Способ получения производных бензоморфана или их солей

Способ получения производных бензоморфана или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сова Советских

Социалистических е еспублик (вб34667 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлеио13.08.71 (21)1691891/23-04

14.08.70; 17.09.70 (23) Приоритет — {З2) 24.12.70

71638/709 28,12.70; 29.01.71 (31) 81810/70; 130369/70 (33) Япо шя

129967/70; 3397771 (43) Опубликовано25.11.789Бюллетень № 43 (51) М. Кл.

С 07 Q 221/26 ф А 61 К 31/395

Государственный комитет

Совета Министров СССР но делам изобретений н открытий (53) УДК 547.943. .07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 28е11.78

Иностранцы

Тосио Ацуми, Кендзи Кобаяси, Ёсяки Такебаяси и Хисао Ямамото (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фи рм а

Сумитомо Кемикал Компмш Лимитед (Япо ия). (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОМОРФАНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

% 9 (Ми о 6 1 ) йд5

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных бензоморфана общей формулы где Ц - водород, С -C> алкоксигруппа, ацетокси-, гидроксильная группа, нитрогруппа или аминогруппа, Г 1 -, водород, Сй -С влкильная группа или Сй -С алкокси-Ст -C>-алкиль ная группа, К » водород, когда 1т - водород или

С1-Сл алкил или С1-Сл алкоксиалкил, или Сй -С алкильная группа, когда RLводород или Сй -С алкоксиалкил, g и 1,1 каждый представляет собой водород, фтор, С и -С алкоксильнуюгруп.д

ПУ9

g5 - водород или метильная группа, ра

R — водород или С - С> алкильная группа, - водород, 1-С алкильная группай

Я вЂ” водород, и и — целое число от

2 до 4 при условии, что, когда и рав

Но 2; Q g H Rg -метнльные группый В водород нли гидроксильная группа;

R4 9 V5 9 R$ 9 % и Яв - Водород Ра ra . логен, С -С алкокснльная группа и, кроме того, когда R - водород, гидрок сильная группа или Сй-С> алкоксильная группа, R1 - Ст -С алкильная группа, Ц и Ц4 каждый означает водород, фтор, С -С> алкоксильная группа, р> 9 Rb, Ц, рддр - водород и r1 - целое число 3 или4, g@ — водород, или их солей, обладающих биологической активностью, Известен способ получения кетонов, заключающийся в том, что атиленкеталь подеергекот гидролиее е кислой среде(1).

Использование известной реакции позволяет получить не описанные в литературе производные бензоморфана общей

634667

Смесь 0,8 г 2-окси-5-метил-6,7° бензоморфана, 0,5 г бикарбоната натрия, 1,06 г 4-(парафторфенил)-4,4-этиленди окси-1-хлорбутана и 15 мл диметилформамида перемешивают в течение 3,5 час прн 130-155 С. Образовавшийся осадок о отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до удаления диметилформамида, добавляют .к нему воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Этот фильтрат

1 упаривают досуха и получают 2 -окси-2+4 (A -фторфенил)-4",4"-этиленпиоксибутил

-5-метил-6,7-бензоморфан в виде вязкой жидкости, ИК-спектр (1,см ): 1600, 1580, 1505, 1220, 1155, 1040, 840, б) . 2 -окси-2-(g -(П -фторбензоил) пропил : -5-метил-6,7-6ензоморфан

/ (24п.

II 95

1

6 Р1. К2 РЬ R КВ Rb R 7 @ь и и имеют указанные значения, подвергают ги.дролизу в кислой среде 4О и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, Реакцию соединения общей формулы

П с галогенидом обшей формулы ЛХ проводят в инертном органическом раствори- 45 теле, например, гексане, бенэоле, толуо ле, ксилоле, хлороформе, диметилформамиде, метаноле, этаноле, иэопропиловом спирте, Реакцию ведут предпочтительно в присутствии основания, например, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидрооки си натрия, гидроокиси калия, амида натрия, гидрида натрия, пиридина и тоиетил- ° амина. Реакцию проводят при температуре 55 о в пределах от 20 до 200 С или предо почтительно. от 60 до 150 С. и дролиэ этилендиоксипроизводного об.щей формулы 1У проводят в растворитеформулы Х или их соли, обладающие биологической активностью.

Oem изобретения - расширение ассортимента биологически активных производных бензоморфана. 5

Предлагаемый способ получении производных бенэоморфана общей формулы Х или их солей., состоящий в том, что производное 6, 7 - бензоморфана общей формулы l0 к 9-1 где g9 1 19 g2 9 R 9 5 9 Ry и К ют укаэанные значения, алкилируют в щелочной среде соответствующим реакцион носпособным галогенидом общей формулы где P gg и я имеют указанные зна9 чення, Х вЂ” галоген и У вЂ” этилендиоксигруппа, и, полученное этилендиоксипроиз водное общей формулы:

30 29п

%ц

9 -6 — IY 35 ле таком, как низшие алифатические спирты, вода, предпочтительно при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Используют каталитическое количество минеральной кислоты такой, как соляная, серная или фос« форная, или органической кислоты, например, уксусной.

