Способ получения производных индана или их солей, рацематов или оптическиактивных антиподов

Способ получения производных индана или их солей, рацематов или оптическиактивных антиподов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сова Советских

Социалистических

Респубпик 1634663 г . с

1FBi " г

А . r, :!-, "- 2

yi)- M С 07 С 93/08. (6l) Дополнительный к патенту(22) Заявлено13,05,77 (21) 2480276/23 04 (23) Приоритет - (32) 14.05.76 (31) 6063/76 (33) Швейцария (43) Опубликовано25.11,79.Бюллетень № 43 (45) Дата опубликования описания 28.11.78

l/А 61 К 31/13

Государств вннмй ком»тат

Соовта Мнннстроа СССР оо делам нааорвтвкн» н открытнй (53) УЛК 547.435. .07 (088.8) Иностратшы

Рихард Бертольд (ФРГ) и Трефор Глийн Пайне (Австрия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Сандос АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДАНА ИЛИ ИХ.

СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

АНТИПОДОВ

ОН

Кg

Π— К вЂ” С Н- CH — И и 2

Bg

)и 11-2 .,- ) Предлагается способ получения новых, не описанных в литературе производных индана или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, которые об ладают биологической активностью и мс гут найти применение в медицине.

B патентной и технической литературе широко описано получение производных оксиам ннов взаимодействие м первичных или вторичных аминов с эпоксисоединениями или ок- 1О сисоединениями, содержащими реакционноспособную этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу, такую как хлор, бром, йод, мезил — или тозилгруппа, Реакция протекает в инертном раст- та ворителе, например .диоксане, при температуре от комнатной до 150 С. В случае, если используют жидкий исходный амин, процесс можно проводить без растворителя, так как сам амин служит в этом слу 2lj чае растворителем (11.

Целью изобретения является разработ ка способа получения новых производных индана, которые бы обладали высокой биологической активностью, Предлагаемый способ основан на описанной реакции. Предлагаемый способ получения производных пндана общей форму лы где А — неразветвленный алкил с 2-4 атомами .углерода; тт — целое число 1 ;

R<- группа общей формулы

К2

I — 6-я

К4 где 1?2 и g> -водород или алкил с

1 4 атомами углерода;

g<- алкил с 1-4 атомами углерода; !

? водород

6346

63 Д х Р

-индан) -1-опа и 4-(Зхлор-2-оксипропокси)-спиро-(циклогексан-1,2-индан)-1-она в 50 мл диоксана и 30 мл трет — бутиламина кипятят в автоклаве 20 ч о при 130 С, концентрируют и обрабатывают 2 н водным раствором винной кислоты и эфиром. Водную часть подщелачивают до щелочной реакции, экстрагируют эфиром, концентрируют органические фазы и переводят остающееся соединение, указанное как целевое, в свободную форо му (т. пл. 87-88 С), в его гидрома» о леинат (т. пл. 180-181 Я) или гидромалонат (т. пл, 143-145 С).

Исходное соединение может быть получено следующим образом, А. К раствору калий- трет-бутилата, полученного из 9,7 г калия и трет-бутилового спирта, в 200 мл бензола при о

80 С и при перемешивании быстро покаплям добавляют раствор 20 г 4-метоксииндан-1-она и 24 г 3.,5-дибромпентана в 150 мл бензола и перемешивают смесь при кипении с обратным холодильником

4 ч, Затем смесь охлаждают, добавляют

50 мл воды и 200 мл 2 н. соляной кислоты и извлекают продукт бензолом,Маслянистый неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают

4 -ьл .тркси-спиро-(циклогексан-1,2 -ин) 1 х о дан)-1-он (т. пл, 94-96 C). х

Б, 5,6 r 4-метокси-спиро-(циклогекх r са-1,2 -индан)-1 -он кипятят 20ч с обратным холодильником с 80 мл уксусной кислоты и 20 мл 48 о-ного раствора бромистого водорода, затем раствор ко щентрируют, разбавляют водой и извлех кают эфиром. 4-Окси-спиро-(циклогексанх 1

-3.,2 -1r11qaH}-1 -он, остающийся после удаления растворителя, плавится при 162164 С.

В. К раствору 4-,5 г 4 -окси-спиро1

-(циклогексан-1,2-индан)-1-она в 20 мл эпихлоргидрина добавляют 2 капли пиперидина и перемешивают смесь 4 ч при о

100 С, Раствор упаривают, экстрагируют эфиром, фильтруют и ко щентрируют, причем сырой исходный продукт остается (масло).

