Способ получения ациловых производных или их щелочно- металлических солей или гидратов этих солей

Способ получения ациловых производных или их щелочно- металлических солей или гидратов этих солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

<11> 635873

Социалистических

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патентов (22) Заявлено 18.06.75 (21) 2145554 23-04 (23) Приоритет — (32) 21.06.74 (31) 8537/74 (33) Швейцария (43) Опубликовано 30.11.78. Бюл1етень М 44 (45) Дата опубликования описания 05.12.78 (51) М.К.1.- зС 07 D 501(04

С 07 D 501!60 А 61 К 31/545

Государственный комитет по делам изобретений н открытий (53) УДК 54(.86.07 (088.8) (72) Автор ы изобретения

Иностранцы

Марк Монтавон и Роланд Рейнер (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн-Ля Рош и Ко. АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ЩЕЛОЧНО-МЕТАЛЛИЧЕСКИХ

СОЛЕЙ ИЛИ ГИДРАТОВ ЭТИХ СОЛЕЙ

1 2

R1 Hs к,снсотчн ф

Вз r Н Ф СН соон сооп

Н вЂ” S — Y, Изобретение относится к способу получения новых ациловых производных цефалоспоринов, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ, получения ациловых производных цефалоспоринов взаимодействием гетероциклических тиолов с цефалоспориновыми соединениями, имеющими в положении 8 ацетокоигруппу.

С целью расширения арсенала средств воздействия на живой организм предлагается способ получения, новых ациловых производных общей формулы р Н

Z,,ÑHCOÌH

Rç " CH — 8 у о где R2 — циан, пиридилтиогруппа, н-бутил, 20 изобутил, фенил, циклогексил, 2-тиенил, 2-фурил, 1-тетразолил, 1-триазолил, 1-пиразолил или 3-сиднонил;

R1 — водород или, если R, — 2-тиенил, то R1 — водород или метоксигруппа;

Кз — водород или, если R2 — циан, н-бутил, изобутил, фенил, циклогексил, 2тиенил или 2-фурил, то R3 — водород,окси-, амино- или:сульфогруппа, .причем остаток

Кз, orëè÷íûé от циана, может быть заме- Зо щен оксигр ппой, галогеном, низшим алкилом или низшим àякоксилом;

Y — неароматический N-замещенный у одного,или нескольких атомов углерода пиридонилостаток или Hpàðîìàòè÷åñêèé замещенный у одного или нескольких атомов углерода оксопиримидил, оксопиразил, оксопирпдазпл или оксотрназил; ,или их щелочно-металлических солей, .или гидратов этик солей, который заключается в том, что соединение общей формулы где A — отщепляемая группа, например, низшая алканоилоксигруппа;

R1, R и R-. имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей форм лы где Y èìååò указанные значения, в присутствии основания щелочного металла при

40 — 80 С в полярном растворителе, таком как вода.

635873

Соединения формулы (I) выделяют из реакционной смеси в виде кислоты и в соответствующем случае переводят в соль щелочHо-земельнoTо металла или ее гидрат.

Соединения формулы (I) выделяют в виде солей щелочных металлов, например натрия .и калия, солей аммония, солей щелочно-земельных металлов, например кальция, солей с органическими основаниями, такими как амины, например N-этилпилеридин, прокаин, дибензиламин N,N äèîåíçèëэтил-этилендиамин, алкиламиH или лиa;Iкила,мин, а также солей с аминокислотами, например аргинин;или лизин.

Садержащне свободную основную группу, например аминогруп пу, соединения формулы (I) образуют кислотно-аддитивные соли с органическими,или неорганическими кислотами, например гидрогалогениды, а также соли минеральных кислот, такие как сульфаты, нитраты, фосфаты и т. п., алкили моно-арилсульфанаты, а также, другие органические кислотные соли, такие как ацетаты, та ртраты, малеаты, питраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты н т. д.

Соли ооединений формулы (1) могут быть гидратированными. Гидратирование может быть осуществлено в процессе получения или протекать постепенно в результа е проявления гигроскоплческих свойств первоначально безводной,соли соединения формулы (1).

Защиту карбокоильного остатка в соединении формулы (II) осуществляют, например, путем, перевода в легко отщепляющийся сло нный эфир, на пример бензиловый или еилиловый,,или же путем солеобразования с неорганическим или третичным органическим основанием.

В качестве отщепляемых групп соединения формулы (11) могут быть использованы галогены или ацилоксигру ппы.

Реакцию .взаимодействия соединения формулы (П) с,соединением формулы (III) ведут прп 40 — 80 С, лучше при 60 С, в полярном растворителе, например в спирте, диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде, предпочтительно в воде,,или буфернам растворе лри рН 6 — 7, предпочти ельно 6,5, в течение 3 — 8 ч, предпочтительпобч.