Пример 1, 2 -окси-2-1 g -(п-фторбензоилпропил) -5-метил-6,7-бензоморфан а) рокси»2-(4"-(й -фторбензоил)4, 4. -этилендиоксибутил(-5-метил-6,7Ф у! бензоморфан.

Смесь 1,7 г 2-окси2- "(11 фтор фенил)-4, 4 -этилендиоксибутил (-5-метил-6,7-бензоморфана, 8 мл метанола, 4 мл воды и 0,8 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают в течение о часа при 79-81 С, обрабатывают 0,05г древесным углем и фильтруют, Фильтрат концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола, пошцелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром, Экстракт упаривают досуха и получают сырой продукт, который после перекрнсталлизации из ацетона дает

2 -окои 2-(g -(й фоорбониоил) иро пиЯ -5-метил-6,7-бензоморфан с. т,пл. 169,5-171,5 С.

ИК-спектр: (аМ, парафин): 1690, -1

1600, 1505

Вычислено,.7: С 75,17; Н 7,1399

М 3.,81;

С УНУ 9МО Р,.

Найдено,%: С 74,93, Н 7,15; Я 3,77.

Пример 2, 2-t tI -(I1 -фторбен зоил) пропил15-метил-6,7-бензоморфан ) 634(.) 6 а) 2- (4 -(g -фторбенэоил)-4", 4 (.этилендиоксибутил)-5 метил-6,7-бензоморфан

Смесь 1,87 r 5-метил-6,7-бенэоморфана, 1,0 г бикарбоната натрия, 2,45 r

4-(д -фторфенил)-4,4-этилендиокси-1-хлорбутана и 20 мл диметилформамида о перемешивают 4 час при 110-145 С. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении .до удаления большей части диметилформамида и добавляют воду. Эту смесь экстрагируют несколько раз бенэолом. Экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтрук т.

Фильтрат концентрируют при пониженном давлении получают 2- 14 -(g -фторфенил)II

-4, 4 ткленлкокснбутнл)-б-метнл-6,7ll ii

«бензом орфан.

ИК-спектр (4 OAL ): 1600, 1502, 1220, 1158, 1040, 840, 760, 680, б) 2- jg (И -фторбензоил) пропил)

-5-метил-6,7-бенэом орфан.

К смеси 3,6 г 2-(4 -(p -»фторфенил)«4, 4 -этилендиоксибутил) -5»метил6,7»

Ц II у

«бензоморфана, 40 мл метанола и 15 мл

25 воды добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты, Смесь нагревают с обратным холодильником в течение часа, затем обрабатывают древесным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до образования остатка, который подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют дихпор метаном, Экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильт- " руют. Фильтрат концентрируют до образования остатка, который перегоняют при пониженном давлении и получают 2-)g-(д -фторбенэоил) пропил) -5-метил-6,7«

-бензоморфан, т. кип. 170-198 С/0,3мм о 40 рт. ст.

ИК-спектр (с)(А ): 1678, 1592, 1230, 1156, 837у 7604

Свободное основание превращают в клоргидрат при обработке газообразным хлористым водородом, После перекристаллизации из смеси ацетона с метанолом получают клорнстовопоролнып 2-() -(пв» рафторбенэоил) пропил -5-метил-6,7-й о бензоморфан, т. пле 219 220 С.

ИК-спектр (4 cu ): 1688, 1600.

Вычислено, 7: С 71,21; Н 7,01;

Н 3,61 Н КОГСР

Найдено, %а С 71,20, Н 6,98,М 3,51.

Пример 3, 2-(g -бензоилпропил)-5-метил 6,7-бензом орфан

К смеси 0,47 r 5-метил-6,7-бензоморфана, 0,3 г бикарбоната натрия и

10 л)л диметилформамида добавляют

0,.46 r g -хлорбутирофенонае Полученную смесь перемешивают в течение 4 час о при 130-160 С, концентрируют для удаления диметилформамида и добавляют воду. Эту смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают, сушат и фильтруют. Фильтрат обрабатывают углем и концентрируют. Полученный остаток обра батывают газообразным хлористым водородом. Хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси ацетона с этилацетатом и получают хлористоводородную соль 2-()-

-бенэоилпропил) -5-метил-6,7-бензоморо фана, т, пле 218-221 С.