2, Оптически активная форма. ь

38 r 4 -(3-трет бутиламино-2-оксиУ пропскси) -спиро-(циклогексан-1,2 -индан) илн К1 и К вместе . с атомом азота образуют 2,2>6,6 - тетраметилпиперидинили 2,2 5,5 тетраметилпирролидингрупWe или их солей, рацематов или оптически 5 активных антиподов, заключается в том, что соединение обшей формулы

° Х

О бнг н МН21

)n

OH Н -А

О 2 где A и д имеют указанные значечения;

Х - оксигруппа;

У - реакцнонноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксиль20 ная группа или Х и У вместе образуют эпоксигру пну, подвергают взаимодействию с амином общей формуль

"1-она в свободной форме растворяют в

300 мл метанола и добавляют раствор

16,5 r L "(+)-винной кислоты в 150 мл метанола. Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают нес« колько раз из метанола, Получают 4У:

Б1

НМ

И $ где Р и Р> имеют указанные значения, с последующим выделением целево30 го продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

Процесс ведут в присутствии инертно35 го растворителя, например диоксана, при о температуре от комнатной до 150 С, Процесс можно проводить также в избытке исходного амина, Реакционноспособная этерифицнрован40 ная в сложный эфир гидроксильная группа - это хлор, бром, йод, мезил - или тозилгруппа.

Целевой продукт можно выделять в виде соли, используя для этого такие

45 кислоты, как соляная, малеиновая или малоновая.

Полученные рацематы путем фракциопной кристаллизации, например, с помощью винной кислоты разделяют на оптические

50 изомеры (антиподы) или получают сразу, если исходят из соответствующих оптически активных исходных соединений, х

Пример, 4-(3-трет-бутиламино. -2-оксип 1опокси) -спиро-(циклогексан-1, 255 индан) 1-он.

Рацемическая форма. !

7,5 r смеси, состоящей из 4-(2,3-, т эпоксипропокси)-спиро-(циклогексан-1,2634663

-(25) -(3-т ет-бутиламино-2-оксипропокси) -спир циклогексан-1,2-индан) -1J 1 о

-он-(+)тар ат(т. пл, 224-226 С).

Соль с помощью раствора гидроокиси натрия l эфира переводят в свободное основание и кристаллизуют с помощью молярного раствора малоновой кислоты в этанопе/эфире в гидромалонат. Сольватированный 4 -(25) -,(3-трет-бу типам ино-,, 2-бксипропокси)-спиро-(циклогексан-1,2- 1О

-индан)-1-он гидромалонат плавится при

I о

64«66 С, т, пл несольватированного гидромалоната 124-126 С,(1 - 11,4 о (ф0,8, с 2,0 в СНС ).

К свободному основанию (32 г) в ме таноле, напученному из маточного раст28

-(сн )

-(сн2)z

-с(сн ) °

-с(сн ) -с(сн ) Н

-(СН2)4 - 201-203 (фумарат) -с:(сМ

-с(сн ) 165-170 (фумарат) (СН2)4

-с(сн )

-(сн ),-с(сн ) 233-235 (хлоргидрат) (сн ) Формула изобретения

Способ получения производных индана обшей формулы

)и еН2 сН2-А .И

Х!

О-Сн -бн- ск -Y

2 2

)и Н

6Н -Л

ОH

o†- Сн -0н-Вн -

Я 2 к, где А - неразветвленный алкил с 24 атом ами углер ода; р - целое число 1-3;

К - группа формулы

32

1 — — к

Rg где К и R - водород или алкил с

1-4 атомами угперода, вора а -(+)-тартрата, добавляют раствор 16,5 г Q -(-)-винной кислоты в метаноле, отфильтровывают кристаллический . осадок и перекристаллизовывают несколь

) ко раз из метанола. 4 -(2Ц)(43 тре Бутипамино 2«оксипропокси)-спиро (цик. логексан-1,2-индан)-1-îí- D -(-Г тартрат плавится при 224-226ос, т.пп. несольватированного гидромалоната 124

126 С; сС) + 11,6 (+ 0,8, с 2,0 s снс().

Аналогично попучают предлагаемые соединения в рацемической или оптичес. ки активной форме, приведенные в та@» лице, 220-222 (гидромалеинат)

220-222 (фумарат)

215 217 (хпоргидрат) — алкил с 1 4 атомами угпе рода;

К - водород или Ц и Rs вместе с атомом азота образуют 2,2,6,6 - тетраметилпипериднна или 2,2, 5,5-тетраметилпирролндингруппу, или их солей, рацематов или оптичес» ки активных антиподов, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы где А и Fl имеют указанные значе ния, Х - оксигруппа;

1, Патент ГДР % 118086, 1о кл, С 07 ц 209/32, 12,02.76.

7 634663 д

У - реакционноспособная этерифи . с последукицим выделением целевого цирОВ&нная B сложный эфир гидрокси и продукта в свободном виде или в виде ная группа, соли, в виде рацемата или оптически ак или Хи У вместе образуют эпоксигруппу тивного антипода, подвергают взаимодействию с амином обицей формулы я Источники информации, принятые во

НИ внимание при экспертизе:

Rg гле я и я имеют указанные значев ния . Составитель Т.. Власова

Редактор О. Кузнецова Техред К. Гаврон Корректор А. Власенко

Заказ 6625/2 Тираж 517 Подписное

klHHHIIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д„4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород,. ул, Проектная, 4