Соединение правовращаюшей формы формулы (1),получают фракционированной

<ристаллизацией соли, пап ример соли кальция, расщепляют соединение формулы (I), получечное в виде смеси изамеров, выделяя правовращающую форму; или соединение формулы (111) подвергают взаимодействию с соединением формулы (1) в правовращающей форме или же с реакционноспособным функциональным производным соединения формулы (II), .причем последний способ является предпочтительным.

Пример 1. Получение натриевой соли (7R) -3- (((1,4,5,6-тетрагидро-4-этил - 5,6-диоксо-асим,я-триазин-3-ил) - тио)-метил, -7-(2(2-тиенил)-ацетоамидо)-3-цефем-4 - карбоновой кислоты.

4,4 г натриевой соли цефалотина (a)a + 130 (c- 1; вода), размешивают 6 ч в

100 нл воды с 2,25 г 1,4,5,б-тетрагидро-4этил - 5,6-диоксо-З-.мерка пто-асил,н-триазина и 1,05 г.гидрока рбоната натрия при 60 С и,рН вЂ” 6,5 с обработкой азотным газом.

Смесь охлаждают до 10 С, и доводят 2 н. соляной кислотой рН до 2. Выпавшее при этом вещество отфильтровывают:на нутчфильтре, промывают 25,ил ледяной воды, растворяют в ацетоне и упаривают в вакуу,ме. Полученный остаток р астворяют в

ДМФА и добавляют 7,5 мл 2 н. раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в этилацетате. При разбавлении этилацетатом получают целевое вещество, которое отфильтровывают н а нутч.фильтре, подряд промывают этилацетатом, эфиром,и петролейным эфиром, высушивая затем в вакууме. Выход 4,5 г (80%), т. пл.)170 С (разл.), (cc) о + 13,1 (с 0,800; вода).

Использзуемый 1,4,5,6-тетрагидро-4-этил5,6-диоксо-З-меркапто-аси.н,я-триазин получают путем взаимодействия в течение 4 ч

120 г 4-этилтиополукарбазида в присутствии 23 г натрия в 1 л метанола с 116 г диметплового эфи ра щавелевой кислоты прп точке ки пения реакционной смеси. Триазин выделяют в форуме натриевой соли с последующим подкислением водного раствора; т. пл. 189 — 190 С. ,Пример 2. Аналогично примеру 1 из

4,18 г натриевой соли цефалотина и 1,91 г

1,4,5,6 - тетрагидро - 4 -,мепил-5,6 - диоксо-3меркапто-аси,нл-триазина получают натриевую соль (7R)-3- (((1,4,5,6-тетрагидро-4-метил - 5,6-дионисо-асиллс-триазин-3 - ил) - тио)метил ) -7-(2- (2-тиенил) -ацетамидо)-3-цефем4-карбоновой кислоты, выход 2,8 г (54,1%), т. пл. 200 — 205 С (разл.), f "la — 2,7 (c 0,592; вода).

Используемый триазин получают аналогично примеру 1 из 176 г 4-метилтиополукарбазида и 198 г диметилового эфира щавелевой кислоты; т. пл. 218 — 220 С.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из

6,27 г натриевой соли цефалотина и 3,33 г

1,4,5,6 - тетрагидро-4-аллил - 5,6 — диоксо — 3меркапто-аси ям-триазина получают натриевую .соль (7R) -3- ((1,4,5,6-тетрагидро-4-аллил - 5,6-диоксо-асилл1-триазин-3-ил) - тио)метил j -7-(2- (2-тиенил) -ацетамидо)-3-цефем4-карбоновой кислоты, выход 3,0 г (36,8%), т. пл.)180 С (разл.), f fé + 19,7 (с 0,376; вода).

Используемый триазпн получают аналогично примеру 1 из 26,2 г 4-аллилтиополукарбазида и 23,6 г диметилового эфира щавелевой кислоты; т. пл. 138 — 140 С.

П р,и м е р 4. Аналогично дримеру 1 из

6,27 г натриевой соли цефалотина и 3,62 г

635873 г. пл. 210-- 215= С (разл.), (а)о +8,85

: c 0 18 . в-. да1

Используемый трназин получают путем взапм;действия при 40 С 46,5 г 1-этилтиополукарбазида с 700 мл ацетона и с 48 г хлорида монометилового эфира щавелевой кислоты. К 34,3 г полученного продукта добавляют 9,2 г метилата натрия в 300 мл метанола. Триазин выделяют в виде натрие1р вой соли путем подкисления водно о раствора; т. пл. 213 — 214 С (разл.).