ИК-спектр {4 СЯ 2): 2500 (широкая), 1685, 1598, 1580. 12 12.

Пример 4. 2-окси-2-1 g -(n фторбенз оил) пр опил -6, 7-бе из о морф ан а) 2 -окси-2-(4 -(H -фторфенип)г II

Ii Ii

" 4, 4 -зтилендиоксибутил (-6,7-бенэом орфан

К смеси 0,45 г 2-окси-6,7-бенэоморР фана, 0,3 r бикарбоната натрия и 10 мл диметилформамнда добавляют О, 64 r

4- ()) -фторфенил) -4,4-этилендиокси-1-бромбутанав Полученную смесь перемешивают в течение 3,5 час при 130-150 С, о

Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют для удаления диметилформамида и добавляют воду. Смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты концентрирук)т досуха и получают 2 -окси-2(4 -(ц -фторфенил)«4), 4)У»этиленлноксн-1буткл)-6,7 бенеоморфен в внлв масла, ИК-спектр (.у) cM ): 1600, 1505, 1225) 1 160) 1050) 840

f б) 2 zcz-2-(О -(ll -)ссрбекеонл) проон+ 6, 7-бенз ом орфан ° в

Смесь 1,OS г 2 zczM (4()) фтор фенил) -4, 4 -этиленди оксибутил -6,7II /) .бензоморфана, 5 мл метанола, 2,5 мл, воды и 0,5 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают в течение чао са при 82-97 С, обрабатывают.0,03 г угля и фильтруют. Фильтрат концентрируют для удаления метанола, подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром, Эфирный экстракт концен трируют до образования остатка, который перекристаллизовывают нз ацетона и получеют 2-оксе-2-(т -(n -фторбенвонл) пропил3-627»бензоморфангап т, пл. 165З-169 5 С: о

7 8

ИК спектр (Q gg ): 1680, 1600, 4-(((-метоксифенил)-4,4-этиленпиокси1505. -1 клорбутело получеют.2-(4 -(q -четокВычислено, %: С 74,76; Н 6.,84; сифенил)-4,4 -атилендиоксибутил)-6,7И и

$ 396. бензоморфан в виде жидкости,tI > 1,5600.

С4 Н МО F З ИК-спектр (4 eN ): 1600, 1505, НайденО»%: С 75»08е» Н 6»64» К 4»09е 1243» 1 167у 1030» 830» 762е. 22

Пример S, 2-(-(f1 -фторбенлс 2-(б -(((-иетокснфеннп)-4,4" ил) пропил 6,7 бензоморфан .етиленпиоксибутил -6,7-бепеоморфен преа) 2-(4 -(Л -фторфенил) 4, 4 - вращают в хлоргидрат 2-fg -(-ме-.

-этилендиоксибутил) -6,7-бензоморфан. 10 токсибензоил)-пропил) -6,7-бензоморфаСмесь 1,7 r 6,7-бензоморфана, 2,5 r на, т. пле 211,5-213 С (ацетон/метанол).

4- (Я фторфенил) -4,4-етиленди окси-1- ИК спектр (g (.ht ): 2500, 1670, -хлорбутана, 1,01 г бикарбоната натрия 1575» 1250» 1220» 1 1799» 1020. и 20 мл диметилформамида перемешива- Вычислено, %: С 71,58; Н 7,31; ют в течение 3,5 час при 125-155 С, 1 $3,63.

Смесь концентрируют при пониженном Сц Н Я 0 СО давлении до удаления большей части рас(Найдено, %: С 71,65; Н 7,45; Й 3,58. ворителя и добавляют воду, Затем смесь Пример 7, 2-нитро-2-(g -((1 экстрагируют эфиром, Эфирные экстрак- фторбензоил)пропил -5,9-диметил-6,7 ты промывают насыщенным водным раст- 20 -бензочорфан

t вором хлористого натрия, сушат безводным Смесь 2,46 г 2-нитро-5,9-диметилсульфатом натрия и фильтруют, Фильтрат 6,7-бензоморфана, 20 мл диметилформаконцентрируют и поцучают 2-(4 -(й

1- Р мида, 1,26 г бикарбоната натрия и 2,7г фторфенил) 4 4 -атилендиокс бутил —

»

24

4-(Я -фторфенил)-4,4-этилендиокси-16,7-бензоморфан в виде жидкости, ((5 алорбутана пеоемешивают в течение 3,5ч

1,5459, при 130-150 С. Смесь концентрируют

ИК-спектр (9 p@ ): 1602, 1222, при пониженном .давлении до удаления ди1040» 839, метилформамида и после добавления воб) 2-t g -(((-фторбензоил) пропил)- ды экстрагируют эфиром, Экстракт про-6 7-бензоморфан. мывают водой, сушат безводным сульфаг И

