кислорода или серы карбо» нильная, карбонилоксиимино, карбонилгидразоно- нли .сульфоксидная группа, или группа формулы Щ где 84 и R+ - одинаковые или различные и каждый означает водород, атом гало ида, такой как фтор, хлор или бром, или метил, метокси-или ацетильную группу; п - О или целое число 1-4, с тем условием, что если р ррааввнно о ОО, то Укарбонильная группа, или их солей, отличающийся

30 тем, что нагревают с обратным холодиль ником r.oåäèíåèèå общей формлы iV

1

3g где R и R> имеют указанные значения, и подвергают взаимодействию с соедине нием общей формулы 3

О

8 t - Ñ1 где R имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

2.Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс s Tтеeм, что соединение формулы 5 на» гревают в среде инертного органического растворителя, такого как дихлорэтан, ме, тиленхлорид, бензол или толуол.

3. Способ.по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, чт соединение формулыlV на» гревают в присутствии основания, такого как триэтиламин, триметиламин или пири дин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1, Бюлер К., Пирсон Д, Органические синтезы. М., Мир,1973, ч. 2,с. 388.