Пример 9. Аналогично примеру 1 из

5,16 г натриевой соли 7а-метоксицефалотина, )а(о +194,5 (с 0,308; вода), и 1,82 г

1,4,5,6 - тетрагидро - 4 - метил -5,6-дпоксо-3меркапто-асимм-триазлна получают натриевую соль (7$) -7 метоксп -3 - { (1,4Дб-тетрагпцро-4-метил-5,6-диоксо-асимм-триазлн - 3ил)-тио)-метил - 7-(2-(2-тиенил) - ацетамидо)-3-цефем-4-,кар боновой кислоты, выход

1,0 г (15,9%), lxfp +54,6 (с 0,308; вода).

Используемый триазин лолучают аналогично примеру 1 .из 15,7 г 1,4-диэтилтиополукарбазида,и 11,8 г дииетилового эфира щавелевой кислоты; т. пл. 177 — 179 С. ,1I р и м е р 8. Аналогично примеру 1 из

10,45 г натриевой соли цефалотина,и 4, 8 г

1,4,5,6-тетрагидро-1-этил-5,6-диоксо-3 - меркапто-асимм-триазина получают натриевую соль (7R) -3- (f (1,4,5,6-тетрагидро-1-этил5,6 - диоксо-асимм-триазин-3-ил) - тио) - ме тил ) -7-(2- (2-тиенил) -ацетамидо)-3-цефем-4карбоновой кислоты, выход 7,0 г (52,6%), 1,4,5,6 - тетрагидро-4-бутил - 5.6 - диоксо - 3меркапго-асимм-триазина получа.от натриевую соль (7R)-3- (f(1 4,5,6-т трагидро-4-бутил - 5.,6 - диоксо-асимм-триазин-3-ил)-тио)метил ) -7-(2-триенил)-ацетамидо)-3-цефем4-карбоновой кислоты, выход 3,0 г (35,7%), т. пл.)160 С (разл.), (к(о +17,6 (с 0,640; вода) .

Используемый триазин получают аналогично примеру 1,из 14,7 г 4-бутилтлополукарбазида и 11,8 г диметилового эфира щавелевой кислоты; т. пл. 180 — 181 С.

П р и м ер 5. Аналогично примеру 1 из

6,27 г натриевой соли цефалотина л 3,65 г

1,4,5,6 - тетрагидро-4 - (2-метоксиэтил) — 5,6диоксо-3-,меркапто-асимм-триазина получают натриевую соль (7R)-3- (((1,4,5,6-тетрагидро-4- (2-метоксиэтил) - 5,6-диоксо-асилитриази н-3-ил) -гпио)-метил ) - 7 - (2- (2-тиенил)— ацетамидо)-3-,цефем-4-кар боновой кислоты, выход 2,0 г (23 8%), (а)о +10 (с 0,280; вода) .

Используемый триазин .получают алалогично примеру 1 из 14,9 г 4-(2-метокоиэтил)тиополукар базида,и 11,8 г диметилового эфира щавелевой кислоты; т. пл. 158—

160 С.

Пример 6. Аналогично примеру 1 лз

6,27 г натриевой соли цефалотина и 2,6 г

1,4,5,6 - тетрагидро-1,4-диметил - 5,6-диоксо3-меркапто-асимм-триазина получают на 1риевую соль (7R) -3- (((1,4,5,6-тетратидро1,4 - диметил-5,6 - диоксо-асимм-тр иазил - 1ил) -тио)-метил } -7-(2- (2-тиенил-ацетамидо)3-цефем-4-карболовой кислоты, выход 4,6 г (590%) faf — 0,461 (вода).

Используемый триазин получают аналогично примеру 1 из 11,9 г 1,4-диметилтиополукарбазида и 11,8 г диметилового эфира щавелевой кислоты; т. пл. 231 — 233 С (р азл.) .

Пример 7. Аналогично примеру 1 из

6,27 г натриевой соли цефалотина,и 2,01 г

1,4,5,6 - тетрагидро - 1,4-диэтил-5,6 - диоксоасимм-триазина получают натриевую соль (7R) -3- (((1,4,5,6-тепра гидро-1,4-диэтил-5,6диоксо-асимм-триазин-З-,ил) - тио)-.метил )7-(2-(2-тиенил) — ацетамидо)-3-цефем-4 - карбоновой кислоты, выход 5,5 г (65,7% ), т..пл. 175 С (разл.) f jo +10,2 (с 0,547; вода) .

Пример 10. Аналогично примеру 1 из

4,18 г натрлевой соли цефалотина и 1,8 г 1этил-1,2 — дигидро-4 — меркапто-2 - оксоплрлмлдлна получают натриевую соль (7R)-3{ fl-этил-1,2-дигидро-2-оксо-4-лиримидинил)тио)-метил ) -7-(2-(2-тиенил) -ацетамидо)-3цефем-4-карбоновой кислоты, :выход 3,2 г (65,3%), т. пл.)190 С (разл.), (а)1 — 58 (с 0,570; вода).