К смеси 3,5 г 2-14 -(((-фторфенил)- том натрия и фильтруют, Фильтрат выпа4,4 -этилендиоксибутил -6,7-бензомор- ривают при пониженном давлении досуха. д и фана, 50 мл метанола и 15 мл воды Полученный остаток используют без очистдобавляют 5 мл концентрированной сол - ки. К смеси 4»8 r сырого сС -2 — нитро/! I( ной кислоты, Полученную смесь нагрева- " - 2- 14-(Yl -фторфенил)-4, 4 -этиленди« ют с обратным холодильником в течение оксибутил)-5,9-диметил-6,7-бензоморчаса, смесь концентрируют при понижен- фана, 25 мл метанола и 12 мл воды доНоМ давлении, полученный остаток под- бавляют 6 мл концентрированной соляной щелачивают водным раствором аммиака кислоты, Смесь кипятят в течение часа, и экстрагнруют эфиром. Эфирный экстракт обрабатывают углем и фильтруют. Фильт

40 промывают водой, сушат безводным суль- рат концентрируют при пониженном давфатом натрия и фильтруют. Фильтрат кон- ленин, подщелачивают водным раствором центрируют и при обработке остатка га- аммиака и экстрагируют эфиром, Экстракт зообразиым хлористым водородом полу- промывают водой, сушат безводным сульчают хлористоводородную соль 2-tg-(g - фатом натрия и концентрируют. Остаток

45 фторбензоил)пропил -6,7-бензоморфана, превращают в хпоргидрат при обработке о т, пле 208 211 С (метанол/ацетон), газообразным хпористым водородом. Пос. ИК-спектр (0 сМ ): 2580, 1683, ле перекристаллизации из смеси ацетона

1600, 1235, 1220, 1163, 850, 775. и метанола получают хлористоводородную

Вычислено» %: С 70,67; Н 6,74; соль (С -2 -нитро-2-(.g -(П -фторбензо50

g 3,74, ил) пропил)-5,9-диметил-6,7-бензоморфаС Н И 0FC7 на, т, пл, 222 223 С (разл), Найдено,%: С 71,00: Н 6,97; ИК-спектр (4 e((((): 2400, 1680, Я 3»83. 1520, 1340, 1230, 1160, 840, 780, I p и м е р 6, 2-(-(-метокси- 750, 55 бензоил) пропил) -6,7-бензом орфан Вычислено»%: С 64,50; Н 6,31; g6,27

По методике, описанной в примере 4а, С21 Й28 и 4 03 .РС3 берут 1,62 г 6,7-бензоморфана с 2,4 r Найдено,%: С 65,22; Н 6,52, И 6,10.

634667 (".(Пример 8, о(-2 -окси 2-jg (ft -фторбенэоил) пролил -5,8,9-триметнп-6,7-бензоморфан а) з 2 онси2(4 -(Л фторбензоI // ил)-4,4 -этилендиоксибутил -5,8,9-три// /I метил-6,7-бензоморфан.

Смесь 0,6 r ф -2-окси-5,8,9-триметил-6,7-бензоморфана, 0,26 г бикарбоната натрия, 0,64 r 4-(fl -фторфенил) .-4,4-этилендиокси-1 хлорбутана н 10 мп о диметилформамида перемешивают 4 час о при 130-145 С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду, Смесь экстрагируют эфиром, экстракт промывают, сушат и фильт —.15 руют. Фильтрат, концентрируют, получают

g-2/-окси 2-(4-(Я -фторфенил)-4,4-этипендиоксибутиЯ-5,8,9 триметил -бр7-бензоморфан, в виде масла

ИК-спектр (4 см 1): 1602, 1578, 20

1500, 1220, 1158, 1120, 1040, 840 б) Ж -2-окси-2-(g -(ß -фторбензоил) пропнЯ-5,6, Î-три метин-6,7-бензоморфан.

К смеси 1,2 г о(. -2 — окси-2-(4 (Д -фторфенил) -4,4 -»этиаендиоксибу!

/ II тип)-5,8,9-триметил-6, 7-бензоморфана, 15 мп метанола и 6 мп воды добавпятот

2 мл концентрированной соляной кислоты. После кипячения с обратным холодильником в течение часа смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток подщелачивают избыточным количеством водного раствора аммиака и экстрагируют хлоформом. Органическую фазу промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения аморфного остатка, Остаток хроматографируют на колонке с сипикагелем и на колонке с окисью алюминия, применяя хлороформ и этипацетат, гсоаучают сырой продукт, После перекристаллизации его из этилацетата получают

2 -окси-2-(g -(и -фторбензоил) пропил(-5, 8,9-три мети п-6,7-бензоморфан, т.пп. 144 5-146оСз

ИК-спектр (4 см ): 1690, 1620, 1595, 1582, 1500.

Вычислено, %: С 7 5, 92, Н 7, 65;

f354 . 50

С Н (7 Я 0<

Найдено,%: С 76,11, Н 7,56, Й Зр45

Пример 9. и - -2 -окси-2-(/ -(П -фторбензоил) этил)-5,9-диметил-6,7»

-бензоморфан

К раствору 4 г tY. -7-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфане в 45 мл диметип формамида добавляют 2,32 r бикарбона1(( та натрия и раствор 4,67 r 3-{q -фтор фенил) -3,3-етипендпоксн-1- хлорпропана в 20 мл днметилформамида при непрерыв» ном перемешивании. Полученную смесь нагревают в течение 7 час с обраФным холодильником и фильтруют образовавший ся осадок. Фнпьтрат концентрируют до.

У суха и получают а(-2 — окси 2-(3 (йфторфенил) -3, 3 -етилендиоксипропи Д

// /I

° 5,9-диметил»6,7-бензоморфан в виде мас па коричневого цветаз

Смесь 8,5 г 2-окси 2-(3 -(фтор фенил)-3,3 -етнпендиоксипропил)-Р7,9диметил-6,7-бензоморфана, 80 мл мета нопа, 40 мп воды и 15 мл концентриро ванной соляной киспоты нагревают с об» ратным холодильником в течение часа.

Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола и подщелачивают водным раствором аммиака, Раствор экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают высушивают и профильтровывают. Пос/Ге удаления растворителя получают сырой продукт, к которому добавляют эфир и этипацетат. Смесь выдерживают в хопо дипьнике до образования осадка При перекристаплизации носледнего из этипацетата попучают а(. 2 -дикси-2-t PМ

-(Г7 -фторбензоил) эткл — 5,9-диметил-6,7о

-бензоморфан, т. пл. 156-160 С.

HK-спектр (си 1): 2650, Г380р

168 5, 16 20, 1600, 1 58 3.

Вычислено, %: С 75,18; Н 7,137

g 3,81

С25НЯЬ М Ог Р

Найдено, %: С 74,26ф. Н 7,36; 5(3,38»

Пример 10е 2 -окси 2 jp -(//

-фторбе нзоип) этип -6, 7-бензом орфан

По методике примере 4, но с применением 3-(ц -фторфенил)-3,3»этнлендиокси-1 õÿopïðoïàHà получают 2-окси-2-t /7((Л «йторбенеоип етил(-6,7 бензоморфан. т. пп, 155-159 С.

ИК-спектр (4 см ): 2675, 2590, 1685, 16 18, 1596, 1498е

Вычислено, %: С 74,13; Н 6,53р

Я 4,13

С Н NOrНайдено, %: С 75,00; Н 7,05;

К 4,54..

Пример 11.(-"-окси 2-(/3-бензоипэтил)-5,9»диметил-6, 7-бензом орфан

Смесь 2,17 r а, -2»окси-5,9-диме%, 7 тил 6,7-бензоморфана, 1,26 r бикарбоиата натрия, .1,85 г Р -хлорпропиофенона и 50 мп диметилформамида перемешивают

634667

1l 12

4 час при 140 С, Образовавшееся твер- ИК-спектр (4 см ): 2600, 1603, две неорганическое вещество отфильтро- 1578, 1180, 795.

C вывают и фильтрат концентрируют до ло- б) (х. -2 -окси-2-(ф -(g -метоклучения остатка, к которому добавляют сибензоил)етил) -5,9-пометил-6,7-бенно» воду. Смесь выдерживают в холодильни- 5 морфан. ке до образования осадка. При перекрис- По методике, описанной в примере ъ р - и т(ллизации его из ацетона получают с((— 1б, о(, -2 -окси-2-(3 -(p -метоксифе-2-окси-2-{ p -бензоилэтил)-5,9- заметил- нил)-3,3 -)тилендиоксипропил(-5,9-диме/(/!

6,7 бензоморфан, т, пл. 164-167 С. тил-6,7-бензоморфан превращают в с(ИК спектр (Q(:N < ) 2600, 1682, 0-ъ -окси-2-(p -(p -метоксибензоил) этил)1615, 1597, 1580, 1496, 756, 697. -5,9-ди метил-6,7-бензоморфан т.пл. 17 2Вычислено, %: С 79,05; Н 7379; 175 С (метанолэтилацетат/, И4,01 . ИК-спектр (9 см-1): 2650, 1674, СдддН . И Ов7 16073 1580, 15013 1 182, 796.