П р и м е:р 11. Ачалогично примеру 1 лз

4,18 г натриевой соли цефалотина и 2,2 г

1-б токси — 1,2-дпгидро-4 - меркапто-2 — оксопиримидина получают натриевую соль (7R) -3- (((1-бутокси - 1,2-дигидро-2 — оксо-4:пири мидинил) -тио)-,метил-, 7-(2- (2-тиенил)ацетамидо)-3-цефем-4-кар боновой кислоты, 4р выход 3,8 г (70%), f l» — 83,6 (с 0,850; вода) .

Используемый пиримидлн получают из

2 г i-бутоксиурацила и 4 г фосфорпентасульфида; т. пл. 99«100 С, 45 П р и м ер 12. Аналогично примеру 1 из

6,0 г натриевой соли цефалотина zr 3,36 г

1-бутокси-1,2-диплдро-4-меркапто - 5-метил2-оксопиримлдина получают натриевую соль (7R) -3-, f (1-бутокси-1,2-дигидро-5-,метил-2-оксо-4-лиримидинил) — гио)-метил, -7f2- (2-тиен ил) - а цета мидо)-3-,цеф ем-4 — кар бо.новой .кислоты, выход 0,8 г (9,7%), т. пл.

)170 С (разл.).

Применяемый пиримлдин получают аналогично примеру 11 взаимодействием 25 г

1-бутокси-5-метллурацила с 50 г фосфо рпента сульфида. 1-Бутокси-5-метилурацил получают взаимодействием 116 г бутоксимочевины со 184 г сложного эфира Р,Р-диэтокслрр а-метилпропионовой кислоты.

Пример 13, Аналогично примеру 1 из

4,18 г натрлевой соли цефалотина и 1,8 г

1,4-диметил-1,6-дитлдро-2-меркапто-б - аксопиримидина получают натриевую соль (7R)65 3- 1 ((1,4-диметил-1,6-диглдро-б-оксо-2-пири635873

65 мидинил)-тио)-метил, -7 (2-(2-тиенил)-ацетамидо)-3-цефам-4-карбоновой кислоты, выход 1,35 г (26,3 о/о ), т. пл. 200 — 210 С (разл.) (a)n +9,5 (c:0,348; вода).

Пример 14. Аналогично примеру 1 из

6,26 г натриевой соля цефалотина .и 2,98 г

1-этил-1,4-.дигидро-2 — меркапто - б - метил4оксопиримидина,получают натриевую соль (7R) -3- (((1-этил-1,4-дигидро - 6-метил-4-оксо-2- пиримидинил) -тио)-метил, -7-(2- (2-тиенил) -ацетоа мидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, выход 3,2 г (40,4 /о), т. пл.)170 С (разл.), J a J n — 14,4 (с 0,333; метанол) .

Используемый пиримидин получают, расгворяя 18 г N-эвил-тиомочевины в 50 мл уксусной кислоты, нагревая с обратным холодильником и добавляя 17,2 г дикетона. Затем 20 мин нагревают с обратным холодильником и упаривают до 50 мл. Охлаждая и размеш ивая, добавляют 50 мл воды.

Выладают желтоватые кристаллы, которые фильтруют на нутч-фильтре и перекристаллизовывают из тетрагидрофурана; т. пл.

190 С.

Пример 15. Аналогично примеру 1 .из

9,5 г натриевой соли цефацетрила и 5,46 г

1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6-диоксо - 3-мерка(пто-асимм-триазина почучают натр иевую соль (7R) -7- (2-циа нацетамидо) -3- ((1,4,5,6тетрагидро-4-этил - 5,6-диоксо - асил м - триазин-3-ил) -тио) метил )t -3-цефем-4-карбоновой кислоты, выход 3,3 г (26,8 /о ), (aln

+ 7,85 (вода) .

Пример 16. Аналогично примеру 1 из

8,0 г натриевой соли (7R)-миндальамидо цефалоопорановой кислоты и 3,72 г 1,4,5,6тетрагидро-4 — этил-5,6 - диоксо-3 -,меркаптоасимм-триазина получают натриевую соль (7R) -3- (f (1,4,5,6 - тетрагидро-4-этил-5,6-диоксо-асимм-триазин - 3 - ил) - тио) -метил) -7f (R) -.миндальамидо)-3-цефем-4 — кар боновой кислоты, выход 1,7 г (16,8 ), (а)о — 19,6 С (с 0,500; вода) .