Найдено, %: С 79,04; Н 7,92; Я 4,55. 5 Вычислено, %: С 75,96; Н 7,70;

Пример 12. 2-(ф -(// -фтор- Я 3,69 фенил) этил -5-метил-6,7-бензоморфан

II /! // с н.д ж о

a) 2-(3-{ и -фторфенил-3,3 -эти- Найдено, %: С 75,71; Н 7,72 пеноиоисиоропнл1-5-метни-6,7 бензомор- )(3,73. фан Пример 14. ф -2-окси-2-(1

По методиие опнсонной в примере 2 а, «(П фторбензоил)пропил)3,5,9 тримено применяя 3-(ll -фторфенил) -3,3-эти- / тил-6,7-бензоморфан г I / Ф лендиокси-1-хлорпропан, получают 2- 3™ a) с)/. -2 -окси»2- 4-(ц -фторфенил)- (Я -фторфенил)-3,3 -этилендиоксипро- 4,4 -атилендиоксибутил/-3, 5, 9 три// /(/((7 лил -5 метил-6 7-бензоморфен в виде

25 метил-6,7-бензоморфан.

7 / вязкой жидкости. К смеси 1,0 гф -2-окси-3,5, 9-триИК-спектр (СИ ); 1593, 1500, метил-6,7-бензоморфана, 0,58 r бикар830р 755е 7 16е боната натрия и 10 мл диметилформамиб) 2 (P -(д фторбензоип)етил)5- де добевлнют 1,27 г 4 (5 мбторфенил)

- метил-6,7-бензоморфан.

-4,4-этилендиокси-1-хлорбутана. Смесь

По методике, описанной в примере перемешивают 4 часа при 130-145 С и !

2б, но применяя 2- 3-(yl -фторфенил)- образовавшийся осадок отфильтровывают, 3,3 -этилендиоксипропил)-5-метил-6,7- Фильтрат концентрируют для удаления ди// //

-бензоморфан, получают 2- fP -(л -фтор- метилформамида, добавляют воду и экстра75 бензоил) этил)-5-метил-6,7-бензоморфан " гируют эфиром. Экстракт промывают, выв виде хлористоводородной соли, сушивают и профильтровывают. После удат.пл. 177-178 С. ленни растворителя получают сырой проИК-спектр (4 chA ): 2430, 1676, дукт. При перекристаллизации из метано1595, 1221, 1052, 601, 762, 717. ле полУивют g -2 -оиси-.2-(4(л йтоРВычислено, %: С 70,67; Н 6,74; фенил)-4,4 -этилендиоксибутил) -3, 5, 940 и // / ((3,75; С0 9,48 триметил-6,7-бензоморфан, т, пле 166С„Й„и ocr F

168 С.

Найдено,%: С 70,72; Н 6,67;5l 3,80; ИК-спектр (9 (.ht ): 2650, 1615, CE 9,86. 1600, 1504, 1045, 957, 850.

Пример 13.об -2-окси-2-(/7) - Вычислено, %: С 75 77; Н 7,80;

t 45

-(fl -метоксибензоил) атил)-5,9-диметил Я 3, 19

-6,7-бензоморфан С27 Н 54 К 00Е а) 5, -2 -окси-2-(3 -((/ -метокси- Найдено, %: С 73,44; Н 7,63;Я 3,03. фенил)-3,3 -этилендиоксипропил"(-5,9-.

// /! б) Ж -2 -окси-2-(f-(tl -фторбен/

-диметил.-6,7-бензоморфан. зоил) пропил)3,5,9-триметил-6,7-бензо

50 /

По методике/описанной B примере 1а, морфан.

/ / I( берут 2,17 г оС -2 -окси-5,9-диметил- Смесь 0,9 r с6 -2-окси-2-(4-(/)

-6,7-бензоморфана с 2,67 г 3-(g -меток- .-фторфенил)-4,4 -sx@aeHnaoKcH6yTH+3, и и

t сифенил)-З,3-этилендиокси-l-хлорпропа- 5,9-триметил-6,7-.бензоморфана, 20 мл (// 55 на получают 06 -2 -окси-2-(3 -(@-ме- метанола, 10 мл воды и 1,5 мл концентоксифенил)-3,3 — этилендиоксипропил - трированной соляной кислоты нагревают

Il ll

--5,9 диметил-6,7-бензоморфан, т. пле с обратным холодильником в течение чао

165-169 С. са, обрабатывают углем для обесцвечива6346(13 ния и концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола. Оставшийся раствор подшелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают, высушивают, профилыгровыва- 5 ют и концентрируют досуха, Свободное основание преврашают в хлоргидрат и перекристаллизовывают иэ смеси метанола и

I ацетона, получают аС -2-окси-2-(-{ ffI

-фторбеизоил ) пропил-3, 5, 9,- тр иметил-6, 7- 10

-бензоморфан, т. пл. 214-217 С.