Пример 17, Аналогично примеру 1 из

8,1 г,цефалоглицина,и 3,78 г 1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6-диоксо-З-меркапто - аси ямтриазина в виде амфиона получают (7R)-7((R) -2-асмино-2-фенилацетамидо)-3-(f (1,4,5,6тетрагид1ро - 4-этил-5,6 —,диоксо - асимм-триззин-3-ил) -тио)-метил ) -3-цефем-4-карбоновую кислоту, выход 4,19 г (40,5 /о), т. пл.

)180 С (разл.), (а)о — 86,3 (с 0,276; вода).

Пример 18. Аналогично примеру 1 из

7,7 г натриевой соли 7-(3-сиднонацетамидо)цефалоспорановой кислоты,и 3,46 г 1,4,5,6тетрагидро-4-этил - 5,6 -диоксо-3 — меркаптоасимм-триазина получают натриевую соль (7R) -3- (f (1,4,5,6-тетрагидро-4-этил - 5,6-диоксо-асимм-триазин-3-ил) -тио)-метил ) -7-f2(5-оксо-1,2,3 - оксидиазолидин-3-ил) -ацета мидо)-3-цефем-4-.ка1рбоновой кислоты, выход 3,3 г (31 /о), т. пл.)210 С (разл.), Jo +17,9 (с 0,380; вода).

II р и м ер 19. Аналогично примеру 1 из

11,6 г натриевой,соли 7-(3-сиднонацетамидо) -цефалоспорановой кислоты и 4,6 г 1этил-1,2 - дигидро-4.меркапто-2-оксо - пиримидина получают натриевую соль (7R)-3(((1,2-дигидро - 2-оксо-4 - пиримидинил)тио)-метил ) -7-(2- (5-оксо-1,2,3-оксадиазолидин-3-ил) -ацета мидо) — 3-цефем-4 - карбоновой кислоты, выход 3,6 г (23,2О/о), (>J;r

43,7 (c 0,600; вода).

Аналогично примеру 1 получены следующие соединен ия: натриевая соль (7R) -3- (((1,4,5,6-тет рагидро-4-этил-5,6-диоксо - асимм - триазин3-нл) -тио)метил ) -7-(2- (1Н вЂ” тетразол-1-ил)ацетамидо)-3-,цефем-4-кар боновой кислоты, т. пл. 210 С (разл.), (aln +23 (с 0,824; вода); натриевая соль (7R) -3-, ((1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6-дионисо - ассим-триазин — 3ил) -тио)заметил- ) -7-((R) -2-оксигексанамидо3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.,пл. начиная с 183 С (разл.), (к)д -+8,2 (с 1,0; вода); натриевая соль (7R)-3- ((1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6-диоксо-асил м триазин - 3ил) -тио)-метил ) 7-((R) -2-окси-4-метилвалерамидо-3-цефем-4 карбоновой кислоты, т. пл. с 180 С (разл.), (х)о +6,0 (c 1,0; вода); натриевая соль (7R)-3- (f(1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,б-диоксо - асили-триаз ин-3,ил) -тио)-метил ) -7-(2- (2-фурил) -ацетампдо)3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. с 180 С (разл.), (a)n" +18,4 (с 1,0; вода); натриевая соль (7R) -3- (((1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6-диоксо - асимм - триазин-3ил) -тио)-,метил ) -7-((R) -2-окси-2- (циклогексил) -ацетамидо)-3-.цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. с 190 С (разл.), (a)n +28 (с 0,5 0; вода); ,натриевая соль (7R) -3- (((1-амино-1,2дигидро - 2-оксо-4-пиримидинил) - тио)-,метил ) -7-,(2- (3-сиднонил) -ацетамидо)-3-цефем4-ка рбоновой,кислоты, т. IIIJI. с 200 С (разл.), (a)n — 61,3 (с 0,5; вода); натриевая соль (7R)-3- (((1,2,5,6-тетрагидро-2-,метил-5,6-диоксо-асили-триазин — 3ил)-тио)-метил ) -7-(2-(1Н - тетразол-1-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 220 — 230 С (разл.), (a)n 53,6 (с i0,321; вода); натриевая соль (7R) -7- (R) -миндальамидо-3- (((1,2,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6-,диоксо-асимм-триазин-3-,ил) -тио) - метил ) 3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 200—

210 С (разл.), (a)n 66,8 (с 0,296; вода); натриевая соль (7R)-7-(2-(3-сиднонил)ацетамидо)-3- (((1,2,5,6-тетрагидро-2-метил5,6-диоксо-асимм-т риазин-3-ил) -тио)-метил )

3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. лл. начиная с 200 С (разл.), (а)n — 25,5 (с 0,227); динатриевая соль ((7Я) -7- (RS) -2-сульфо2-фенилацетамидо)-3- (((1,4,5,6-тетрагидро635873

11сиозьзуемыи пирими UIH получают

Bíë.-:огично примеру 11 из 6,4 г 1-этоксиураии, а .: 18 г пятиссрнистого фосфора; т. пл.