ИК-спектр (7 с ): 3150, 2600, 1675, 1610, 1590, 1500, 1025, 833.

Вычислено, %: С 69,52; Н 7,23;

И 3з24е С f 8@2 1 15

С Н,Н О,ГСК

Найдено, %: С 69,38; Н 7,35; 11 3,10;

С2 8,01.

Пример 15. oG -2 -окси-2-$8-(11 -«метоксибенэоил) бутил)-3,5,9-триме

I. тил-6, 7-бензом орфея

/ и а) сС -2-окси-2 1 5-(g -метоксифенил) -

-5,5 -этилендиоксипентил1-3,5, 9- тримеИ II в I тил-6, 7-бенэом орфан, По методике, описанной в примере 14а,25 берут 1,15 гсС -2 -окси-3,5,9-триметил-6,7-бенэоморфана с 1,5 r 5-(71метоксифенил) «5> 5-этиленди окси-1-хлорпентана получают с6 -2 -окси-2-1 5-(qp тII u 30 метоксифенил)»5, 5 -этилендиоксипентил)

3, 5, 9- гриметил-6,7-бензоморфан.

ИК-спектр (9 се 1 ): 2650, 1600, 1570, 1505, 1170, 1025, 835. б)а -2 -окси-2-(S -(17 -метоксибензоил) бутил)-3, 5,9-трим етил-6, 7-бенэоморфан.

По методике описанной в примере 14б, аС -2 окси-2 { 5 -(17 -метоксифенил)-5, 5 -этилендиоксипентил1 -3,5,9-триметил

II -т 1

I 40

6,7-бензоморфан превращают в с6 -2 -окси-2- j 8 -(Yl -метоксибензоил) -бутил -3,5,9-триметил-6,7-бенэоморфан, т. пл, 128-130 C.

ИК спектр (9 сМ 1). 2650, 1668, 1600, 1570, 842, 760.

Вычислено, %: С 76,92; Н 8,37»

К 3,32.

С27НЬ5 71 ОЭ

Найдено, %: С 76,47; Н 7,94; И3,26.

Пример 16, оС -2 -ацетокси 2-(-(й -«фторбензоил)пропил)-5,9 диметил- 6, 7-бензом орфан

Смесь 3,82 г с6 2 -окси 2-() -(р"фторбензоил) лропил1 -5,9-диметил-6;7«

-бензоморфана и 20 мл ангидрида уксус ной кислоты перемешивают в течение ча-. о са при 96-97,5 С, охлаждают и выливают в ледяную воду. Полученную смесь 7

14 подшелачивают водным раствором гидро» окиси калия (50 %) при температуре окоо ло 0 С и выделившееся основание быстро взбалтывают с эфиром. Эфирный экст» ракт промывают, высушивают и лрофильтровыва1от, Фильтрат выпаривают и выдерживают в холодильнике, Полученный осадок перекристалпиэовывают из смеси ацетона с эфиром и получают ф, 2 -ацеток

1, си-2-(-(Л -фторбензоил) пропил)-5,9диметил-6,7-бензоморфан, т, пл 188189,5 C.

ИК-спектр (9 сМ ): 2420, 1760, 1700, 1600, 1500, 1460.

Пример 17. А. Р -2 -нитро.2, 5,9,-три метил-6, 7-бензом орфан

6,5 г Р -2,5,9-триметил-6,7-бенэоморфан в 14 мл ледяной уксусной кисло ты по каплям добавляют к охлаждаемой воде со льдом смеси дымящей азотной кислоты (34 мл) и ледяной уксусной кислоты (21 мл), Полученную смесь перемешивают в течение ночи при темпера- . туре 25 С, а затем удаляют. растворитель в вакууме, К маслообразному остатку добавляют лед, воду, и гидроокись аммония и выпавшие в осадок кристаллы перекристаллизовывают из метанола, получают / -2 -нитро-2,5,9-триметил-6,7о бензоморфан, т. пл. 141,5-142,5 С, Вычислено, %: С 69,20; Н 7 741

11 10,76.

С15 Н2О К 02

Найдено, %: С 69,29; Н 7,88;

Я 10,91.

Щелочной раствор экстрагируют эфиром, полученный из экстракта пропукт перекристаллизовывают из метанола, not l лучают Р -1 -нитро-или Р -4 -нитро«2,5,9-триметил-6,7-бензоморфан, т.пл. 121-122 С, кроме -2-нитро-2,5,9ф приметил-6,7-бензом ор ана.

Вычислено, %: С 69,20; Н 7,74;

М 10,91

15 3) ) 2

Найдено, %: С 69,12; Н 7,834

Ж 10,66.