119 — -120 С.

5 Пример 25. Аналогично примеру 1 из

1,25 г напри"вой соли цефалотина и 0,470 г

1,6-лигилро-Ç-меркапто-1-метпл-б — оксоппридазина получа1от натриевую соль (7R) -3((1,6 - лигидро-1-,метил-б-оксо-Ç-пирпдазинил-тио)-метил -7-.(2-(2-тиенил) - ацетамило)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, выход

1,0 г (66,7 jp), т. пл.) 215 С (раза.), (х)о — 49,7 С (с 0,332; вола).

Используемый пирплазин получают пз

2,88 г З-хлор-1,6-лнгпдро-1-метил-б-сксопи,рилазина, т. пл. 91 — 92 С, и 5,88 г гилросульфида натрия в этаноле при 130 С и

5 — 7 ати.

П р и м с р 26. Аналопгчно прпмеру 1 путем взаимодейсгвня 24,5 г D-и-окси-Nтрет-бутилоксикарбонилцефалоглицина с

8,66 г 1,4,5,б-тетрагидро-4-этил-5,6-:диоксо-3меркапто-асиля-триазина с,последующим удалением i рвт-бутилокснкарбонильной защитной группы с помощью муравьиной кислоты получают (7R) -7-((R) -2-амина-2-(иоксифенил) -ацетамидо)-3- (((4-этил-1,4,5,6тетрагнлро-5,б-диоксо-асиля — триазин — 3ил)-тио)-мстил 3-цефем-4-карбоновую кислоту, выход, 5,7 г (23 jp), т. пл. начиная с

200 С (разл.), ((о — 79,8 (с 0,3; ДМФА).

П р» м е,р 27. Аналогично примеру 1 нз

6,0 г цефапирина,и 2,56 г 1,4,5,6-тетрагпдро - 4-этил-5,6-лиоксо-Ç-меркапто - асияятриазина получают натриевую соль (7R)-3{ ((4-этнл-1,4,5,6-тетрагплро - 5,6 - лиоксоасияя-триазпи-3-ил)-тио) - метил, -7-(2-(4пирилилтио) - ацетамндо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, выход 1,9 г (26 jp), т. пл. начиная с 05 С (разл.), (х)р -+36,2 (с 0,5; вода).

Пример 28. Аналогично примеру 1,из

6 г натрневой соли (пиразол-1-ил-метин)цефалоспорина и 3,12 г 1,4,5,6-тетрагилро-4этпл-5,б-,дноксо-З-меркапто-асиля - триазина получают натриевую соль (7R)-3((этил - 1,4,5,6-тетрагидро — 5,6 - диоксоасияя-трназпн-3-ил)-тно) - метил, -7-((2-пир а зол-1-ил) — а цета ми до)-3-цефем-4-кар бо— сновай кислоты, выход 4,0 г (51%), т. пл. начиная с 190 С (разл.).

Пример 29. Аналогично примеру 1 из 8,36 г натрневой соли цефалотина и 3,34 г

1,2,3,6 - тетрагидро-2,6-диоксо-4-меркапто-1метил-сияя-трназина получают натриевую соль (7R) -3-, ((1,2,3,6-тетрагидро-2,б-диоксо-1-мстил - сияя — триазин-4-,ил) -тио)-мети. } -7-(2-(2-тиеи.гл) - ацстамидо)-3-цефем4-карбоиовой кис IQThl, выход 5,5 г (53%), т..пл. начипая с 200 С (раза.), (а)д — 43 (с 0,1; вола).

Пример 30. Аналогично примеру 1 .нз

6,27 г натрпевой соли цефалотина н 3,04 г

1-этил-5-хлор-1,2-дигидро - 4 - меркапто-2П.р н м е р 24. Аналогично примеру 1,из

6,27 г натриевой соли цефалотнна н 2,75 г

1 - этоксн-1,2-зигндро-4-меркапто-2-оксопиримиднна получают натриевую соль (7R) - 50

3- (((1-этокаи-1,2-лнгидро-2-оксо4-пнрнмиднннл) -тно)-метил ) -7-(2-(2-тиенил) - ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, выход

3,5 г (44% ), т. пл. ) 180 С, l а)й — 74,2" (с 0,525; вода) . 65

4-этнл-5,б-лиоксо-асияя-трназиH-3-,ил) -тио)метил, -3 нефом-4-,карбоновой к.,слоты, т. пл. начиная с 190 С (разл.); натриевая соль (7R)-3- ((1-амина-1,2дигидро-2-оксо-4-пиримнднннл) -тпо)-метил7-(2- (1Н-тетразолнл) - а цетамнло)-3-цефем4 карбоновой кислоты, т. пл. начиная с 190 С (разл.).

П р н м е р 20. Аналогично примеру 1 пз

8,36 г натриевой соли цефалотина и 3,0 г

1-амина-1,2-днгидро-4.меркапто-2-оксспиримпдина получают, натриевую соль (7R)3- (((1-амнно-1,2-лигидро-2-оксо-4 - пирнмндинил) -тно)-метил 1 -7-,(2- (2-тиеннл) - ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, .выход

4,1 г (40,2%), т. пл.)185 С (разл.), ) )о—

78,5 (с 0,439; вода).

Используемый пиримиднн получают из

8,6 г 1-бензилнденамнноурацнла (т. пл.

220 — 223 С) н 12 г пятнсернистого фосфора 20 в пирнхине с последующим гидролизом с применением соляной кислоты.

Пример 21. Аналогично прпмеру 1 нз

8,36 г натрневой соли цефалотнна н 3,34 г

1,2,5,6-тетрагидро-5,б-диоксо-З-меркапто - 2метил-асиля -триазнна получают натриевую соль (7R) -3- (((1,2,5,6-тетра гидро-2-.метил5,6-дноксо-асиля-триазнн-З-ил) - тио) - метил ) -7-(2- (2-тиенил) -ацетамндо)-3-цефем

4-карбсновой кислоты, выход 5,8 г (56%), 30 т. пл. 185 С (разл.), (la — 493 (с 0450 вода) .

Пример 22. Аналогично примеру 1 из

8,36 г натриевой соли цефалотнна .и 2,98 г

1,2 — дигидро-4-меркапто-1-метил-2-оксопи- 35 римиднна получают натриевую соль (7R)—

3- (((1,2-,лигидро-1-метил-2-оксопиримиди нил) -тно)-метил ) -7-(2- (2-тиенил) -ацетоамидо)-3-цефем-4-кар боновой кислоты, выход

6,3 г (62,4%), т. пл. 180 С (раза.), fx)oв —

67,7 (с 9,604; вода).

П р н м е р 23. Аналогично примеру 1 пз

8,36 г натрневой соли цефалотнна .и 3,32 г

1,2-дипглро-4-меркапто-1-метоксн-2-оксопирпмидина получают натриевую соль (7R)-345 (((1,2-дигндро-1-метоксн-2-оксо-4-пнрнмндинил)-тно)-метил f -7-(2- (2-тиенил) - ацетамидо)-3-цефем-4-карбановой кислоты, вы од

6,3 г (61,2%), т. пл. 175 — 180 С (разл.), 20 о

50 (а)а — 90,6" (с 0,338; вода).

Используемый пнрнмнднн получают аналогично прймеру 11 нз б г 1-метокснурацнла н 18 г пятисернистого фосфора; т. пл. 177 С.

635873

12 оксолиримидина получают натриевую соль (7R) -3 - (((1-этпл-5-хлор-1,2-дигидро-2-оксо- 1-пиримидинил) - тио)-метил } -7-(2- (2-тиенил) -ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, выход 3,5 г (42О/о), т. пл. начиная с 185 С (разл.), (я)р — 95,2 (с 0,394; вода).

П р,и м е р 31. Аналогично примеру 1,из

3,34 г натриевой соли цефалотина и 1,42 г

1,2-тпгидро-1-диметиламино-4-меркапто - 2оксоппримидина получают натриевую соль (7R) -3- ((<. 1- (длметиламино) -1,2-дигидро—

2-оксо-4-пиримидинил)тио) - метил } -7(2(2-тиенил) - ацетамидо)-3-цефем-4-кар боно.вой кислоты, выход 2,4 г (5?о/о), т. пл. начиная от 165 С (разл.), (к)о — 65,2 (c 0,557; вода).

Пример 32. Аналогично .примеру 1 из

8,36 г натриевой соли цефалотина и 3,7 г

3-хлор — 1,6-.дигидро-4-меркапто-1-метил-боксопиридаз ина получают натриевую соль (7R) - 1 ((З-хлор-1,б-дигидро-1-метил-б-,оксо4-пиридазинил) -тио)-,метил ) -7-((2-тиен ил)ацетамидо)-3-цефем-4-ка рбоновой кислоты, выход 4,7 г (44О/о), т. пл. 225 — 230 С (разл.), (а)о + 5,35 (c 0,522; водa) .

П р,и м е р 33. Аналогично примеру 1 из

7,55 г натриевой соли цефалотина и 2,95 г

1,2 — дигидро-1,6-диметил-4-меркапто-2-о ксопиридина получают натриевую соль (?R)3- (((1,2-дигидро-1,6-димет ил-2-оксо-4-пиридил)-тио)-,метил ) -7-(2-(2-тиенил)-ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, выход

3,0 г (31 p), т. пл. 178 — 185 С (разл.), (u/IJ +46,2 (с 0,353; вода).