В. ф -2 -амино-2,5,9-триметил-6,7

1 бенэоморфан

Цинковый порошок по частям добавляР ют к смеси 4,1 r P -2 -нитро-2,5,9триметил-6,7-бензоморфана, 100 мл кон центрированной соляной кислоты и 50 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1,5 о часов при 90-100 С и добавляют к ней, гидроокись аммония.

Щелочной раствор экстрагируют хлороформом, Экстракт высушивают сульфатом

634667

f5

Ъ

/ Н2 и

5 II

II1

KQ (СН ) СО

И где R>, R ип имеют указанные знаЪу 3 чения, х - гапоген и У - этилендиоксиI. группа и полученное э"ллендиоксипроизводное общей формулы 5 >-7

И

ace, „e: 3

15 натрия, профильтровывают и удаляют из него растворитель йри пониженном давпе нии, получают маслянистый остаток, Продукт превращают в хлоргидрат, который перекристаллиэовывают из смеси

> ацетона и метанола и получают /й -2 -амино2, 5,9-триметил-6,7-бе изоморфан, т ° пп. 278-282 С (разл,), Г. J5 -2 -окси-2,5,9 триметил- 6,7° беизом орфан

К 3,35 г /> -2 -амин-2,5,9-триметилl

6,7-бензоморфану в 30 мл 3 н. серной кислоты добавляют при перемешивании

20 мии 1,21 r нитрата натрия в 10 мл воды. Затем раствор обрабатывают при температуре 70 С смесью 20 мл воды и 20 мл серной кислоты, нагревают

30 мин прь 80 С, выливают в ледяную воду, добавляют гидроокись аммония.и вкстрагируют хлороформом, Высушенный экстракт выпаривают до получения 3,65r остатка красновато-коричневого цвета, который перекристаллизуют иэ аце-. тона и получают/3 -2 -окси-2,5,9-триметил-6,7-бензоморфан, т, пл. 202208 С, Формула изобретения

Способ получения производных бензоморфана, общей формулы

R где - водород, С -С апкоксигруппа> ацетокси-, гидроксильная группа, нитро40 группа ипи аминогруппа;

Я - водород, С -С алкипьная груп па ипи С>-C алкокси- С -С - алкипьная группа, RZ водород, когда Я - водород или

С -С апкип ипи С>-С алкоксиалкил, или С1-Ся алкильная группа Korea Р водород ипи С4-Ся алкоксиапкил, 1 и R< - каждый представляет со бой водород, фтор, С4-С алкоксипьную

SO группу;

Rg - водород ипи метильная группа;

Rg - водород или С -С> алкильная группа, S

1ф - водород, С -Сэ алкильная группа, йя- водород и g - целое число от

2 до 4 при условии, что, когда I7 равно

2, Я1 и R — метильные группы, 16

&(- водород или гпдроксильпая группа;

1 ф> 1 > R>> > Ц7- и g> водород> g>» галоген, С1-С5 алкоксильная группа и, кроме того, когда g -водород, гидроксильная группа ипи С> -С> алкоксильная группа, К - С4-С> алкильная группа, R> и

Ц - каждый означает водород, фтор, С -С5 алкоксипьная группа, 1»5, R, К и V>- водород, и 77 - целое число 3 или

4, К2 - водород, ийиихсолей, отличающийс я тем, что производное 6,7-бензоморфана формулы где R 1» 4 I» Z $5 R6 1»7 и Rs имеют указанные значения, алкилируют в щелочной среде соответствующим реакционноспособным гапогенидом формулы

g Rf д R RI g< R> I» y5 g Р7 g< и и имеют укаэанные значения, подвергают гидролизу в кислой среде и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

14.08.70 при К - водород, гидроксильная группа или алкоксигруппа С -С

R - алкипьная группа с С -C5,пцелое число, 3 ипи 4; 1»>, 5, Д, »>, и RII, -водород, R> и Rg -водород, фтор, С -Св алкоксильная группа.

17.09.70 при К -ацетоксигруппа.

Сост авитель Т. Левашова

Редактор Р. Антонова Техред А, Андрейчук Корректор А. Власенко

Заказ 6625/2 Тираж 517 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий, 113035, Москва, 5, Раушская наб., ц., 4/5

Филиал ППП «Патент», r. Ужгород, ул, Проектная, 634667

24,12,70 при К - нитрогруппа или аминогруппаI R g u RZ алкильная rpynnaâ

29.01 71 при К -алкильная группа

С -С-ь

28,12.70 при Pg -. метильная группа.

18

Источники информаци принятые во внимание при экспертизе;

1, Вильсон Ф, Г. Уипер Т. С. Синтезы органических препаратов.

М., 1949, ст. 1, стр. 85.