Пример 34. Аналогично примеру 1 из

8,24 г натриевой соли цефало рама и 3,63 г

1,4,5,6 - тетрагидро-4-этил-5,6-диоксо-3-меркапто-асимм-триазина лолучают натриевую соль (?R) -3- (((4-этил-1,4,5,6-тетрагидро-5,6 диоксо-асимм-триазин-3-,ил) -тио)-метил ) -7(2 - фенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоно вой кислоты, выход 2,2 г (21 /о), т, пл. 190—

200 С (разл.),,(к) r> + 19,8 (с 0,339; вода).

П р и и е р 35. Аналогично примеру 1 из

6,27 г натриевой соли цефалотина,и 2,50 г

1 - этил-1,2-дигидро-З-,меркапто-2-оксопиразина получают натриевую соль (?R)-3- (((1этил-1,2-дигидро-2-,оксо-З-пиразинил) - пио)метил } -7- (2- (2-тиенил) - ацетамидо)-3-цефем-4-ка.р боновой кислоты, выход 5,0 г (65 /о), т. пл.,начиная от 175 С (разл.), (а)о +12,2 (с 0,5; вода).

Пример 36. Получение натриевой соли (?R) -3- (((1,4,5,6 - тетрагидро-4-этил-5,6диоксо-асимм-триазин-3-ил) -тио)-метил } -?(2- (2-тиенил) - ацетамидо)-3-цефем-4-кар боновой кислоты.

4,0 г натриевой соли (?R)-3-(азидометил) -7-(2-(тиенил) - ацетамидо)-3-цефем-4карбоновой кислоты, т. пл. начиная от

170 С (разл.), (а)о +134,4 (с 0,5; вода), размешивают в 100 мл буферного соединения (рН 7,0) с 2,07 г 1,4,5,6-тетрагидро-4этил-5,б-диоксо-3-меркапто-асильи - триазина,и 1,01 мл гидрокарбоната натрия в течение 24 ч,при 50 — 55 С, обрабатывая азотом, и охлаждают до 25 С, доводя 2 н. соляной кислотой рН до 2. Образовавшуюся при этом кислоту (сырую) отфильтровывают на нутч-фильтре,;II!poMblBBIQT водой, очищая, н размешивают 10 мин в 100 мл этилацетата.

Очищенную кислоту отфильтровывают на нутч-фильтре (1,3 г), взвешивают в 25 мл метанола, добавляя затем 2,5 мл 2 н. раствор а натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в этила,цетате. Полученный раствор

15 разбавляют 100 мл этилацетата, выделяя целевую натриевую соль, выход 1,25 мг (24 /о). Полученная таким способом соль идентична во всех отношениях соли, полученной в примере I.

Ф ор мул а;и зоб р етен ия

Способ получения ациловых производных общей формулы

R1 Н

),снс о нн (т) З о- СН,- S соон

R1 Н

l н,снсонн (и)

RQ

0 н сн -iiJ г

55 соон

60 где W — отщепляемая группа,;например низшая алканонлоксигруппа, Rt, R2 .и R3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

65 Н вЂ” S — Y, (Ш) Зо где Rg — циан, пиридилтиогрулпа, н-бутил, изобутил, фенил, циклогексил, 2-тиенкл, 2фурил, 1-тетразолил, 1-триазолил, 1-пиразолил, 3-сиднонил;

Rt — водород или, если R2 — 2-тиенил, то Я, — водород или метоксигруппа;

К, — водород,или, если R — циан, и-бутил, изобутил, фенил, циклогексил, 2-тиенил .или 2-:фурычил, то R3 — водород, окси-, 40 амино- или сульфогруппа, причем остаток

R>, отличный от циана, может быть замещен окситруппой, галогеном, низшим алкилом или низшим алкоюилом;

Y — неароматический N-замещенный у

45 одного или,нескольких атомов углерода пиридонилостаток или неароматический замещенный у одного,или нескольких атомов углерода оксопиримидил, оксопиразил, оксопиридазил или оксотриазил; или их щелочно-металлических солей илн гидратов этих солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

635873

Составитель Е. Зинченко

Редактор В. Мирзаджанова Техред С Антипенко 1;оррсктор С. Файн

Заказ 8-19/! 271 Изд. Ме 752 Тираж 526 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» где У пмсет указанное значение, прн 40-80 С в полярном раствор!!геле, таком как ,вода, с последу!ощпм выделением целевого продукта в виде кислоты, щелочно-мсталлнческик солей IIлп п1дратов этик солей.